1、江苏 钱鉴钺 2011-10-7,炒 炙 制 中 药 饮 片,质 量 风 险 的 初 探,各位领导、各位专家： 大家好！ 质量风险管理是新版GMP新增的条款，对我们来说是执行新版GMP的难点。因为，在新版GMP认证中检查员也明确“基于风险管理开展药品GMP认证现场检查”。因此。我们又必须进行质量风险管理。今天我想借中国中药饮片新版GMP研讨会的机会，将我们探索着整理的一份“炒炙制中药饮片质量风险管理报告”抛砖引玉，请予斧正。,质量风险管理的现状 风险管理理论越来越多地被应用在各个行业，尤其在金融业和保险业发展得比较成熟，也取得了较好的效果。 目前，尽管制药行业也开始出现运用风险管理的例子，但实
2、施又非常有限。风险管理相对滞后。对我们中药饮片行业来说更是接触甚少，尚无经验可谈。这一新的要求，给我们提出了新的、必须探索和开展的一个课题，本人在实践中经过初步探索，完成了本报告，下面作专题汇报：,第一章 综 述,1、前言： 中药炮制是按照中医药理论，根据药材自身性质，以及调剂、制剂和临床应用的需要，所采取的一项独特的制药技术。 药材凡经净制、切制或炮炙等处理后，均称为“饮片”；药材必须净制后方可进行切制或炮炙等处理。饮片是供中医临床调剂及中成药生产的配方原料。,炒炙制饮片是：中药材经净制，清水浸泡、润漂软化，用机械切制成一定规格的片、段、丝、块后，按不同品种要求进行炒炙。 （我们将凡是使用炒
3、药机的炒制、烫制、炙制、煨制的品种均纳入炒炙制饮片的范畴）,1.1 炒制：除另有规定外，常用的方法有清炒（不加辅料）和加辅料炒。炒制时，应大小粗细分开，分次操作，火力均匀，不断翻动，掌握温度、时间及程序，避免生熟不匀 1.1.1 清炒：根据炒的时间与火力、程度不同分为炒黄、炒焦、炒炭。 a 炒黄：取净药材用文火炒至表面微黄，或发泡鼓起，或种皮爆裂，并透出固有的气味，取出，放凉，注意防止炒焦。炒黄可起缓和药性，利于煎出和保持药效等作用。 b 炒焦：取净药材，用中火炒至表面焦黄或焦褐色，并透出焦香气，取出，放凉。注意防止炭化。炒焦可起缓和药性，降低毒性，增强健脾消导功效。 c 炒炭：取净药材，用武
4、火或中火炒至表面呈焦黑色，内部焦黄色或焦褐色，喷洒少许水，取出，摊开，放凉。注意要“存性”、防止灰化。炒炭可增强或产生止血作用。,1.1.2 加辅料炒：按所用辅料不同分为麸炒、米炒、土炒等。 a 麸炒：用蜜麸皮。取蜜麸皮撒在热锅中，加热至冒烟时，投入净药材或切制品，不断翻动，炒至药材表面呈黄色或颜色加深并透出香气时取出。筛去蜜麸皮，放凉，注意防止焦粘麸。每净药材100kg，用蜜麸皮10kg。麸炒能吸收部分油分，缓和辛燥之性，减少刺激性，增强补脾作用。 b 米炒：取浸湿的米置锅内，用中火炒至米冒烟时，立即投入药材共炒，至药材呈黄色，米呈焦黄色时取出，筛去米，放凉。每净药材100kg，用米2030
5、kg。米炒能缓和燥性，增强补中益气功能，降低毒性，矫正不良气味。 c 土炒：取灶心土（或洁净黄土）研细粉，置锅内用中火或武火翻炒至土呈疏松状态，投入净药材拌炒至表面呈土色，并透出药材固有香气时，取出，筛去土，放凉。每净药材100kg，用灶心土2530kg。土炒能增强固脾止泻的功效或降低刺激性。,1.2 烫：用洁净河砂、蛤粉或滑石粉。取辅料置锅内，用武火炒热后，投入净药材，不断翻动，烫至鼓起或酥松时取出，筛去辅料，放凉，如需醋淬时应趁热投入醋中淬酥。除另有规定外，每净药材100kg,用蛤粉或滑石粉3040kg，河砂适量。烫制可使药材质地酥脆松泡，便于煎煮和粉碎，并降低毒性或副作用及矫臭矫味。 1
6、.3 炙：取净药材与液体辅料拌炒。根据所用辅料不同分为： 1.3.1 蜜炙：取炼蜜加适量开水稀释后，加入净药材中拌匀，闷透，置锅内用文火炒至药材表面呈老黄色、松散不粘手时取出，放凉。除另有规定外，每净药材100kg，用炼蜜25kg。 1.3.2 酒炙：取净药材加黄酒拌匀，闷润至酒被吸尽，置锅内用文火炒至表面呈微黄色或色泽加深，取出，放凉。除另有规定外，每净药材100kg，用黄酒10kg。,1.3.6 吴茱萸汁炙：取净药材或切制品，加吴茱萸汁拌匀，闷润至汁吸尽，用文火炒干，取出，放凉。每净药材100kg，用吴茱萸6kg。 1.3.7 鳖血炙：取净药材或切制品，加新鲜鳖血拌匀，文火炒干，取出，放凉
