1、第七章拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergics and Anticholinergic Drugs（胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂）一、胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach) ChChATAch合成释放Ach生物效应胆碱 Ch重吸收神经末梢MNAchEHON胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）H3CON(CH3)3OM1ClM2M3M4M5NNCH3OH3CN(CH3)3HOA c h激 动 剂分型拮 抗 剂激 动
2、剂尿 潴 留拮 抗 剂尿 失 禁*乙 酰 胆 碱老 年痴 呆抑 制 剂消 化 道溃 疡心 脏腺 体平 滑 肌不 同 药 理 作 用 ， 不 同 治 疗 目 的烟 碱N ico tin e外 源 性 配 基毒 覃 碱M u sc a rin e配 基 门 控 离 子通 道 受 体N 受 体构 象 固 定M 受 体G 蛋 白 偶 联 受 体A c h水 解 失 活乙 酰 胆 碱 酯 酶老年痴呆病（阿尔茨海默病，Alzheimer Disease , AD）病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻治疗方向： 提高突触间Ach浓度 1 M1 受体激动剂-拟胆碱作用 2 AChE抑制剂-减少Ach的酶解
3、 3 Ach释放增强剂“ Cholinergic therapies in Alzheimers disease ”Drugs of Future 1999, 24(4): 417-424 (81篇)第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱CONCH3CH3CH3OHHH乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解NH2*氨甲酰基不易酶解，作用时间长毒性大，停用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）CH3M拟胆碱药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍氯醋甲胆碱不易酶解作用持久M样作用小CH3乙基拟胆碱活性下降芳环
4、脂环取代拮抗活性3个碳原子以上活性下降CONCH3CH3CH3O胆碱体内活性物不作药用（酶解）HHH柔性分子多种构象1、完全拟胆碱药 M+N作用更适合受体NRCH3天然生物碱槟榔碱(Arecoline)米拉美林(Milameline) CI979占诺美林(Xanomeline)受体亲和力高， 易透过血脑屏障口服， 作用时间中等M1ROCH3ONOCH3NNSC6H13O*NRCH3天然生物碱槟榔碱(Arecoline)米拉美林(Milameline) CI979占诺美林(Xanomeline)受体亲和力高， 易透过血脑屏障口服， 作用时间中等M1ROCH3ONOCH3NNSC6H13O*2、毒
5、蕈碱样作用拟胆碱药卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合）氯贝胆碱（Bethanechol Chloride)（S(+)活性大，不易酶解）H2NONCH3CH3CH3OCH3ClH2NONCH3CH3CH3OCH3Cl3、M胆碱药 M样作用生物电子等排 NS 硫代匹鲁卡品M1激动剂OC2H5CH2HHNNCH3O*毛果云香碱（匹鲁卡品）Pilocarpine咪唑环内脂环热和碱差向异构碱性条件水解开环*硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）OC2H5CH2HHNNCH3O*.HNO3二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用)抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱临
6、床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大NNO毒扁豆碱PhysostigmineCOHNH3C具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢溴化新斯的明N(CH3)3BrOCON(CH3)2Neostigmine Bromide*溴新斯的明溴新斯的明N(CH3)3BrOCON(CH3)2*加兰他敏（97年上市）公司Galanthamine ShireOH3COOH重症肌无力HBrN CH3NNH2Tacrine他克林第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病Alzheimerts demends FDA 93 年批准NOCH3OCH3O
7、FDA 97 批准不会象他克林那样引起肝毒性多萘培齐疗效中等，不良反应少，服用方便Donepezil(Aricept)第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病NC2H5C2H5CHCH3NCH3CH3OO雷雷沃沃斯斯的的明明R RivastigmineFDA 97 批准第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病（二）、 不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯） 胆碱酯酶磷酰化H3COPH3COROR=CH(OH)CCl3OCH=CCl2SCH2CONHCH3metrifonate(Bayey)美曲磷酯(敌百虫)敌敌畏乐果有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱 酯酶复能药（解毒）ROPROXO+HEROPROEO+HX 磷
8、酰化复能药有机磷中毒，如何解救ROPRO复能药O+ EH去磷酰化反应缓慢 （共价结合）NCH3CHNOHI-*碘解磷定Pralidoxime派姆 PAM第二节 抗胆碱药一、N1受体阻断剂 （抗高血压、肌松药）二、N2受体阻断剂 （全麻辅助药）三、M受体阻断剂一、M胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物）阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱NCH3OHOHOCCCH2OHHO东莨菪碱山莨菪碱*硫酸阿托品药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消旋化NCH3OCCCH2OHHO*H2SO4.H2ONCH3OC CCH2OHHONCH3OHHO C
9、CCH2OHHO+莨菪醇莨菪酸莨菪酸特征反应CCH2OHCOOHH-H2OCCH2COOHCHO2O2氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）托品烷6，7-位有环氧基NCH3OOCCHOH2CHO.HBr.3H2O丁溴东莨菪碱丁基溴化物季铵盐、环氧基NCH3OOCCHOH2CHOH3C*Br氢溴酸山莨菪碱左旋托品烷6-位有羟基）NCH3HOOCCHOH2CHO.HBr（二）合成抗胆碱药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广，副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理 （1） 选用阿托品结构中的药效基团 （Pharmacophore ，pharmacophoric group） （2）引入阻
10、断基团 （blocking moiety）（3）运用生物等排原理（ bioisosterim） 进行基团变换1、叔胺类 （体内形成质子化的季铵）溴甲贝那替嗪（季铵盐）解痉作用增加，中枢作用下降HON拮 抗 基 团阿 托 品 结 构 中 的 药 效 基 团苯 海 索安 坦BenzhexolCOCOONHAchBenactyzine结 构 中 药 效 基 团（ 胃 复 康 ）贝 那 替 秦NNNONHNOH3CPirenzipine哌仑西平新的结构类型M1H2NNHNOCOCH2NNCH3无丙咪嗪样作用NCH2CH2CH2NCH3CH3丙咪嗪M1受体选择性在于2个酰胺结构*2 季铵类 不通过血脑屏
11、障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小*溴丙胺太林（普鲁本辛）Propantheline Bromide奥芬溴铵（安胃林）对胃肠道有选择性解痉氢键使构象固定叔胺类类似于贝那替嗪生物等排OCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-CCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-OHOCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-CCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-OH溴丙胺太林（普鲁本辛）三环异丙甲基溴化物季铵盐OCOON(H3C)2HC(H3C)2HCH3CBr-CH2CH2CNOH.HCl3、合成M胆碱受体拮抗剂构效关系R2CR3R1X(CH2) NR4R5R6n二、胆碱受体拮抗剂常用作降压药常用作骨骼肌肉松弛药作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药一、外周性肌松药（一）、非去极化型、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科植物中、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸盐ONNHOCCOCH3OH3CCH3H3CBrBr（二）、去极化型氯化琥珀酰胆碱（司可林）化学名：二氯化2，2-（1，4-二氯-1，4-亚丁基）双（氧）双N，N，N-三甲基乙铵二水合物CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)32Cl2H2O
