1、欧盟欧盟GMP/GDP法规法规兽农质量部 张兵 2017年2月 目录第一章第一章 制药质量体系 Pharmaceutical Quality System第四章第四章 文件管理 Documentation第五章第五章 生产 Production第六章第六章 质量控制 Quality Control第七章第七章 外包活动 Outsourced Activities欧盟GMP/GDP法规汇编第1部分 药品基本要求第二章第二章 人员 Personnel第三章第三章 厂房与设备 Premises and Equipment第八章第八章 投诉和产品召回Complaints and Product Rec
2、all第九章第九章 自检 Self Inspection主目录第一章 制药质量体系共同承担义务共同承担义务质量保证系统质量保证系统配备足够资源配备足够资源达到这一质量目标是高级达到这一质量目标是高级管理人员的职责，并要求管理人员的职责，并要求公司的供应商、销售商，公司的供应商、销售商，公司内所有各级员工与许公司内所有各级员工与许多不同部门的员工共同参多不同部门的员工共同参与、一起努力。与、一起努力。为了切实实现这一目标，为了切实实现这一目标，药品生产企业必须综合建药品生产企业必须综合建立一个整合药品生产质量立一个整合药品生产质量管理规范管理规范(GMP)和质量风和质量风险管理的制药质量体系，险
3、管理的制药质量体系，并正确实施。并正确实施。质量体系应当配备充足的质量体系应当配备充足的具有资质的人员，以及充具有资质的人员，以及充分并适用的建筑物、设备分并适用的建筑物、设备和设施。药品生产企业及和设施。药品生产企业及质量受权人有额外的法律质量受权人有额外的法律责任。责任。原则：生产许可证持有人必须生产药品，从而确保药品适合预期用途、符合相应的上市许可证或临床试验许可证要求，不因为安全性问题、质量问题或有效性问题而把患者置于风险之中。第一章 制药质量体系质量风质量风险管理险管理质量管理质量管理药品生产药品生产质量管理质量管理规范规范质量控制质量控制产品质产品质量回顾量回顾质量管理、质量管理、
4、GMP、QC和质量风险管理和质量风险管理有着密切的内在联系有着密切的内在联系质量管理是一个宽泛的概念，涵盖所有因素，这些因素单独或共同影响产品质质量管理是一个宽泛的概念，涵盖所有因素，这些因素单独或共同影响产品质量。质量管理是为了确保药品质量符合预期用途，而进行的有组织的安排的总量。质量管理是为了确保药品质量符合预期用途，而进行的有组织的安排的总和。因此，质量管理中包含药品生产质量管理规范和。因此，质量管理中包含药品生产质量管理规范。药品生产质量管理规药品生产质量管理规范是质量管理体系的范是质量管理体系的一部分，保证按合适一部分，保证按合适预期用途的质量标准预期用途的质量标准及上市许可、临床试
5、及上市许可、临床试验许可或产品质量标验许可或产品质量标准要求始终如一地生准要求始终如一地生产及控制产品。产及控制产品。GMP涉及生产和质量控制涉及生产和质量控制。应当对所有获得批准的药品，包括仅供出口的应当对所有获得批准的药品，包括仅供出口的药品，进行定期的或滚动式的质量回顾，其目药品，进行定期的或滚动式的质量回顾，其目的是确认现有工艺的一致性、起始物料和成品的是确认现有工艺的一致性、起始物料和成品现行质量标准的适宜性，强调任何趋势并识别现行质量标准的适宜性，强调任何趋势并识别产品和工艺改进点。产品和工艺改进点。质量风险管理是一个用于质量风险管理是一个用于药品质量风险评估、控制、药品质量风险评
6、估、控制、交流和评审的系统过程。交流和评审的系统过程。可以采用瞻性或回顾性形可以采用瞻性或回顾性形式。式。其原则：其原则： 1.以科学知识和以科学知识和对工艺经验为基础，并最对工艺经验为基础，并最终与保护患者相关联。终与保护患者相关联。2.过程的投入、正式程度与过程的投入、正式程度与文件应与风险水平相适应。文件应与风险水平相适应。质量控制是质量控制是GMP的一部分，涉及取样的一部分，涉及取样、质量标准、检验，同样也涉及组织、质量标准、检验，同样也涉及组织机构、文件和放行规程，以保证切实机构、文件和放行规程，以保证切实执行了必要的相关检验，并确保物料执行了必要的相关检验，并确保物料或产品被判定符
