1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本节要求本节要求文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗代谢物的定义：抗代谢物的定义：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。正正常常代代谢谢底底物物酶酶正正常常产产物物抗抗代代谢谢物物伪伪产产物物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。HNNNHNOH2NOPOOOHOOHOHH2NCOOH二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶磺磺胺胺类类药药物物作作用用部部位位H2NSO ONHRHNNNHNOH2NNHSN
2、HROOHNNNHNOH2NNHOOHL-谷谷氨氨酸酸二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶二二氢氢叶叶酸酸TMP作作用用部部位位二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶 （DMFR) )四四氢氢叶叶酸酸文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗代谢抗肿瘤药物抗代谢抗肿瘤药物l 一般是一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的的类似物类似物，它们可作，它们可作用于用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤合成代谢过程中的一个或多个关键步骤l 通过抑制关键的生物合成酶或掺入到通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功中导致其功能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质
3、的生物合成能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成l 由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性l 同时也不可避免地带来一定的毒副作用同时也不可避免地带来一定的毒副作用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。o了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗代谢
4、药物抗代谢药物o 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 n 40%40%左右左右 o 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 o 由于正常细胞与肿瘤细胞之间由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数生长分数的差别，抗的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 n 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性呈现一定的毒性文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床应用临床应用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿
5、；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗代谢物的特点抗代谢物的特点文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗代谢物的设计指导原理：抗代谢物的设计指导原理：n 利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理以以F或或CH3代替代替HS或或CH2代替代替ONH2或或SH代替代替OH等等文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计HNNHOOHHNNHOOFNNNNNHH2NOHONHCOOHCOOHH叶酸 Folic AcidNNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOH
6、HCH3NNNHNSHNNNHNOH文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物分类：药物分类： 嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物叶酸拮抗物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。尿嘧啶衍生物：尿嘧啶衍生物：HNNHOOF氟尿嘧啶 5FUHNNOOFO替加氟NNOOFOO双呋氟尿嘧啶HNNOOFONH卡莫氟HNNOOFOOHOH去氧氟尿苷文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物: :NNOOHOOHOHNH2阿糖胞苷NNOOHOOHNH
7、环胞苷NNOOHOOHOHHN棕榈酰阿糖胞苷OC15H31NNNOHOOH OHNH2氮杂胞苷ONNOOHOOHOHHN依诺他滨OC21H43文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氟尿嘧啶氟尿嘧啶o Fluorouracilo 结构结构o 化学名化学名5-5-氟氟2 2，4 4（1 1H,3,3H)-)-嘧啶二酮嘧啶二酮5fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedioneHNNHOOF文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。结构特征：结构特征： 用用F F取代尿嘧啶中的氢原子取代尿嘧啶中的氢原子( (
8、电子等排体）。电子等排体）。HNNHOOHHNNHOOF文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。性质：性质：1 1、空气和水溶液中都非常稳定、空气和水溶液中都非常稳定2 2、加成反应、加成反应结构基础：烯键结构基础：烯键（1 1）与）与NaHSO3反应反应在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定生成加成产物生成加成产物若在强碱中，则开环若在强碱中，则开环（2 2）与溴试液反应：（溴水褪色）与溴试液反应：（溴水褪色）HNNHOOF文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。HNNHOOF+ HSO3HNNHOOF
9、HHSO3OOSO3NHONH2FOONHONH2FOOOHFHNNHOOHSO3与与NaHSO3反应：反应：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。性质：性质：3 3、F化物的鉴别：化物的鉴别： 强氧化剂重铬酸钾的硫酸强氧化剂重铬酸钾的硫酸溶液，微热，生成溶液，微热，生成HF 使玻璃表面受到腐蚀。使玻璃表面受到腐蚀。HNNHOOF文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物设计思路药物设计思路o 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快o 用电子等排概念，以用电子等排概念，以卤原子卤原
10、子代替代替合成卤代尿嘧啶合成卤代尿嘧啶衍生物衍生物o 发现发现5FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好 F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等的体积与原化合物几乎相等 加之加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物HNNHOOHHNNHOOF文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机制：作用机制：o 胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂5 5FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱及其衍生物