7、。每净药材100kg，用新鲜鳖血12.5kg（用黄酒25kg稀释）。 1.3.8 米泔水炙：取净药材加米泔水拌匀，稍闷后，置锅内用文火炒至表面显微黄色。 1.3.9 油炙：用羊脂油、麻油。 a 羊脂油炙：取羊脂油置锅内加热溶化后去渣，投入净药材拌匀，用文火炒至油被吸尽，药材表面呈油亮时，摊开，放凉。每净药材100kg，用羊脂油20kg。 b 油炸：取麻油置锅内加热至沸腾时，投入净药材用文火炸至酥脆，取出，沥去油，放凉。,1.4 煨制：取净药材用湿面或湿纸包裹，或用吸油纸均匀地隔层分放，进行加热处理，或将药材埋入生麸皮中，用文火炒至规定程度取出放凉，也可将药材埋入生麸皮中，用文火炒至规定程度取出
8、放凉，也可将药材直接置火上烘烤。 煨制可除去药材中部分挥发性及刺激性成分而缓和药性，减少副作用。 每净药材100kg，用生麸皮50kg。 尽管中药饮片在药品中属于低风险产品，但是，它是防病治病的药物，所以，必然有风险，应予以管理。 本风险管理计划主要是对炒炙制饮片从采购、生产和生产后全过程进行风险管理的策划。,2、质量风险管理程序见下图,3、起草和审批 3.1 起草人：,3.2 审核人：,3.3 批准人：,4、 目的和范围 4.1 目的：根据药品质量风险管理的定义：在药品的整个生命周期对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。按照这个定义，根据我公司的实际情况，本次风险管理的评审目
9、的是：通过对产品采购、生产阶段、流通阶段、使用阶段、上市后监测阶段风险管理活动进行总体评价，确保风险管理计划已经圆满地完成，并且通过对该产品的风险分析、风险评价和风险控制，以及综合剩余风险的可接受性评价，和对生产和生产后信息获得方法的评审，证实对产品的风险已进行了有效管理，并且控制在可接受范围内。 4.2 范围：对炒炙制饮片从采购、生产和生产后全过程进行风险管理的策划。,5、 组织和人员 5.1 组织：江苏*中药饮片有限公司质量风险管理评审小组。 5.2 质量风险管理评审小组成员及其资质,5.3 成员职责 组长：负责为风险管理提供适当的资源，对风险管理工作负领导责任。保证给风险管理、实施和评定
10、工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验，并负责批准计划和报告。 组员：、负责风险管理计划、报告的编写，收集资料、数据，会签计划和报告。 组员：、负责从产品实现的角度分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。并负责形成风险分析、风险评价、风险控制、综合剩余风险分析评价的有关记录，编制风险管理报告。 组员：、负责从采购、生产和生产后全过程质量控制和质量保证等方面分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。 组员：、负责从原辅料、包装材料采购和物料贮存、饮片发运过程的分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。以及生产后信息的收集并及时反馈给技术部进行风险评价
11、。 组员：负责从人员、环境卫生的分析所有已知的和可预见的危害作出评价和控制。质量风险管理文件的管理和组织培训。,5.4 验证人员培训,6、 本次质量风险管理计划,7、评审依据 7.1 法规依据：药品生产质量管理规范（2010修订）； 7.2 参考依据：质量风险管理Q9（人用药品注册技术要求国际协调会议三方协调后的指南）2005年11月； 7.3 本公司GMP文件依据： 7.4 本公司GMP记录依据：,8、本次风险管理计划和实施情况简述 炒炙制饮片是我公司的主要中药饮片品种之一。我们针对该类产品进行了风险管理活动的策划，制定了风险管理计划。 本风险管理计划的实施是根据药品生产质量管理规范（201