7、合要求前不被放行使或产品被判定符合要求前不被放行使用或销售。用或销售。第二章 人 员原则：药品的正确生产依赖于人。因此，必须有足够的有资质的人员来完成与生产企业职责相应的所有工作。每个人应当清楚地理解自己的职责并记录。所有人员都应当知晓与自己相关的药品生产质量管理规范基本原则，并接受培训与继续培训，这些培训包括与人员卫生相关的教育工作。 生产企业应当配备足够数量并具有适当资质及实际经验的人员。为防止出现任 何质量风险，每个人所承担的职责不应当过多 生产企业必须具有组织机构图，组织机构图应能清楚地显示生产负责人与质量 控制负责人的关系，必要时体现质量受权人 的管理位置。 针对各岗位员工应制定岗位
8、职责说明书，对岗位职责进行书面描述并给员工充分的授权来履行职责。这 些职责可以委派其他人，但受委托人必须具有相应的资质。 高层管理人员有最终责任以确保有一个有效的质量管理体系来实现质量目标，并确保整个组织内的岗位、 职责和授权得到界定、沟通与执行。高级管理层应当建立质量方针，以描述公司质量相关的整体意图和 方向。高级管理层应当通过参与管理评审来确保质量管理体系的持续适应性和有效性以及GMP符合性。总则总则 包括：关键人员包括：关键人员 培训培训 个人卫生个人卫生 顾问顾问第二章 人 员高层管理者应当指定关键管理人员，其中包括生产负责人和质量负责人，必要时应当指定适当数量的质量授权人。通常关键岗
9、位人员当为全职人员。生产负责人和质量负责人必须相互独立。质量授权人的职责：1.在欧盟辖区内生产的药物，质量受权人必须确保每批药物都按照成员国现行法律和上市许可进行生产和检查；2.如果药品来自第三国，无论药品是否曾在欧盟生产，质量授权人必须确保每个生产批次已经在某一成员国进行了全面定性分析，至少对所有的活性物质进行了定量分析，并进行其他必要的检测或检查，从而确保药品质量符合上市许可要求。生产负责人通常的职责：1.确保产品按照适当的文件规定生产和贮存，从而达到质量要求；2.批准与生产操作相关的规程，并确保规程得到严格执行；3.确保生产记录经过授权人员评估和签字；4.确保本部门厂房、设施和设备进行确
10、认与维护；5.确保实施了适当的验证；6.确保对本部门人员进行了必要的入职培训与持续培训，培训应符合实际需要。关键关键人员人员第二章 人 员1.决定批准或拒绝起始物料、包装材料、中间体、半成品与成品；2.确保进行了所有必要的检验，相关记录经过了评价；3.批准质量标准、取样方法、检验方法以及其他质量控制规程；4.批准和监督所有的受托检验方；5.确保本部门厂房、设施和设备进行了确认与维护；6.确保实施了适当的验证；7.确保对本部门人员进行了必要的入职培训与持续培训，培训应符合实际需要。质量负责人通常的职责：生产负责人和质量负责人通常共同承担或共同履行质量相关的职责，特别是对质量管理体系的设计、有效实
11、施、监管和维护。1.批准书面程序和其他文件，其中包括修订文件； 2.生产环境检测与控制； 3.车间卫生；4.工艺验证； 5.培训； 6.批准和监管物料供应商；7.批准和监管受托生产企业和其他GMP相关外部活动的供方；8.对物料与产品的贮存条件进行确定和监管；9.保存记录；10监管药品生产质量管理规范要求的符合性；11.检查、调查和取样，从而对药品质量影响因素进行监控；12.参与工艺性能、产品质量与质量管理体系的管理评审并提倡持续改进；13.确保有及时有效的沟通机制和逐级汇报程序，讲质量问题传递到适当的管理层。第二章 人 员 生产企业应对所有因工作需要进入生产区、贮存区或质量控制实验室的人员（包
12、括技术、维 护 和清洁人员），以及其活动可能影响产品质量的其他人员进行培训。 新员工除了接受质量管理体系与药品生产质量管理规范的理论与实验基础培训，还应当接受与其工作相关的 培训。也应当接受继续培训，并应当定期评估培训的实际效果。应当有培训计划，培训计划应当经过生产负 责人或质量负责人适当批准。应当保存培训记录。 某些区域的污染物如果是危险品，例如处理高活性、高毒性、高传染性或高致敏性物质的洁净区或处理区等， 在该区域工作的人员应该经过专门的培训。 应当最好不要把参观者或未经培训的人员带到生产区或质量控制区。如果一定要带入，应当事先告知他们相 关信息，特别是注意个人卫生好穿戴工作服。应当对他们
13、进行密切监督。 在培训中，应对制药质量体系以及能够改善理解与实施的所有措施进行充分讨论。培训培训第二章 人 员 应制定详细的卫生规程并适应工厂内各种需要。应当包括与人员健康、卫生习惯和着装相关 的规程。在生产区和控制区工作的所有员工应当理解并严格遵守这些规程。卫生规程应由管 理人员进行改进，并在培训时进行充分讨论。 所有员工在入职前应当接受体检。生产企业有责任获悉相关指示，以确保卫生条件与产品质量相适应。初次 体检后，在员工的工作或健康状况需要时，应重新进行体检。 应当采取措施尽最大可能地保证无传染病患者且无体表有伤口者从事药品生产。 在生产区和贮存区，应当禁止饮食、饮水等，禁止存放食物、个人
