1、血液透析的抗凝治疗血液透析的抗凝治疗1血液透析抗凝的历史血液透析抗凝的历史v19131913年，年，Johns HopkinsJohns Hopkins医学院用火棉胶制作管状透析医学院用火棉胶制作管状透析器，以水蛭素抗凝，对兔子进行了首次透析。器，以水蛭素抗凝，对兔子进行了首次透析。v19261926年，年，Haas Haas 首次在人身上透析。首次在人身上透析。v19181918年肝素被发现，但制剂不纯，影响使用。早期的年肝素被发现，但制剂不纯，影响使用。早期的血液净化治疗以水蛭素抗凝为主，不良反应较大。血液净化治疗以水蛭素抗凝为主，不良反应较大。v19301930年代，肝素得到纯化，更多的
2、用于血液净化。年代，肝素得到纯化，更多的用于血液净化。2v 充分抗凝，保证体外循环不发生凝血，并阻止纤维充分抗凝，保证体外循环不发生凝血，并阻止纤维蛋白附着于透析膜使其清除率下降。蛋白附着于透析膜使其清除率下降。v 要避免过度抗凝，防止出血。要避免过度抗凝，防止出血。透析前对患者凝血功能、出血透析前对患者凝血功能、出血倾向做评估，选择合适的抗凝倾向做评估，选择合适的抗凝方法。方法。透析中观察体外循环有无血凝透析中观察体外循环有无血凝固，可做凝血功能检查。观察固，可做凝血功能检查。观察有无出血或出血加重。有无出血或出血加重。合理抗凝，减少并发症合理抗凝，减少并发症血透抗凝原则血透抗凝原则3III
3、IIIIa凝凝血血过过程程XIII表表面面激激活活磷磷脂脂表表面面纤维形成纤维形成IIa4抗凝途径抗凝途径外源性凝血外源性凝血途径途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIa内源内源性血栓途径性血栓途径VIIa组织因子组织因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 抗凝血酶抗凝血酶III(12a,11a,9a,10a,2a)蛋白蛋白C/蛋白蛋白S(8a和5a)组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物( (3因子和7a因子复合物) ) 5凝血、纤溶的分子指标凝血系统 纤溶系统启动因子：
4、TF、a、a启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI 启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA纤溶酶活性：FDP D-dimer D-dimer凝血抑制因子：AT、PC纤溶抑制因子：2PI PS内皮细胞损伤 TM、vW因子6血栓形成血栓形成炎症炎症血管收缩血管收缩血管病变和重塑血管病变和重塑组织损伤组织损伤尿毒症患者内皮功能紊乱尿毒症患者内皮功能紊乱7炎症引起凝血8凝血促进炎症9肝 素肝素是从牛肺或猪肠粘膜中提取的一组分子量不一的多聚肝素是从牛肺或猪肠粘膜中提取的一组分子量不一的多聚阴离子酸性粘多糖混合物阴离子酸性粘多糖混合物与内皮细胞和
5、巨噬细胞和血浆蛋白相结合与内皮细胞和巨噬细胞和血浆蛋白相结合(PF4(PF4和和vWvW因子因子) )平均分子量为平均分子量为1212KD(5000-20000),KD(5000-20000),由由4040-45-45个糖基单位组成个糖基单位组成10肝素的抗凝作用肝素的抗凝作用v肝素作为抗凝血酶肝素作为抗凝血酶（ATAT）的辅助因子，能增强）的辅助因子，能增强ATAT与凝血酶、活化型凝血因子与凝血酶、活化型凝血因子aa、aa、aa、aa和激肽释放酶结合，并抑制其活性和激肽释放酶结合，并抑制其活性; ;v在肝素存在下，在肝素存在下，ATAT可与可与aa结合，抑制组织因子结合，抑制组织因子/a/a
