1、LOGO奥奥 沙沙 西西 泮泮 内内 容容 第一部分第一部分 奥沙西泮是多种苯二氮卓类药物奥沙西泮是多种苯二氮卓类药物的代谢产物的代谢产物利眠宁去甲基利眠宁地莫西泮其它代谢物去甲基安定氯卓酸美达西泮去甲基美达西泮安定替马西泮结合并排出普拉西泮奥沙西泮结合并排出药物的代谢过程药物的代谢过程药物在肝脏中代谢主要分为相代谢和相代谢两个过程。v 相代谢：相代谢：主要是在肝P450酶作用下发生氧化、还原、水解等反应，使药物化学结构发生变化。v 相代谢：相代谢：主要是药物或者药物经过相代谢后生成的物质与体内的葡萄糖醛酸、氨基酸等物质发生结合反应，生成产物直接排除体外。奥沙西泮的代谢过程奥沙西泮的代谢过程
2、奥沙西泮属于二相代谢，不经过细胞色素酶P450系统，而是在肝脏直接与葡萄糖醛酸共价结合后经肾脏排出。奥沙西泮较其它苯二氮卓类药物代谢简单，受肝脏影响较小。 Sonne, J., et al. Br J Clin Pharmacol. 1991奥沙西泮的体内过程奥沙西泮的体内过程奥 沙 西 泮最大吸收峰值时间14小时半衰期512小时血浆蛋白结合率9698%代谢方式与葡萄糖醛酸共价结合血浆清除率0.92.0ml/min/kgBoudinot, F. D.,et al. Biochemical Pharmacology. 1985奥沙西泮与其它苯二氮卓类药物奥沙西泮与其它苯二氮卓类药物的代谢比较的代
3、谢比较种类药物代谢半衰期(h)Ki值脱羟基氟西泮氟西泮氧化40120氯硝西泮氧化24560.5去甲西泮类 地西泮氧化，细胞色素P450 2C19、3A426509.6三唑苯二氮卓类三唑仑氧化，细胞色素P450 3A4240.4阿普唑仑氧化，细胞色素P450 3A410154.8恶唑西泮劳拉西泮葡萄糖苷酸化10203.8奥沙西泮葡萄糖苷酸化51217.2江开达，精神药理学注：Ki值为受体亲和力常数第二部分第二部分 奥沙西泮的药理作用奥沙西泮的药理作用 奥沙西泮是一种外源性的抑制性神经递质，主要通过与中枢神经系统中苯二氮卓受体结合，促进抑制性神经递质-氨基丁酸与氨基丁酸A受体的结合，增加氯通道的开
4、放频率，使突触后膜超极化，从而产生中枢抑制和骨骼肌松弛效应。奥沙西泮的药理作用奥沙西泮的药理作用 奥沙西泮主要作用于中脑边缘系统、丘脑与下丘脑，产生抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫、镇静、催眠、和暂时性记忆缺失(或称遗忘)效应，奥沙西泮还阻滞脊髓传入通路，松弛骨骼肌。奥沙西泮可以在不同程度上抑制中枢神经系统，从轻度镇静到昏迷。第三部分第三部分 奥沙西泮的临床应用奥沙西泮的临床应用奥沙西泮的适应症奥沙西泮的适应症奥沙西泮的禁忌症奥沙西泮的禁忌症奥沙西泮的安全性奥沙西泮的安全性奥沙西泮的适应症奥沙西泮的适应症v 失眠症v焦虑症v酒精戒断症v其它精神疾病奥沙西泮治疗失眠症奥沙西泮治疗失眠症 作为镇静催眠药，奥
5、沙西泮能缩短睡眠潜伏期、减少中途醒来次数、维持睡眠时间、提高睡眠质量，并且醒后无明显不适感，仅少数患者有恶心、头痛感。 人体睡眠结构图人体睡眠结构图5%50%10%10%25%入睡期（慢波入睡期（慢波期）期）浅睡期（浅睡期（慢波慢波期期）深睡期（慢波深睡期（慢波期）期）快波睡眠快波睡眠中睡期（慢波中睡期（慢波期）期）觉醒觉醒NREMSREMS核心睡眠核心睡眠深睡期（慢波深睡期（慢波期）期）常见的失眠类型常见的失眠类型v 入睡困难v易醒v 早醒药物治疗失眠症的特点药物治疗失眠症的特点睡眠期促进睡眠促进睡眠中、长中、长T1/2 药物药物(10h）长长T1/2药物药物短中短中T1/2药物药物(5-1
6、0h)10pm6am有效血有效血药浓度药浓度2pm 10pm6am宿醉作用、积蓄作用宿醉作用、积蓄作用奥沙西泮治疗失眠症奥沙西泮治疗失眠症 奥沙西泮是短、中效，能有效缓解入睡困难、易醒、早醒等症状，而且，药物在体内清除快，半衰期短，而无相应的宿醉作用及积蓄作用。患者使用的满意度较高。但是，奥沙西泮的口服吸收较慢，起效时间较长，故更适于无需立即入睡的患者。奥沙西泮治疗焦虑症奥沙西泮治疗焦虑症 趋避实验是评估抗焦虑药物药效的经典实验。动物趋避实验显示奥沙西泮能增加动物的刺激次数，证明奥沙西泮具有抗焦虑作用。在一定范围内，药效随着药物剂量增加而增加。奥沙西泮的趋避实验结果奥沙西泮的趋避实验结果奥沙西