14、服用的药品等。总之，杜绝在生产区内或 其他可能对药品质量造成不良影响的区域内的任何不卫生行为。 进入生产区的所有人员应当穿着与其操作相适应的防护服。 操作人员应当避免裸手直接接触药品以及与药品直接接触的设备表面。 指导员工使用洗手设备。个人个人卫生卫生第二章 人 员 顾问应当受过适当的教育、培训，并具有适当的经验，或是教育、培训与经验的任意结合， 从 而对其擅长的领域提出建议。 应当记录顾问的姓名、地址、资质和服务类型，并保留。顾问顾问 1.根据厂房及生产保护措施综合考虑选址问题，厂房处所的环境应能使物料或产遭受污染的风险最小。2.应当精心维护厂房，应当确保维修和维护活动不影响产品质量。应当按
15、照详细的书面规程清洁厂房，必要时消毒。3.厂房应有适当的照明、温湿度与通风，并确保在生产与贮存期间药品质量以及相关设备的性能不直接或间接地受其不良影响 。4.厂房的设计与装备应能最大程度防止昆虫或其他动物的进入。5.应采取适当的措施，防止未经批准的人员进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 第三章 厂房与设备原则：厂房和设备的选址、设计、建造、改造及维护必须与所要实施的操作相适应。厂房和设原则：厂房和设备的选址、设计、建造、改造及维护必须与所要实施的操作相适应。厂房和设备的设计和布局必须能最大限度降低发生差错的风险，能允许有效清洁和维护，从而避免交叉备的设计和布局必须能最大
16、限度降低发生差错的风险，能允许有效清洁和维护，从而避免交叉污染、避免积尘，总之，避免对产品质量的任何不利影响。污染、避免积尘，总之，避免对产品质量的任何不利影响。总则 厂厂 房房生产区贮存区质量控住区辅助区第三章 厂房与设备 生产区生产区 为降低由于交叉污染所致的严重医学危害风险，一些特殊药品，必须采用专用和独立的生产设施。这些产品，为降低由于交叉污染所致的严重医学危害风险，一些特殊药品，必须采用专用和独立的生产设施。这些产品，在特殊情况下，可采用阶段试生产，共用生产设备，但必须采取特别防护措施并经过必要的验证。药品生产厂房不在特殊情况下，可采用阶段试生产，共用生产设备，但必须采取特别防护措施
17、并经过必要的验证。药品生产厂房不得用于生产杀虫剂和除草剂等工业毒性物品。得用于生产杀虫剂和除草剂等工业毒性物品。 厂房应当按生产工艺流程及相关洁净级别要求适当布局。厂房应当按生产工艺流程及相关洁净级别要求适当布局。 工作区和中间物料贮存区应该有足够的空间，是设备和物料能够有序存放，从而使不同药品或组分自检混淆的工作区和中间物料贮存区应该有足够的空间，是设备和物料能够有序存放，从而使不同药品或组分自检混淆的风险降至最低，避免交叉污染，将任何生产或控制步骤遗漏或出差错的风险降至最低。风险降至最低，避免交叉污染，将任何生产或控制步骤遗漏或出差错的风险降至最低。 起始物料、内包装材料、中间体或者半成品
18、暴露环境的内表面应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱起始物料、内包装材料、中间体或者半成品暴露环境的内表面应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于有效清洁和必要时进行消毒。落，便于有效清洁和必要时进行消毒。 管道、照明设施、通风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现难以清洁的部位。应尽可能做到在生产外部管道、照明设施、通风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现难以清洁的部位。应尽可能做到在生产外部对他们进行维护。对他们进行维护。 排水设施应大小合适，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟，不可避免时，明沟宜浅，方便清洁和消毒。排水设施应大小合适，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明
