1、胰岛素类药物概述及安全性评价胰岛素类药物概述及安全性评价1v糖尿病概述糖尿病概述v糖尿病治疗糖尿病治疗v胰岛素药物胰岛素药物v安全性评价要点安全性评价要点v短效、长效等，这些胰岛素从结构上有哪些区别，是什么分子机制造成的作用时间差别这么大？v2. 要做的几个胰岛素，分别是仿的哪个药？有哪些临床前资料？2 糖尿病简介糖尿病简介 v糖尿病糖尿病（diabetes）是由胰岛素分泌缺）是由胰岛素分泌缺陷和陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。临床上以高糖为特征的代谢性疾病。临床上以高血血糖糖为主要特点，典型病例可出现多尿、为主要特点，典型病例可出现多尿、多
2、饮、多食、消瘦等表现，即多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一三多一少少”症状。症状。3v持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。渗昏迷。 糖尿病危害糖尿病危害 4 糖尿病类型、病因糖尿病类型、病因 v1型糖尿病：自身免疫疾病，多发生于型糖尿病：自身免疫疾病，多发生于青少年。人体胰腺中的胰岛素合
3、成细青少年。人体胰腺中的胰岛素合成细胞（胞（b细胞细胞）被破坏造成，患者需终生）被破坏造成，患者需终生使用胰岛素替代治疗使用胰岛素替代治疗 。5 糖尿病类型、病因糖尿病类型、病因 v2型糖尿病型糖尿病 ：是成人发病型糖尿病：是成人发病型糖尿病 ，占糖尿病患者，占糖尿病患者90%以上。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要以上。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为表现为高胰岛素血症高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在。素分泌不足的合并存在。 v妊娠糖尿病妊娠糖尿病v继发性糖尿病继发性糖尿病v其他其他6 糖尿病治疗糖尿病治疗 v口服降糖药物治疗：双胍
4、类口服降糖药物治疗：双胍类 、磺脲类、磺脲类 、苯甲酸衍生物类促泌剂苯甲酸衍生物类促泌剂 、-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂剂 、噻唑烷二酮类等、噻唑烷二酮类等 。v食物治疗、手术治疗、运动治疗、中医食物治疗、手术治疗、运动治疗、中医消渴治疗消渴治疗v胰岛素治疗胰岛素治疗7胰岛素分泌胰岛素分泌 胰腺：外分泌腺和内分泌腺组成胰腺：外分泌腺和内分泌腺组成外分泌腺：腺泡外分泌腺：腺泡分泌胰液分泌胰液 腺管腺管排出胰液排出胰液 消化蛋白质、脂肪和糖消化蛋白质、脂肪和糖 内分泌腺内分泌腺胰岛组成胰岛组成胰岛素胰岛素调节血糖调节血糖 8胰岛素分类胰岛素分类-来源来源 v动物胰岛素动物胰岛素 ：猪和牛胰腺中提取。：
5、猪和牛胰腺中提取。v半合成人胰岛素半合成人胰岛素 ：将猪胰岛素第：将猪胰岛素第30位位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸。氨酸。 v生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素：（现阶段临床最：（现阶段临床最常用）利用生物工程技术，获得的高常用）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。岛素完全相同。 9名称名称起效时间起效时间峰浓度峰浓度持续时间持续时间典型药物典型药物超短效超短效15min12h34h优泌乐（赖脯胰岛优泌乐（赖脯胰岛素）素）,诺
6、和锐（门冬诺和锐（门冬胰岛素胰岛素） 短效短效（速效）（速效）30min24h58h诺和灵诺和灵R、优泌林、优泌林R和甘舒霖和甘舒霖R 中效中效24h612h2428h诺和灵诺和灵N，优泌林，优泌林N和甘舒霖和甘舒霖N 长效长效46h420h2436h来得时（甘精胰岛来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地素）、诺和平（地特胰岛素）。特胰岛素）。 预混预混30min-1620h短、中效按不同比短、中效按不同比例（例（30/70、50/50、70/30）预混）预混胰岛素分类胰岛素分类-药效时间长短药效时间长短 10超短效胰岛素超短效胰岛素v重组赖脯胰岛素：优泌乐重组赖脯胰岛素：优泌乐-美国礼来美国礼来v
7、门冬胰岛素门冬胰岛素 ：诺和锐：诺和锐-丹麦诺和诺德丹麦诺和诺德起始作用时间起始作用时间:1015min最大作用时间最大作用时间:11.5h作用维持时间作用维持时间:45h起始作用时间起始作用时间:1015min最大作用时间最大作用时间:12h作用维持时间作用维持时间:46h11 短效胰岛素短效胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵R起始作用时间起始作用时间:30min最大作用时间最大作用时间:13h作用维持时间作用维持时间:8h