12、0年修订）（卫生部令第79号）的规定，参照ICH Q9质量风险管理（国际人用药品注册技术协调会议三方协调后的指南2005年11月），结合炒炙制饮片的特点确定了风险可接受准则，风险管理活动有关人员的职责和权限以及生产和生产后信息的获得方法的评审要求进行了安排。 公司组成了风险管理小组，确定了该项目的风险管理负责人。确保该项目的风险管理活动按照风险管理计划有效的执行。,1、风险可接受准则 风险管理小组对公司质量风险管理规程中制定的风险评价/风险可接受准则进行了评价，认为：在本次炒炙制中药饮片风险管理活动中所依据的风险可接受准则，仍保持原有的标准。,第二章风险管理评审输入,1.1 损害产品质量的严重
13、度水平,1.2 损害发生的可能性（概率）等级,1.3 风险评价准则,说明：乘积14：为低风险（白色区域）； 乘积59：为中等风险（淡绿色区域）； 乘积1025：为高风险（棕红色区域）。,1.4 可识别性评估标准,1.5 风险优先度（风险指数RPN） =严重性发生可能性可识别性,1.6 采用帕累托图（排列图）对优先度进行排列：累计百分比080%左右的为A类主要或关键问题；累计百分比8090%左右的为B类次要问题；累计百分比90100%左右的为C类一般问题。并按照二八法则，确定必须采取措施的主要或关键问题，制定相应措施，以降低、控制或消除风险。对80%左右以上部分问题则可在投入不大的情况下采用相应
14、措施予以纠正。 1.7 应用失效模式、效应和危害度分析(FMECA) 用于识别：系统各部分所有潜在的失效模式(失效模式是被观察到的是失误或操作不当)；这些故障对系统的影响；故障原因；以及如何避免故障及/或减弱故障对系统的影响。根据其重要性和危害程度，FMECA可对每种被识别的失效模式进行排序。,1.8 风险管理的接受标准： 1.8.1 正确的描述风险； 1.8.2 识别根本原因； 1.8.3 有具体的消减风险解决方案； 1.8.4 已确定补救、纠正和预防行动计划； 1.8.5 行动计划有效； 1.8.6 行动有负责人和目标完成日期； 1.8.7 随时监控行动的进展状态； 1.8.8 按计划进行
15、/完成预定的行动。 1.8.9 完成预定的行动后会不会产生新的风险。 1.8.10 采取措施后，RPN应小于8的实际风险可接受。,2、风险管理文档 2.1 质量风险管理计划QRM-P-03-2011； 2.2 炒炙制饮片质量风险因果分析（鱼骨图）； 2.3 失效模式、效应分析(FMEA) 2.3.1 安全性特征问题清单及可能危害分析表； 2.3.2 风险优先度（RPN）帕累托图（排列图）； 2.3.3 初始危害判断及初始风险控制措施表； 2.3.4 风险评价、风险控制措施的实施和验证以及剩余风险评价记录。 2.4 炒炙制中药饮片采购、生产、生产后全过程失效模式、效应和危害度分析(FMECA)。
16、 2.4.1 炒炙制中药饮片工艺流程图； 2.4.2 炒炙制中药饮片采购、生产、生产后全过程中的失效模式、效应和危害度分析表 2.4.3 风险控制措施实施效果验证记录,第三章 风险管理评审 1、风险管理计划完成情况 评审小组对风险管理计划的完成情况逐一进行了检查，通过对相关风险管理文档的检查，认为风险管理计划已得到实施。,2、综合剩余风险可接受评审 评审小组对所有剩余风险进行了综合分析，考虑所有单个剩余风险共同影响下的作用，评审结果认为：产品综合剩余风险可接受，以下为具体评价意见： 2.1 单个风险的风险控制是否有相互矛盾的要求？ 结论：尚未发现现有风险控制有相互矛盾的情况。 2.2 警告的评