7、泮奥沙西泮(mg/kg)John R. Vogel, et al. Psychophamacologia.1971奥沙西泮治疗焦虑症奥沙西泮治疗焦虑症 对于焦虑症的患者而言，因疾病本身具有症状波动性、病程发作性的特点，因此要求抗焦虑的药物具有更大的灵活性，而奥沙西泮因其作用时间短、代谢方式简单、不易蓄积等特点而成为了一种理想的抗焦虑药。 Imlah, N W. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1978奥沙西泮治疗酒精戒断症奥沙西泮治疗酒精戒断症 奥沙西泮与酒精有协同作用，且滥用的风险小，故常用于酒精戒断的治疗，缓解酒精戒断症状，如：震颤谵妄、酒精戒断所致幻觉妄想等。 奥
8、沙西泮用于其它精神疾病治疗奥沙西泮用于其它精神疾病治疗苯二氮卓类药物奥沙西泮的禁忌症奥沙西泮的禁忌症v 由于药物可抑制呼吸，故慢性阻塞性肺病患者禁用由于药物可抑制呼吸，故慢性阻塞性肺病患者禁用v 药物对中枢的抑制可加重急性酒精中毒的意识障碍药物对中枢的抑制可加重急性酒精中毒的意识障碍v 药物的抗胆碱能作用可会使闭角型青光眼病情加重药物的抗胆碱能作用可会使闭角型青光眼病情加重v 药物的骨骼肌松弛作用可能加重重症肌无力患者的病情药物的骨骼肌松弛作用可能加重重症肌无力患者的病情v 可通过胎盘及乳汁分泌，故孕期及哺乳期妇女慎用可通过胎盘及乳汁分泌，故孕期及哺乳期妇女慎用 v 严重肝肾功能损害可延长药物
9、的半衰期需慎用严重肝肾功能损害可延长药物的半衰期需慎用奥沙西泮的安全性奥沙西泮的安全性 奥沙西泮的耐受性及成瘾性奥沙西泮的耐受性及成瘾性 奥沙西泮对认知功能的影响奥沙西泮对认知功能的影响 奥沙西泮用于肝脏疾病患者的影响奥沙西泮用于肝脏疾病患者的影响 奥沙西泮用于老年人的影响奥沙西泮用于老年人的影响 奥沙西泮的耐受性奥沙西泮的耐受性Voshaar RC等研究了长期使用奥沙西泮者额外加用奥沙西泮的疗效。等研究了长期使用奥沙西泮者额外加用奥沙西泮的疗效。v 研究方法：选择研究方法：选择16例长期应用（超过例长期应用（超过10年）奥沙西泮患者、年）奥沙西泮患者、18例从例从未使用过苯二氮卓类药物患者作
10、为对照组。两组加服未使用过苯二氮卓类药物患者作为对照组。两组加服20mg奥沙西奥沙西泮，泮，2.5h后观察镇静效果（眼球跳动）、抗焦虑效果（听觉惊恐反后观察镇静效果（眼球跳动）、抗焦虑效果（听觉惊恐反应）、记忆、反应时间及患者的主观评价。应）、记忆、反应时间及患者的主观评价。v 结果：奥沙西泮组呈现出剂量结果：奥沙西泮组呈现出剂量-疗效相关效应。疗效相关效应。v 结论：奥沙西泮具有较好的耐受性。即使每天应用奥沙西泮结论：奥沙西泮具有较好的耐受性。即使每天应用奥沙西泮10年以年以上，再增加奥沙西泮的剂量仍可产生明显镇静、抗焦虑效果。上，再增加奥沙西泮的剂量仍可产生明显镇静、抗焦虑效果。Richa
11、rd C et al. J Clin Psychopharmacol. 2005奥沙西泮的成瘾性奥沙西泮的成瘾性v奥沙西泮的受体亲和力低，奥沙西泮的受体亲和力低，Ki值为值为17.2，成瘾性，成瘾性较低较低v动物实验显示奥沙西泮较难对动物形成偏好动物实验显示奥沙西泮较难对动物形成偏好v临床研究发现奥沙西泮滥用的危险小于其它苯二临床研究发现奥沙西泮滥用的危险小于其它苯二氮卓类药物氮卓类药物 Khong E, et al. Aust Fam Physician . 2004奥沙西泮的成瘾性奥沙西泮的成瘾性奥沙西泮成瘾性较其它苯二氮卓类药物小的原因有:v起效较慢，缺乏立即奖赏效应v过量使用导致头晕不