19、沟，不可避免时，明沟宜浅，方便清洁和消毒。 根据所处理的产品、生产操作要求以及外部环境状况配置空调控制设施（包括必要的温湿度控制、空气净化过根据所处理的产品、生产操作要求以及外部环境状况配置空调控制设施（包括必要的温湿度控制、空气净化过滤），使生产区具有有效的通风。滤），使生产区具有有效的通风。 起始物料称量通常应在专门设计的称量室内进行。起始物料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 在产尘区域（如，取样、称量、混合与加工、干燥产品包装），应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。在产尘区域（如，取样、称量、混合与加工、干燥产品包装），应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。 应对药品包装厂房进
20、行专门的设计和布局，以避免混淆或交叉污染。应对药品包装厂房进行专门的设计和布局，以避免混淆或交叉污染。 生产区应有足够的照明，特别是产品在线目检区。生产区应有足够的照明，特别是产品在线目检区。 在生产区域可进行中间过程控制，但不得给生产带来风险。在生产区域可进行中间过程控制，但不得给生产带来风险。 第三章 厂房与设备 贮存区贮存区 贮存区应有足够大的空间，以便有序地存放各类物料和产品：起始物料、包装材料、中间体、半成品与 成品，以及待检、合格、不合格、退回或召回的产品等。 贮存区的设计或建造应确保良好的贮存条件。应当清洁干燥，并且温度保持在可接受限度内。提供给药 品所需的特殊贮存条件（温湿度等
21、），并对其进行检查和监测。 收货与发货区应当能保护物料与产品免受天气影响。接收区的设计和装备配置应当确保进来的物料的外 包装在贮存前可进行必要的清洁。 通过存放在单独的区域来确保物料待验的状态，这些区域必须有醒目标识，只限经批准的人员进入。如 果采用其他方法替代物理隔离，则应当具有同等的安全性。 通常应当有起始物料单独的取样区。如果在贮存区取样，则应当以能防止污染或交叉污染的方式进行。 应当提供隔离的区域用于存放不合格、召回或退回的物料或产品。 高活性物料或产品应存放在安全的区域内。 印刷好的包装材料被认为是药品合格的关键材料，应当特别注意这些材料的安全贮存。第三章 厂房与设备 质量控制区质量
22、控制区 质量控制实验室通常应与生产区隔离。 质量控制实验室的设计应当适合预期的操作。应当给出足够空间以避免混淆和交叉污染。应当有足够且 适用的空间保存样品和记录。 必要时，应设置专门的仪器室，是高灵敏仪器免受震动、电磁、潮湿等因素的干扰。 在实验室中处理特殊物质时应满足特殊要求，如生物或放射性样品。 休息室和餐饮室应与其他区域分开 更衣室、盥洗室与卫生间应当易于到达，并与使用人数相适应。卫生间不得与生产区域或贮存区直接相连。 维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产于内的维修用备件与工具，应放置在专门的房间或上锁的工 具柜中。 动物房应与其他区域严格分开，并设有专门的通道（动物通道）以及空气处理
23、设施。 辅助区辅助区 第三章 厂房与设备1生产设备的设计、安放、维护应确适用于预定用途设备的维修和维护不应危害产品质量生产设备的设计便于彻底清洁。选择并使用适当生物方式对设备进行清洗好清洁，以避免其成为污染源。设备得安装方式应有利于防止差错和污染。2 生产设备不应对产品有任何危害。与产品接触的部件不得与药品发生化学反应，或因添加或吸附物质而影响产品质量，从而造成任何危害。用于药品生产和控制的衡量和量具应具有适当的量程和精密度。应当按照适当的方法定期对测量、称重、记录和控制设备进行校准和核实。应当保留校准与核实的记录。3固定管路应当标明内容物，必要时还应当标明流向。按照书面流程消毒蒸馏水、去离子
24、水管道，以及其他供水管路（必要时），书面规程中应该详细规定微生物污染的纠偏限度及应采取的措施。尽量将有故障的设备搬出生产区和质量控制区，或至少贴上醒目的标志。设设 备备 第四章 文 件 管 理原则：良好的文件管理是质量保证体系的重要组成部分，也是符合GMP运行要求的关键。在生产企业质量管理体系中全面规定文件的各种类型以及所使用的的媒介。必须建立所有文件系统的主要目的，是对其进行控制和监督，以及记录针对直接或者间接影响药品质量的所有活动。GMP符合性的管理与记录中有两个基本类型的文件：规程（指示、要求）和记录/报告。应当根据不同类型的文件应用适当的文件管理规范。应当适当控制，以确保文件的准确性、
25、完整性、有效性和可读性。规程类文件应当正确无误并以书面形式提供。 文件的文件的保存保存文件质量文件质量管理规范管理规范文件的生文件的生成与控制成与控制要求的要求的GMP文文件件第四章 文 件 管 理要求的要求的GMP文件文件场地主文件：场地主文件：描述生产企业GMP相关活动的一个文件。l规程（指示或要求）类型规程（指示或要求）类型 质量标准：质量标准：详细描述了产品或生产中所有物料或生产所得物料必须符合的要求。质量标准是质量评价的基础。 生产处方生产处方 、工艺、包装与检验规程：、工艺、包装与检验规程：提供所用全部起始物料、设备与计算机系统（如果有），以及详细说明所有加工、包装、取样与检验的操