11、在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（氧核苷酸（FUDRP) )，与，与TS结合，再与辅酶结合，再与辅酶5,105,10次甲基四氢叶酸作用次甲基四氢叶酸作用由于由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（脱氧核苷酸（TDRP），使），使TS失活。失活。从而抑制从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。的合成。导致肿瘤细胞死亡。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机制：作用机制：HNNOFOdRPFUDRP+ Nu EnZTSHNNOFOdRPNu EnzNNNNH2NOHHNOGluNu EnzNNNHNH
12、2NOHHNOGluHNNOFOdRPXHNOdRPFUDRPNu EnZTSNNNHHNH2NOHHNOGluON文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。用途：用途：l 实体肿瘤的首选药实体肿瘤的首选药l 缺点：毒性较大缺点：毒性较大可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用作用 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发展发展o 结构改造的目的结构改造的目的 降低毒性，提高疗效降低毒性，提高疗效HNNOOFO替加氟HNNOOFONH卡莫氟NNOOFOO双呋氟尿嘧啶HNNOOFOOH
13、OHCH3去氧氟尿苷文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胞嘧啶衍生物：胞嘧啶衍生物：n 阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarbine）l 结构结构NNONH2OOHHOOH文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l 化学名：化学名：1-1-D阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-4-氨基氨基-2(1-2(1H）- -嘧啶酮嘧啶酮盐酸盐盐酸盐4-amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone hydrochlorideNNONH2OOHHOOH文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿
14、；如有不当之处，请联系网站或本人删除。结构特征：结构特征： 嘧啶衍生物嘧啶衍生物将尿嘧啶将尿嘧啶4 4位的氧位的氧被被氨基氨基取代得到胞嘧啶衍生物，取代得到胞嘧啶衍生物，同时以同时以阿拉伯糖阿拉伯糖替代正常核苷中的替代正常核苷中的核糖或去氧核糖核糖或去氧核糖NNONH2OOHHOOHHNNHOO文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机制：作用机制：l 活化为三磷酸阿糖胞苷（活化为三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主），主要作用于细胞要作用于细胞S S增殖期发挥抗肿瘤作业增殖期发挥抗肿瘤作业l 进而抑制进而抑制DNA多聚酶及少量掺入多聚酶及少量掺入DN
15、A，阻，阻止止DNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发展：发展：l 氨基用链烃基酸酰化氨基用链烃基酸酰化预防在肝内被预防在肝内被胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷的尿嘧啶阿糖胞苷如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。NNOHNOOHHOOHRNNONH2OOHHOOH文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。其他药物：其他药物：NNOOHOOHNH环胞苷NNNONH2OOHHOOH氮杂胞苷NNONH2O
16、OHHOOH文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物purine 巯嘌呤巯嘌呤 Mercaptopurinen 结构结构n 化学名化学名 6 6嘌呤硫醇一水合物嘌呤硫醇一水合物 Purine-6-thiol monohydrateNNNHNSH.H2O文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。结构特征：结构特征：l 嘌呤类抗肿瘤药物嘌呤类抗肿瘤药物 l 腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的重要组分，的重要组分，是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体中间
17、体l 嘌呤类抗代谢物主要是嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤次黄嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤的的衍生物衍生物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机制：作用机制：l 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的有活性的6-6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸l 6-6-硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）l 还可抑制肌苷酸脱氢酶还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧
18、化为黄嘌，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制呤核苷酸，从而抑制DNA和和RNA的合成。的合成。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发展：发展：l 缺点：水溶性差缺点：水溶性差l 制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）NNNHNSSO3NaR S S RNa2SO3R S SO3Na文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。溶癌呤的作用特点：溶癌呤的作用特点：选择性选择性可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性选择性分解分解，释放出巯嘌呤。，释放出巯嘌呤。 肿瘤组织肿瘤组
19、织pH较正常组织低，巯基化合物含量较正常组织低，巯基化合物含量比较高比较高NNNHNSSO3Na文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。其他药物：其他药物： 鸟嘌呤抗代谢物：鸟嘌呤抗代谢物：NNNHNSHH2N巯鸟嘌呤HNNNNOHOHOOH喷司他汀文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三、叶酸拮抗物：三、叶酸拮抗物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexaten 结构结构n作用机制：作用机制：二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用NNNNNH2NNH
20、2ONHCOOHCOOHHCH3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NNNNNHH2NOHONHCOOHCOOHH叶酸 Folic AcidNNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOHHCH3结构特点结构特点文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。性质性质n 水解水解n 结构基础结构基础: :酰胺键酰胺键n 在强酸性溶液中不稳定，会水解在强酸性溶液中不稳定，会水解n 生成谷氨酸及蝶呤酸生成谷氨酸及蝶呤酸n 失去活性失去活性NNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOHHCH3NNNNNH2NNH2OH2NCOOHCOOHHCH3OH+文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。甲氨蝶呤的毒性甲氨蝶呤的毒性o 甲氨蝶呤大剂量引起中毒甲氨蝶呤大剂量引起中毒n 可用亚叶酸钙解救可用亚叶酸钙解救o 亚叶酸钙亚叶酸钙甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸n 与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性NNNNNH2NOHONHCOO-COO-HCH3OHCa2+.5H2O亚亚叶叶酸酸钙钙