12、适，限制了患者加药的倾向v奥沙西泮代谢简单、半衰期较短，药物容易获得完全清除，不容易在体内蓄积。 Bliding, A , et al. Acta Psychiatr Scand Suppl.1978 奥沙西泮对认知功能的影响奥沙西泮对认知功能的影响Martin J等对比了奥沙西泮和劳拉西泮对认知功能的影响等对比了奥沙西泮和劳拉西泮对认知功能的影响v 研究方法：研究方法：33位健康女大学生随机分三组，分别交叉服用安慰剂位健康女大学生随机分三组，分别交叉服用安慰剂VitB1100mg、劳拉西泮、劳拉西泮2.5mg和奥沙西泮和奥沙西泮30mg，药物的清洗期为，药物的清洗期为1周。服药后不同时段对受
13、试者的操作记忆（旋转追视法）及知觉记忆周。服药后不同时段对受试者的操作记忆（旋转追视法）及知觉记忆功能（词干完成法）进行测验。功能（词干完成法）进行测验。v 研究结果：在所有的血药浓度时间点，劳拉西泮对知觉启动功能有研究结果：在所有的血药浓度时间点，劳拉西泮对知觉启动功能有明显的影响，但是奥沙西泮不影响该功能，两种药物对程序性学习均明显的影响，但是奥沙西泮不影响该功能，两种药物对程序性学习均没有影响。没有影响。.Martin J, et al. Psychopharmacology (Berl). 2002奥沙西泮用于老年人的影响奥沙西泮用于老年人的影响Sonne J. 等研究证明了奥沙西泮可
14、安全应用于老年人等研究证明了奥沙西泮可安全应用于老年人v 研究方法：研究方法： 80-94岁健康老年人和岁健康老年人和26-42岁健康年轻对照者各岁健康年轻对照者各10名，单次口名，单次口服奥沙西泮服奥沙西泮15mg后检测药代动力学指标。后检测药代动力学指标。v 研究结果：奥沙西泮在老老年人和年轻人体内总清除率分别为：研究结果：奥沙西泮在老老年人和年轻人体内总清除率分别为：1.24 (0.91-1.80) ml/min/kg和和1.44 (0.88-2.13) ml/min/kg ，消除半衰期分别为：，消除半衰期分别为： 8.1 (5.5-10.8) h和和5.7 (4.9-6.2) h。奥沙
15、西泮的血浆清除率：老老年人与年轻人。奥沙西泮的血浆清除率：老老年人与年轻人相似，无明显差异（相似，无明显差异（ P0.01 ）；消除半衰期：老年人略高于年轻人）；消除半衰期：老年人略高于年轻人（P0.05）v 结论：奥沙西泮对于老年人用药安全结论：奥沙西泮对于老年人用药安全Sonne, J, et al. Br J Clin Pharmacol. 1991奥沙西泮用于肝脏疾病者的影响奥沙西泮用于肝脏疾病者的影响Shull H.J.等研究显示奥沙西泮对有肝脏疾病患者相对安全等研究显示奥沙西泮对有肝脏疾病患者相对安全v 研究方法：研究方法：7名急性病毒性肝炎患者、名急性病毒性肝炎患者、6名肝硬化患
16、者和名肝硬化患者和16名名年龄匹配的健康对照受试者比较，单次口服奥沙西泮年龄匹配的健康对照受试者比较，单次口服奥沙西泮1545mg。v 研究结果：急性肝脏疾病患者的血浆清除率、半衰期、血浆研究结果：急性肝脏疾病患者的血浆清除率、半衰期、血浆蛋白结合率、尿排泄率与对照组无明显差异（蛋白结合率、尿排泄率与对照组无明显差异（P0.05）。）。v 结论：奥沙西泮能在肝脏疾病患者体内正常清除。对于肝脏结论：奥沙西泮能在肝脏疾病患者体内正常清除。对于肝脏疾病患者，奥沙西泮安全性较高，是一种卓越的镇静药。疾病患者，奥沙西泮安全性较高，是一种卓越的镇静药。Shull H.J. Am. Intern. Med.
17、 1976总总 结结 奥沙西泮自上世纪六十年代问世以来，以其优越性奥沙西泮自上世纪六十年代问世以来，以其优越性受到医生及患者的青睐，迅速成为欧美使用最广的苯受到医生及患者的青睐，迅速成为欧美使用最广的苯二氮卓类药物之一。奥沙西泮优势主要体现在代谢过二氮卓类药物之一。奥沙西泮优势主要体现在代谢过程简单，受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不程简单，受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；耐受性及成瘾性较小。临床上最常用易在体内蓄积；耐受性及成瘾性较小。临床上最常用于焦虑症、失眠症及酒精戒断的治疗，尤适用于肝功于焦虑症、失眠症及酒精戒断的治疗，尤适用于肝功能轻度损害及年老的患者。能轻度损害及年老的患者。