26、作。如果相关，应当详细说明所用的中间过程控制、过程分析技术及可接受标准。 规程（或称为标准操作程序，规程（或称为标准操作程序，SOP）：）：对所实施的特定操作给予的指示。 方案：方案：对某些审慎操作给予实施与记录指示。 技术协议：技术协议：合同供方与受方自检就外包活动达成的协议。l记录记录/报告类型报告类型 记录：记录：提供各种活动的证据以证明符合指定的要求，例如，活动、事件、调查，以及每一批次产品的生产历史，包括其销售情况。记录中包括用来生成其他记录的原始数据。 分析报告单：分析报告单：提供产品或物料样品检验结果的汇总，并给出是否符合既定质量标准的评估。 报告：报告：特定操作、项目或调查的实
27、施情况的文件，其中包括结果、结论以及建议。 第四章 文 件 管 理文件的生成与控制文件的生成与控制l对所有类型的文件应进行规定并遵照实施。所有媒介形式的文件要求都是等同的。应对复杂的文件系统进行理解、规范文件化、验证并适当控制。许多文件（规程和/或记录）有可能混合的格式存在。对于混合的和统一的文件系统，都需要明确阐述主文件、正式的复印件、数据处理与记录的关系和控制措施。采取适当的控制措施确保记录在保存期内的文件的完整性。l对文件进行精心设计、起草、审核与发放。l含有操作行说明的文件应当由经过授权的适当人员批准、签字并签署日期。文件应当含有明确的内容并有唯一性标识。需要规定文件的生效日期。l含有
28、操作说明的文件应当有序排版并易于检查。文件的样式与语言应适当适应预期使用目的。标准操作规程、工作指令和操作方法应当用祈使句命令语气书写。l质量管理体系内的文件应当定期审核并保持不过时。l文件不应用手写的形式；但是，当有些数据确实需要填写，必须为填写数据提供足够的空间。 第四章 文 件 管 理文件质量管理规范文件质量管理规范u 手写内容应该清晰、可辨、不可消除。u 应当在每一项活动执行时做记录或是完成记录，记录的方式应当确保与药品生产质量有关的所有重大活动可追溯。u 文件中输入的任何更正必须签署姓名和日期；同时，更正应确保原始信息可以被读取。如果可能，应当记录更改原因。 第四章 文 件 管 理文
29、件的保存文件的保存l应当清楚规定与每项生产活动有关的是哪个记录，并指明该记录的保存位置。必须有安全措施来确保记录在整个保存期的完整性，如果条件合适，应进行验证。l对于批文件有些特殊要求，批文件必须保存到相应产品有效期一年，或者质量受权人放行产品后至少五年，执行这两者中期限较长的那一个。对于临床试验药品，批文件必须保存到用该批产品所做的最后一次临床试验完成或正式停止后至少5年。对于文件保存的其他要求，在特定类型产品相关法规中也有相应的描述，并规定某些文件要保存更长时间。l对于其他类型的文件，保存期将取决于该文件所支持的商业活动。 第四章文 件 管 理以下3个部分将举例说明所需要的文件。质量管理体
30、系应当描述保证产品质量与患者安全所需的所有文件。质量标准质量标准起始物料、包装材料以及成品要有相应的质量标准，质量标准应经过适当的批准并签署日期。对于关键工序的中间体或半成品都应当有质量标准。生产处方与工艺操作法生产处方与工艺操作法待生产的每一个产品、每一种批量都应当有经过批准的书面生产处方与工艺操作法。详细划分为：包装操作法、批工艺记录、批包装记录12 第四章 文 件 管 理规程与记录规程与记录l接受 应有每一种物料（包括起始物料、半成品、中间体或成品）、内包装材料、外包装材料和印刷包装材料每次交货接收的书面规程与记录。 应有起始物料、包装材料或其他物料的适当的内部标识、待检和贮存的书面规程
31、。l取样应有取样的书面规程，包括取样方法和取样用设备、取样量以及避免物料污染或影响质量应采取的任何措施。l检验应有物料和不同生产阶段产品的书面检验规程描述所有方法和使用设备。应当记录所实施的检验。l其他应有物料和产品放行与拒绝的书面规程，特别是由质量授权人放行上市销售的成品。质量受权人应有权获得所有的记录。应当有一个系统来指示特殊问题以及对关键数据的任何变更。应保存每一批产品的销售记录，以便必要时帮助召回相关批次产品。如有下述活动，应当有相应的书面方针、规程、方案与报告以及所采取措施或所得结论的相关记录：1.工艺、设备与系统的验证与确认； 2.设备的装配和校准； 3.技术转移； 4.维护、清洁
