1、药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsWhy do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinitionDefinition体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律机体对药物处置机体对药物处置(Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Meta
2、bolism) 排泄排泄 (Excretion)Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第二章
3、一、药物的跨膜转运及药物转运体一、药物的跨膜转运及药物转运体药药物物的的转转运运膜动转运膜动转运主动转运主动转运被动转运被动转运简单扩散简单扩散易化扩散易化扩散水溶扩散水溶扩散脂溶扩散脂溶扩散VitA 、巴比妥、巴比妥水、乙醇、尿素水、乙醇、尿素葡萄糖、氨基酸、胆碱葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K + 、 Ca 2+原发性主动转运原发性主动转运继发性主动转运继发性主动转运P-gp，MRP2等转运体介导等转运体介导PEPT1等转运体介导等转运体介导胞饮胞饮胞吐胞吐脑垂体后叶素鼻腔给药脑垂体后叶素鼻腔给药腺体分泌及激素释放腺体分泌及激素释放药物的被动转运药物的被动转运载体转运脂溶扩散脂溶扩散水溶扩散
4、水溶扩散易化扩散易化扩散水、乙醇、尿素水、乙醇、尿素VitA 、巴比妥巴比妥葡萄糖、氨基酸、胆碱葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K + 、 Ca 2+简单扩散的特点简单扩散的特点 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过l 转运速度与药物脂溶度成正比l 顺浓度差，不耗能。l 转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关酸性药酸性药 (Acidic drug): HA(分子型分子型) H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子
5、型) 离子障离子障（ion trapping）： 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HABH+=H+BKa =H+BBH+体液体液pH酸性环境中酸性环境中碱性环境中碱性环境中非离子型多，脂溶性非离子型多，脂溶性高，扩散易。高，扩散易。非离子型少，脂溶性非离子型少，脂溶性低，扩散难。低，扩散难。非离子型多，脂溶性非离
6、子型多，脂溶性高，扩散易。高，扩散易。非离子型少，脂溶性非离子型少，脂溶性低，扩散难。低，扩散难。药物解离度对简单扩散的影响药物解离度对简单扩散的影响某人过量服用苯巴比妥（弱酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体如：如：葡萄糖、氨基酸、胆碱葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K + 、 Ca 2+顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能主动转运主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特
7、异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点： 逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性） 饱和性饱和性 竞争性竞争性1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠二、药物的吸收及给药途径二、药物的吸收及给药途径代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁某些药物某些药物口服口服后首次通过肠壁或肝脏时，被其中的酶代谢后首次通过肠壁或肝脏时，被其中的酶代谢，使进入
8、体循环的有效药量减少的现象。，使进入体循环的有效药量减少的现象。门静脉门静脉首过效应（首过效应（ First pass effect）首过消除首过消除(First pass eliminaiton)(2) 静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，不涉及吸直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强收过程，作用快而强(3) 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶大多水溶性药可滤过性药
9、可滤过(4) 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。硝苯地平贴皮剂。6.6.鼻粘膜给药鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药口腔粘膜给药硝酸甘油舌下含服硝酸甘油舌下含服影响吸收的因素影响吸收的因素1. 1. 药物理化性质：脂溶性、分子量药物理化性质：脂溶性、
10、分子量 、解、解离度离度 2. 2. 给药途径给药途径 iv 吸入吸入 ip 舌下舌下 im sc po 直直肠肠 经皮经皮2. 分布分布 (Distribution)药物吸收后随血液循环到药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。达各组织器官的过程。决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素cellpH7.0细胞间液细胞间液pH7.4cell血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD +DDDP DPimportant药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变
11、大不能通过毛细管壁暂时物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存储存”于血液中于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性具饱和性（A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合3. 代谢代谢（生物转化（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应药物在体内发生
12、化学结构的改变。药物在体内发生化学结构的改变。 I相反应（Phase I）：氧化、还原、水解反应或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物代谢 酶专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：细胞色素P450酶系（肝微粒体酶）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-
13、CYP enzymesCYP 2D6l 药酶诱导药酶诱导 (Induction)：提高肝微粒体提高肝微粒体酶活性。巴比妥类、利福平苯妥英钠酶活性。巴比妥类、利福平苯妥英钠、卡马西平、水合氯醛等。、卡马西平、水合氯醛等。 导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性l 药药酶抑制酶抑制 (Inhibition)：别嘌呤、氯别嘌呤、氯霉素、异烟肼、磺胺苯吡唑、西霉素、异烟肼、磺胺苯吡唑、西米替丁。米替丁。4. 排泄排泄 (Excretion)： 肾脏（主要）肾脏（主要） 消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径Liver小肠小肠排泄物门静脉胆汁排泄(biliary ex
14、cretion)和肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)胆道胆道由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有药物再经肠粘膜上皮细胞吸收。经门静脉、肝脏重新进入体循环的过程。第二章房房 室室 模模 型型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见一、药
15、动学基本原理一、药动学基本原理一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡达到平衡二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室者则归并成为外周室1112一室开放模型一室开放模型静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型一级动
16、力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射一次给药 体内药物浓度因不断消除而随时间不断体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k0dC/d
17、t = - kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)消除半衰期消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值二、药动学参数及基本计算方法二、药动学参数及基本计算方法表观分布容积表观分布容积 (Volume of distribution)体内药物总量和血浆药体内药物总量和血浆药物浓度之比物浓度之比 VdDCVd非体内生理空间非体内生理空间血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L7
18、0kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46LDrug Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine） 40 000氯喹（Chloroquine） 17 000苯丙胺（Amphetamine） 300普萘洛尔（Propranolol） 250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6意义：l 推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织l 计算达到期望血浆浓度时的用药剂量：Vd=D/ChrshrsPlasma concentratio
19、nPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax） 一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间, ,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve清除率清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反
20、映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUCl l 相对生物利用度：相对生物利用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%生物利用度生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注 (Constant repeated administration of drugs)稳态血药浓度稳态血药浓度 (S
21、teady-state concentration)当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即达到某一水平范围内波动，即达到CssCss-max MEC稳态稳态约经约经5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关某病人病情危急，需立即达到稳某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药态浓度以控制，应如何给药问问 题题s 其它方法其它方法s 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s 加大剂量加大剂量第四章第四章 Ps-DOX-CA4PPs-DOX-CA4P逆转肿瘤耐药作用研究逆转肿瘤耐药作用研究Normal cellTumor cell in tumor peripheryTumor cell in tumor core