8、12短效胰岛素短效胰岛素v优泌林优泌林R基因合成基因合成起始作用时间起始作用时间:12h最大作用时间最大作用时间:13h作用维持时间作用维持时间:8h13v甘舒霖甘舒霖R-中国通化东宝中国通化东宝短效胰岛素短效胰岛素基因重组基因重组起始作用时间起始作用时间:30min最大作用时间最大作用时间:13h作用维持时间作用维持时间:48h14低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵 N中效胰岛素中效胰岛素起始作用时间：起始作用时间：1.5h最大作用
9、时间：最大作用时间：412h作用维持时间：作用维持时间：24h15中效胰岛素中效胰岛素v优泌林优泌林N起始作用时间：起始作用时间：12h最大作用时间：最大作用时间：412h作用维持时间：作用维持时间：24h16中效胰岛素中效胰岛素v甘舒霖甘舒霖N起始作用时间：起始作用时间：12h最大作用时间：最大作用时间：412h作用维持时间：作用维持时间：24h17长效胰岛素长效胰岛素诺和平诺和平成份成份：地特胰岛素：地特胰岛素规格：规格：笔芯和特充笔芯和特充两种剂两种剂型，均为型，均为300IU/3ml/支支用法：用法：皮下注射，本品绝不皮下注射，本品绝不能用于静脉注射能用于静脉注射甘精胰岛素甘精胰岛素规
10、格：规格：一次性注射笔，一次性注射笔， 300IU/3ml /只。只。用法：用法：皮下注射，本品绝不皮下注射，本品绝不能用于静脉注射。能用于静脉注射。 18v门冬胰岛素门冬胰岛素50注射液（诺和锐注射液（诺和锐50）v丹麦诺和诺德生产，于丹麦诺和诺德生产，于2012年年11月在中国月在中国上市。上市。预混胰岛素预混胰岛素-诺和锐诺和锐5019v由由可溶性门冬胰岛素（速效）可溶性门冬胰岛素（速效）和和精蛋白门冬精蛋白门冬胰岛素（中效）胰岛素（中效）组成，比例为组成，比例为50:50。其活性。其活性成份为门冬胰岛素（通过基因重组技术，利成份为门冬胰岛素（通过基因重组技术，利用酵母生产）。用酵母生产
11、）。v临床用量成人通常为临床用量成人通常为0.51.0IU/kg/day，皮，皮下注射后，下注射后，1020min内起效，作用最强时间内起效，作用最强时间在注射后在注射后14h之间。作用持续时间可达之间。作用持续时间可达1424h。 预混胰岛素预混胰岛素-诺和锐诺和锐5020预混胰岛素预混胰岛素-优泌乐优泌乐50R v精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R) v法国礼来生产，主要组成成份：赖脯胰岛素法国礼来生产，主要组成成份：赖脯胰岛素50%，精蛋白锌赖脯胰岛素，精蛋白锌赖脯胰岛素50%。临床拟用。临床拟用剂量遵医嘱，皮下注射后快速吸收，达峰时剂量遵医嘱，皮下
12、注射后快速吸收，达峰时间为间为3070min。21v低血糖反应：最常见，特别是消瘦者。般由于体力活动运动低血糖反应：最常见，特别是消瘦者。般由于体力活动运动太多，偶或饮食太少、减量、失时或剂量过大。太多，偶或饮食太少、减量、失时或剂量过大。v过敏反应：少数病人有过敏反应，如过敏反应：少数病人有过敏反应，如荨麻疹荨麻疹、血管神经性水血管神经性水肿肿、紫癜紫癜等。等。v胰岛素性水肿：糖尿病未控制前常有失水失钠，细胞中葡萄胰岛素性水肿：糖尿病未控制前常有失水失钠，细胞中葡萄糖减少，控制后糖减少，控制后46日可发生水钠滞留而水肿，可能与胰岛日可发生水钠滞留而水肿，可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关。素
13、促进肾小管回吸收钠有关。v屈光失常：胰岛素治程中有时病人感视力模糊，由于治疗时屈光失常：胰岛素治程中有时病人感视力模糊，由于治疗时血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，使晶状体内血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，使晶状体内水分逸出而屈光率下降，发生远视。水分逸出而屈光率下降，发生远视。胰岛素不良反应胰岛素不良反应 22胰岛素类药物评价考虑药点胰岛素类药物评价考虑药点 v动物种属：犬胰岛素序列与人具有同源性，动物种属：犬胰岛素序列与人具有同源性，所以犬是一个更相关的动物种属。所以犬是一个更相关的动物种属。v在健康动物中进行毒性研究及在适当糖尿病在健康动物中进行毒性研究及在适当糖尿病大
14、鼠模型的安全性评价的经验是有限的。大鼠模型的安全性评价的经验是有限的。v剂量选择：过量应用将引起非生理性延长剂量选择：过量应用将引起非生理性延长降低血糖作用。应当在适当剂量评价诱导降低血糖作用。应当在适当剂量评价诱导的毒性，在适当药理学效应基础上确定剂量。的毒性，在适当药理学效应基础上确定剂量。应用的剂量应该足够全部饱和胰岛素受体，应用的剂量应该足够全部饱和胰岛素受体，因此，能够最大限度的影响血糖浓度。因此，能够最大限度的影响血糖浓度。 23v在啮齿类和犬的单次给药毒性研究犬对低在啮齿类和犬的单次给药毒性研究犬对低血糖更敏感；过度低血糖可引起动物死亡。血糖更敏感；过度低血糖可引起动物死亡。v啮齿类和犬重复给药毒性研究动物大剂量啮齿类和犬重复给药毒性研究动物大剂量重复给药可以引起低血糖休克（过度降低血重复给药可以引起低血糖休克（过度降低血糖作用所致）；使胰腺糖作用所致）；使胰腺细胞脱颗粒，在胰细胞脱颗粒，在胰岛素的过度刺激下，下调胰腺的胰岛素合成岛素的过度刺激下，下调胰腺的胰岛素合成（反馈性抑制胰岛素的合成）。（反馈性抑制胰岛素的合成）。胰岛素类药物评价考虑药点胰岛素类药物评价考虑药点 2425