17、审（包括警告是否过多？） 结论：警告的提示清晰，符合规范。 2.3 和类似产品进行比较 结论：本公司的炒炙制饮片和市场同类产品比较，根据用户反映，使用本公司的炒炙制饮片质量可靠，安全有效，且客户逐年增多，销售量逐年增加。 2.4 评审小组结论 结论：风险管理评审小组在分析了以上方面后，一致评价，本产品的综合剩余风险可接受。,3、关于生产和生产后信息 3.1评审组对生产过程（包括供应商、原辅料、包装材料、）的信息主要通过对供应商的评价，采购，来货验收，检验结果的相关资料；生产过程的实际操作及记录，班组长的现场指导检查，生技部、车间管理人员的巡回督促检查，QA的现场监督检查，实物质量的自检、互检、
18、专检，尤其是计算机化系统的应用等过程得到。 3.2 生产后信息获取方法参见本公司第二版SMP-Q45-2011顾客投诉处理规程，SMP-Q52-2011质量信息管理规程，SMP-Q54-2011纠正和预防措施管理规程，SMP-S01-2011产品销售发运管理规程 3.3 评审组对生产和生产后信息获取方式的适宜性和有效性进行了评价，认为：该方法是适宜和有效的。生产和生产后信息可按照文件的要求获得，公司通过对得到的生产和生产后信息进行管理，必要时，风险管理小组开展活动实施动态风险管理。可以及时对风险进行分析处理，采取适当的措施，使风险降低或者消除，保证我们中药饮片质量安全有效。,4、评审通过的风险
19、管理文档 4.1 炒炙制饮片质量不合格因果分析（鱼骨图）,4.2 安全性特征问题清单及可能危害分析表：本清单依据鱼骨图找出的问题清单，补充了有关产品的特有的安全性问题，进行可能危害的分析。 危害及代码：生物危害，品质危害，物理危害，化学危害。,4.3 采用帕累托图（排列图）对优先度进行排列：累计百分比080%左右的为A类主要或关键问题；累计百分比8090%左右的为B类次要问题；累计百分比90100%左右的为C类一般问题。并按照二八法则，确定必须采取措施的主要或关键问题，制定相应措施，以降低、控制或消除风险。对80%左右以上部分问题则可在投入不大的情况下采用相应措施予以纠正。 风险优先度RPN帕
20、累托图（排列图）：,4.4 初始危害判断及初始风险控制措施表：根据鱼骨图找出的影响因素，按照第二章1.11.8的评估准则/标准和方法，包括可预见的影响因素，对每一项可能失败因素、严重性、发生的可能性、可识别性和可发生的损害进行等级划分并评定，以及采取的初步控制措施，具体记录如下表：,4.5风险评价、控制措施的实施和验证以及剩余风险评价记录表,4.6运用失效模式、效应和危害度分析(FMECA)，对于与产品安全性相关的失效模式，按风险管理流程，进行风险分析、风险评价和风险控制。,入 库,原 料,挑 选,其 他,淘 选,筛 选,抢水洗,漂,润,浸 泡,检 验,蜜 炙,酒 炙,姜 汁 炙,盐 水 炙,
21、检 验,包 装,检 验,吴茱萸炙,鳖 血 炙,米泔水炙,油 炙,醋 炙,河 砂,滑 石 粉,麸 炒,土 炒,炒 黄,炒 炭,切 制,干 燥,炙制,烫,辅料炒,清炒,入 库,检 验,包 装,检 验,入 库,检 验,包 装,检 验,入 库,检验,包 装,检 验,蛤 粉,米 炒,炒 焦,煨制,醋淬,4.6.2 炒炙制中药饮片的失效模式、效应和危害度分析(FMECA),4.6.3 风险控制措施实施效果的验证记录如下：,1、评审结论 风险管理计划已被适当地实施； 综合剩余风险是可接受的； 已有适当方法获得相关生产和生产后信息 全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且受益超过风险。 评价人： 日期： 2、确认的正式文件（无修改内容） 2.1确认的正式文件,第四章 风险管理评审结论,3、审批意见 3.1 审核意见： 经审核本次风险管理评审是严格按照风险管理评审计划进行，通过评审各项风险均进行了分析，并按照规定实施了相应的措施，使风险降低到可接受的范围。 审核人： 日期： 3.2 批准意见： 同意审核意见。 批准人： 日期：,以上是我们对炒炙制中药饮片质量风险管理的初步探索。不当之处，请予匡正。,各位领导，各位专家：,谢 谢！,吴江上海蔡同德堂中药饮片有限公司 2011年10月,