6、复合物的形成复合物的形成; ;v高浓度的肝素直接催化灭活高浓度的肝素直接催化灭活IIaIIa因子因子11肝素的抗凝作用肝素的抗凝作用VIIaXIaIXaXaIIaMackman N. NATURE.2008; 451: 914-918组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIa肝素肝素VIIIaVa12肝素抗凝方案肝素抗凝方案首剂 40U/Kg透析中间1000-2000U透析后出血风险小透析后出血风险小透析时间延长容易透析时间延长容易凝血凝血首剂 40U/Kg 持续10-15U/Kg/hr持续稳定抗凝持续稳定抗凝需要监测需要监测透析后出血风险透析后出血风险首剂 70U/Kg 持
7、续递减500- 750u/hr持续稳定抗凝持续稳定抗凝透析后出血风险小透析后出血风险小需要监测需要监测不适用出血风险大不适用出血风险大人群人群13v抗凝目标：透析中抗凝目标：透析中WBPTTWBPTT或或ACTACT延长至基线延长至基线180%180%，透，透后后WBPTTWBPTT或或ACTACT将降至基线将降至基线140%.140%.v肝素在透析患者体内的平均半衰期为肝素在透析患者体内的平均半衰期为50min50min（30-30-120min120min）。一般在透析前）。一般在透析前1 1小时停用肝素小时停用肝素何时停止抗凝何时停止抗凝14The effect of two routi
8、ne heparin regimens on clotting time 15出血风险分层出血风险分层中度危险高度危险心包炎心包炎出血体质出血体质48小时内曾经出血小时内曾经出血凝血异常凝血异常24小时内进行过插管小时内进行过插管/换换管管活动出血活动出血小手术小手术72小时小时眼科或大手术眼科或大手术72小时小时眼科或大手术眼科或大手术3-7天内天内颅内出血颅内出血50% 50% ：万：万-15-15万万/L/L 罕见罕见25400D才具有抗2a活性32肝素肝素/ /低分子肝素抗低分子肝素抗IIaIIa活性活性Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2
9、007; 5: 9556233LMWHLMWH无需监测无需监测ACTACTvACT(活化凝血时间活化凝血时间)/ APTT:反映药物预防接触性血栓反映药物预防接触性血栓能力的方法。能力的方法。v延长延长ACTACT的能力与肝素类药物抗的能力与肝素类药物抗IIaIIa活性有更好的相关活性有更好的相关性性, ,而非而非XaXa。v肝素类抗凝预防接触性血栓的能力可以通过对肝素类抗凝预防接触性血栓的能力可以通过对2a2a的抑的抑制程度来判断。制程度来判断。34LMWH较少引起HITv普通肝素发生普通肝素发生HITHIT风险：牛肺制备风险：牛肺制备 猪肠制备猪肠制备LMWHLMWH。v使用使用UFHUF
10、H患者产生患者产生PF4PF4肝素抗体和血栓多于肝素抗体和血栓多于LMWHLMWH者。者。35肝素肝素vsvs低分子肝素结构的差异低分子肝素结构的差异PF4肝素肝素低分子肝素低分子肝素超大复合物超大复合物肝素分子链长，与肝素分子链长，与PF4四聚体之间可以形成超大复合物四聚体之间可以形成超大复合物(ULCs) ULCs以抗体依赖性方式强力促进血小板活化以抗体依赖性方式强力促进血小板活化LMWH分子链短，不足以桥接分子链短，不足以桥接PF4四聚体，且性质不稳定四聚体，且性质不稳定36LMWH对血透患者血脂水平影响的研究37LMWH用于血液净化的优势v不影响不影响APTTAPTT，出血副作用少。，出血副作用少。v对血小板的作用小，出血倾向较少。对血小板的作用小，出血倾向较少。v对脂质代谢影响小。对脂质代谢影响小。v半衰期较长，仅需单剂量注射，使用方便。半衰期较长，仅需单剂量注射，使用方便。38The EuropeanBest Practice Guidelines recommend LMWH over unfractionated heparin 39