32、和消毒； 5.人员相关事宜，包括签名表、GMP与技术事务培训、着装及卫生培训，并证实培训的有效性； 6.环境监测； 7.虫害控制； 8.投诉； 9.召回； 10.退货； 11.变更控制； 12.偏差与不符合事件调查； 13.内部质量/GMP符合性审计； 14.如果可能，记录汇总（例如，产品质量回顾）； 15.供应商审计。应当有主要生产和检验设备的明确的操作规程。有主要陈品加工所用主要或关键分析测试、生产设备以及分析与生产所在区域的日志。应保存质量管理体系内的文件清单。3第五章 生 产原原 则则生产操作必须遵守明确的规程；必须符合药品生产质量管理规范基本原则，以确保所得到的产品达到必须的质量标准
33、，并符合药品生产许可和药品上市许可的要求。 总总 则则l 由具有资质的人员从事生产和监督生产。由具有资质的人员从事生产和监督生产。l 所有物料与产品的处理都应当按照书面规程或操作法进行，并进行记录。所有物料与产品的处理都应当按照书面规程或操作法进行，并进行记录。l 所有到货物料均应经过核实，以确保按照订单交付。所有到货物料均应经过核实，以确保按照订单交付。l 外包装损坏或其他可能对物料质量有不良影响的问题，应予调查、记录，并向质量控制外包装损坏或其他可能对物料质量有不良影响的问题，应予调查、记录，并向质量控制部门报告。部门报告。l 所有到货物料和成品在接收或加工后应立即采用物理手段或管理手段按
34、待检要求存放，所有到货物料和成品在接收或加工后应立即采用物理手段或管理手段按待检要求存放，直至放行使用或销售。直至放行使用或销售。 l 外购的中间体与半成品应按照接收起始物料来管理。外购的中间体与半成品应按照接收起始物料来管理。l 生产企业应为所有物料与产品建立适当的贮存条件，并分批有序贮存和周转。生产企业应为所有物料与产品建立适当的贮存条件，并分批有序贮存和周转。l 应对产量和物料平衡进行核实，确保其在可接受范围内。应对产量和物料平衡进行核实，确保其在可接受范围内。 第五章 生 产总则总则l 应对产量和物料平衡进行核实，确保其在可接受范围内。应对产量和物料平衡进行核实，确保其在可接受范围内。
35、l 同一房间内不应同时或连续进行不同产品的生产操作，除非无混淆或交叉污染的风险。同一房间内不应同时或连续进行不同产品的生产操作，除非无混淆或交叉污染的风险。l 在生产的每个阶段，应保护产品和物料免收微生物和其他污染。在生产的每个阶段，应保护产品和物料免收微生物和其他污染。l 在处理干燥物料或产品时，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。在处理干燥物料或产品时，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。l 加工期间，所有物料、半成品容器、主要设备、管道以及必要的操作室均应有清晰明了的标加工期间，所有物料、半成品容器、主要设备、管道以及必要的操作室均应有清晰明了的标识，其格式应经过企业批准。识，其格式
36、应经过企业批准。l 尽可能避免出现任何操作法或规程偏差。一旦出现偏差，应由主管人员签字批准，必要时质尽可能避免出现任何操作法或规程偏差。一旦出现偏差，应由主管人员签字批准，必要时质量控制部门参与处理。量控制部门参与处理。l 生产厂房应仅限于批准的人员出入。生产厂房应仅限于批准的人员出入。起始物料、起始物料、包装材料包装材料验证验证第五章 生 产生产过程中物料、产品、设备表面残留物、生产过程中物料、产品、设备表面残留物、操作人员工作服可致偶发性的交叉污染风险。操作人员工作服可致偶发性的交叉污染风险。应采取措施防止：隔离区（阶段性生产）；应采取措施防止：隔离区（阶段性生产）；设置气锁和排风；降低空
37、气循环利用风险；设置气锁和排风；降低空气循环利用风险；穿防护服；采用已知效果的清洁和去污染规穿防护服；采用已知效果的清洁和去污染规程；密闭系统生产；对残留物进行检测并使程；密闭系统生产；对残留物进行检测并使用设备清洁状态标识。用设备清洁状态标识。定期核实防止交叉污染的措施及其定期核实防止交叉污染的措施及其有效性。有效性。验证研究应加强化药品生验证研究应加强化药品生产质量管理规范，并按照产质量管理规范，并按照预定的规程进行。记录验预定的规程进行。记录验证结果和结论。证结果和结论。采用新的生产处方或方法前，应采用新的生产处方或方法前，应证实其适用于常规工艺。使用指证实其适用于常规工艺。使用指定物料
38、和设备时，预定的生产工定物料和设备时，预定的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量艺能持续稳定地生产出符合质量要求的产品。要求的产品。对影响产品质量和对影响产品质量和/或工艺重现或工艺重现性的重大工艺变更进行验证，性的重大工艺变更进行验证，其中包括设备或物料的任何变其中包括设备或物料的任何变更。更。关键的工艺和规程应定期进关键的工艺和规程应定期进行再验证，确保其仍可达到行再验证，确保其仍可达到预定结果。预定结果。生产过程生产过程中交叉污中交叉污染的预防染的预防中间体及半成中间体及半成品、成品品、成品物料、内包材与印刷包材应向合格供应商物料、内包材与印刷包材应向合格供应商/生产商采购。生产商采购。不
39、同批次物料按批次分别取样、检验及放行。不同批次物料按批次分别取样、检验及放行。 适当标识适当标识/QA批准使用批准使用指定人员按照书面规程配置起始物料，确保精确称量并有他人独立复核，有复核记录。指定人员按照书面规程配置起始物料，确保精确称量并有他人独立复核，有复核记录。过期的或废弃的包装材料，应予销毁并有相应记录。过期的或废弃的包装材料，应予销毁并有相应记录。印刷包材贮存空间安全，由专人按照经批准的书面程序发放。印刷包材贮存空间安全，由专人按照经批准的书面程序发放。关键工艺经过验证，实施必要的中关键工艺经过验证，实施必要的中间过程控制与环境检测，并记录。间过程控制与环境检测，并记录。同时对显著
40、偏离预期产量的情况，同时对显著偏离预期产量的情况，应有记录并进行调查。应有记录并进行调查。成品最终放行前，当待检贮存；放行后，成品最终放行前，当待检贮存；放行后，按照企业规定条件存放。按照企业规定条件存放。生产操作前清场，适当贮运生产操作前清场，适当贮运产品放行销售前，评价成品及产品放行销售前，评价成品及其必需的文件在下一章介绍。其必需的文件在下一章介绍。包装操作包装操作制定包装规程时，注意采取措施制定包装规程时，注意采取措施降低交叉污染、混淆差错风险。降低交叉污染、混淆差错风险。包装前应按照清场核对单的要求包装前应按照清场核对单的要求进行清场。进行清场。包装结束，销毁并记录已包装结束，销毁并
41、记录已打印批号的剩余包材；未打印批号的剩余包材；未打印批号包材退库，应遵打印批号包材退库，应遵守书面规程。守书面规程。拒收的、回收的拒收的、回收的以及退回的物料以及退回的物料清晰醒目标志，存放在单独控制区清晰醒目标志，存放在单独控制区回收、返工应对相关的质量风险进行适当评估后按规程处理并记回收、返工应对相关的质量风险进行适当评估后按规程处理并记录录对返工处理或回收合并的成品，对返工处理或回收合并的成品，QC应考虑进行额外的检验应考虑进行额外的检验从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁。应予销毁。第六章 质 量 控 制质量控制涉及取样、质量标
42、准与检验，以及组织、文件与放行规质量控制涉及取样、质量标准与检验，以及组织、文件与放行规程，这些都是为了确保完成相关必要的检验，并且在按要求判定程，这些都是为了确保完成相关必要的检验，并且在按要求判定之前，物料不被放行使用、产品不被放行销售。质量控制不局限之前，物料不被放行使用、产品不被放行销售。质量控制不局限于实验室操作，还必须包括所有与产品质量有关的决定。质量控于实验室操作，还必须包括所有与产品质量有关的决定。质量控制独立于生产是有效进行质量控制的基础。制独立于生产是有效进行质量控制的基础。 独立的独立的QC部门。负责人应具有适当的资质和经验，有权管辖整个实验部门。负责人应具有适当的资质和
43、经验，有权管辖整个实验室。必须有足够的资源来保证有效且可靠地实施质量控制措施。室。必须有足够的资源来保证有效且可靠地实施质量控制措施。QC职责：建立、验证和实施所有质量控制规程，保存物料和产品的对职责：建立、验证和实施所有质量控制规程，保存物料和产品的对照样品，保证物料和产品包装容器的正确标识，保证开展产品稳定性考照样品，保证物料和产品包装容器的正确标识，保证开展产品稳定性考察，参与产品质量相关的投诉调查等。所有这些操作都应按照书面的规察，参与产品质量相关的投诉调查等。所有这些操作都应按照书面的规程来执行，并有相关记录。程来执行，并有相关记录。成品质量评价应包括所有相关因素，包括生产条件、中间
44、过程控制检成品质量评价应包括所有相关因素，包括生产条件、中间过程控制检验结果、生产文件（包括包装）的回顾、成品是否符合质量标准要求以验结果、生产文件（包括包装）的回顾、成品是否符合质量标准要求以及最终包装的检查。及最终包装的检查。QC人员有权进入生产区进行取样和调查。人员有权进入生产区进行取样和调查。实验室的厂房和设备应符合质量控制的要求实验室的厂房和设备应符合质量控制的要求文件：应符合第四章的要求；宜采用便于趋势分析的方法保存某些数文件：应符合第四章的要求；宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据；除批记录相关资料外，还应保存其他原始资料。据；除批记录相关资料外，还应保存其他原始资料。取样：取样
45、规程；对照样品应有代表性，监控最重要环节；标明内容取样：取样规程；对照样品应有代表性，监控最重要环节；标明内容物、批号、取样日期以及从何种容器中取样。物、批号、取样日期以及从何种容器中取样。检验：分析方法经过验证；结果记录并复核，所有计算应严格核对；检验：分析方法经过验证；结果记录并复核，所有计算应严格核对；所有中间控制均所有中间控制均 应按质量控制批准的方法进行。应按质量控制批准的方法进行。持续稳定性考察计划持续稳定性考察计划QC 原则原则 总则总则 GLP第六章 质 量 控 制质量控制实验室管理规范（GLP）文件管理质量控制部门应当有的文件：质量标准；取样规程；检验规程与记录（包括分析用的
46、工作簿和/或实验室笔记本）；分析报告和/或证明；必要时的环境监测数据；适当的分析方法验证记录；仪器和设备的校准、保养规程与记录。取样取样应当按照经批准的书面规程操作，规程内容包括：取样方法；使用的设备；取样量；分配样品所需要的任何说明；所用样品容器的类型和条件；用品容器的标识；需要注意的特殊事项，特别是无菌和有害物料的取样；贮存条件；取样设备的清洁和贮存说明。检验检验过程所做的记录至少包括的数据:物料或产品的名称，必要时标明剂型；批号，如可能用标明生产企业和/或供应商；参考的相关质量标准与检验规程；检验结果，包括观察值与计算值，以及应用任何检验报告单；检验日期；实施检验的人员的签字；对检验与计
47、算进行复核的人员的签字；放行或拒绝（或其他决定状况）的清楚描述，指定责任人员签名和签署日期。第六章 质 量 控 制持续稳定性考察持续稳定性考察的目的是在产品有效期内监测产品，并确定在标识的贮存条件下贮存时，产品质量符合，并且期望能符合质量标准。按照适当的持续稳定性监测，可以检测到市售包装中的药物任何稳定性问题。持续稳定性考察主要适用于已销售的带包装的药品，但也应考虑对半成品进行稳定性考察。应当有持续稳定性考察书面方案，并将结果形成报告。稳定性考察所有的设备（包括稳定性试验箱）应当经过确认并得到维护。持续稳定性考察方案应当延长到货架期结束，应包括但不限于以下内容：每个规格的批号、不同的批量大小；
48、相关物理、化学、微生物学和生物学检验方法；可接受标准；参考的检验方法；包装方式描述；检验间隔（时间点）；贮存条件描述（长期试验应执行ICH规定的条件，并且应与产品标签所示条件一致）；其他与药品相关的特殊参数。考察批次和检验频次应提供出充分的数据，以便进行趋势分析。每种规格、每种内包装类型的产品每年至少有一批纳入持续稳定性考察计划（除非当年没有生产）。在某些情况下，持续稳定性考察中应增加额外批次。如，工艺或包装过程中发生了任何显著变更或显著偏差批次。任何重新加工、返工或回收操作的批次也应考虑做持续稳定性考察。关键人员，特别是质量受权人，应有权获得持续稳定性考察的结果。应调查超标数据或显著的非典型
49、趋势。应当书面汇总生成的所有数据并保存，包括对稳定性考察的任何临时结论。应定期回顾稳定性数据汇总。第七章 外 包 活 动原则原则总则总则委托双方委托双方/合同合同本本GMP指南所涵盖的任何指南所涵盖的任何外包活动应得到适当的界定、外包活动应得到适当的界定、协调及控制，避免误解，这协调及控制，避免误解，这些误解可能会对产品或操作些误解可能会对产品或操作的质量产生不利影响。委托的质量产生不利影响。委托方和受委托方必须签订书面方和受委托方必须签订书面合同，明确各方的职责。委合同，明确各方的职责。委托方的质量管理体系中必须托方的质量管理体系中必须清楚地描述质量受权人对每清楚地描述质量受权人对每批产品进
50、行确认放行的方式，批产品进行确认放行的方式，使质量受权人的全部职责得使质量受权人的全部职责得到履行。到履行。应有书面合同规定相应有书面合同规定相关产品或操作的外包关产品或操作的外包活动，并规定相关的活动，并规定相关的任何技术约定。任何技术约定。外包活动所有事项包外包活动所有事项包括任何提议的技术变括任何提议的技术变更或其他事项的变更更或其他事项的变更应符合有效的法规要应符合有效的法规要求，必要时，应符合求，必要时，应符合相关产品上市许可的相关产品上市许可的要求。要求。委托方：对受托方进行评估；向受委托方：对受托方进行评估；向受托方提供所必要的资料，确保委托托方提供所必要的资料，确保委托活动符合
