1、第五章 糖脂Glycolipids质膜上重要的两亲(amphipathic)分子内容n5.1 糖脂的结构和分类n5.2 糖脂的合成与代谢n5.3 糖脂的生物学功能质膜结构和成分细胞膜脂类双二植烷双甘油四醚细胞膜脂类n磷脂n甘油脂：以甘油为骨架的磷脂类，在骨架上结合两个脂肪酸链和一个磷酸基团，胆碱、乙醇胺、丝氨酸或肌醇等分子籍磷酸基团连接到脂分子上。n鞘磷脂（sphingomyelin） ：在脑和神经细胞膜中特别丰富，它是以鞘胺醇（sphingosine）为骨架，与一条脂肪酸链组成疏水尾部，亲水头部也含胆碱与磷酸结合。原核细胞和植物中没有鞘磷脂。n糖脂糖脂 (glycolipids)n糖类通过其
2、还原末端以糖苷键与脂类连结起来的化合物。n糖鞘脂(glycosphingolipids, GSL)n甘油糖脂(glycoglycerolipidis):植物和微生物中大量存在n由磷酸多萜醇衍生的糖脂n由固醇衍生的糖脂糖脂的类型脂多糖(lipidpolysaccharides, LPS)结构G-菌热稳定内毒素脂多糖是糖脂吗？甘油糖脂(glycoglycerolipidis)n 主要存在于植物和微生物。 HCCH2CH2OOOCOR1COR2Glycann 甘油磷脂结构？糖鞘脂(glycosphingolipids, GSL)n糖鞘脂和鞘氨醇的发现1874年伦敦的医生兼学者Johann L. W.
3、 Thudichum从脑中发现脑苷脂及其分解产物。nSphingosineSphinx糖鞘脂的分布n广泛存在于神经系统，尤其是大脑n广泛存在于哺乳动物各组织细胞的细胞膜外层和各种细胞器膜结构，占质膜总脂的5%（红细胞中）到30%（神经细胞质膜），结构具有时空特异性。糖鞘脂的分子结构糖链：CH3(CH2)12CHCHCHCHCH2OOHNHCROGlycan鞘氨醇 (sphingosine) (2-氨基-4-十八碳烯-1.3-二醇)1426 C神经酰胺(ceramide)脂肪酸链：长链碱基：少则一个糖基，多者2030个，绝大多数10鞘脂的结构糖鞘脂的在细胞膜上的微域分布脂筏蛋白质的引渡者脂筏n脂
4、筏（lipid raft）是质膜上富含鞘糖脂、鞘糖脂、GPI蛋白和胆固醇蛋白和胆固醇的微结构域（microdomain）。n大小约70nm左右，是一种动态结构，位于质膜的外小叶。由于鞘磷脂具有较长的饱和脂肪酸链，分子间的作用力较强，所以这些区域结构致密，介于无序液体与液晶之间，称为有序液体（Liquid-ordered）。在低温下这些区域能抵抗非离子去垢剂的抽提，所以又称为抗去垢剂膜（detergent-resistant membranes，DRMs）。n脂筏就像一个蛋白质停泊的平台，与膜的信号转导等有密切的关系。Detergent 4oCCentrifuge140 000g, 18 hP
5、1 2 3 4 5 6 7 8 940%5%30%Non-raft proteinRaft proteinP 1 2 3 4 5 6 7 8 940%5%30%脂筏（lipid raft）结构Hooper (1998) Current Biology 8, R114Taylor & Hooper (2007) Sem. Cell Develop. Biol. 18, 638脂筏中的脂组成模型：Lc: 液晶相 Lo phase: 液态有序相 GPLs: 甘油磷脂 SM: 鞘磷脂GSL: 鞘糖脂 脂筏的功能n信号转导信号转导：由于脂筏分散在质膜上，而且能够侧向漂移，因此能将活化的受体和信号传递分子
6、聚在一起，引起信号转导。n介导脂筏蛋白的聚集和内吞介导脂筏蛋白的聚集和内吞：如在HIV和prion的感染，Alzheimer病纤维蛋白聚集中都起到关键作用。糖鞘脂中的糖基种类n脊椎动物糖鞘脂中的单糖nD-Glc、D-Gal、GlcNAc、GalNAc、L-Fuc、NeuAcn无脊椎动物糖鞘脂n还含有Man、Xyl、以及糖醛酸，但不常见。按糖基性质对糖鞘脂的分类n中性糖鞘脂： 6个核心结构系列n 岩藻糖脂n 巨糖脂n酸性糖鞘脂：n 神经节苷脂：含唾液酸基团n 硫酸糖鞘脂（硫苷脂）：含硫酸化单糖 按核心糖链结构对中性糖鞘脂分类n红细胞系列 (globo series, Gb)n异红细胞系列 (is
7、oglobo series, iGb)n乳糖系列 (lacto series, Lc)n新乳糖系列 (neolacto series, nLc)n神经节系列 (ganglio series, Gg)n粘系列 (muco series, Mu)脊椎动物糖鞘脂主要核心结构的名称和缩写(1)名称（系）名称（系）缩写缩写核心结构核心结构乳糖系LcOSe4Gal 3GlcNAc 3 Gal 4Glc 1-Cer拟乳糖系nLcOSe4Gal 4GlcNAc 3 Gal 4Glc 1-Cer红细胞系GbOSe4GalNAc 3Gal 4 Gal 4Glc 1-Cer异红细胞系iGbOSe4 GalNAc 3
8、Gal 3 Gal 4Glc 1-CerI型糖链II型糖链，乳糖胺单位ABH血型和Lewis血型前体脊椎动物糖鞘脂主要核心结构的名称和缩写(2)名称（系）名称（系）缩写缩写核心结构核心结构神经节系GgOSe4Gal 3GalNAc 4 Gal 4Glc 1-Cer粘系列MuOSe4Gal 3Gal 4 Gal 4Glc 1-Cer半乳糖系GalOSe4Gal 4Gal 1-Cer硫苷脂3-O-Sulfo-Gal 1-Cer糖鞘脂的半系统命名和缩写(1)n含单糖基的糖鞘脂：nGalCernGlcCer：是绝大多数GSL合成的前体n含2个糖基的糖鞘脂nGal1,4Gal1,1CernLacCer：
9、Gal1,4Glc1,1Cern含4个糖基的糖鞘脂：n如Lc4Cer等糖鞘脂的半系统命名和缩写(2) 如IV3Gal-nLc4Cer表示：Gal1,3Gal1,4GlcNAc 1,3Gal 1,4Glc 1,1Cern 如IV2Fuc-IV3Gal-Lc4Cer表示：Gal1,3(Fuc1,2)Gal1,3GlcNAc1,3Gal1,4Glc1,1Cern含糖基5的糖鞘脂：一些中性糖鞘脂的分布和功能GalCer, GlcCer脑苷脂Gb3CerPK抗原Gb4Cer红细胞膜主要GSL, P抗原nLc4CerABH、Lewisx, y血型抗原前体Lc4CerABH、Lewisa, b血型抗原前体I
10、V4Gal-nLc4CerP1抗原岩藻糖脂ABH、Lewis血型抗原；肿瘤标志巨糖脂ABH、Ii血型抗原ABO血型抗原GlcNAcGal1,3GlcNAcFuc1,2Gal1,3GlcNAcFuc1,2Gal1,3GlcNAcFuc1,4Gal1,3GlcNAcFuc1,4Lea抗原H1抗原Leb抗原B1抗原A1抗原Gal1,3-Gal1,3GlcNAcFuc1,2GalNAc1,3-Gal1,3GlcNAcFuc1,2Le基因Le基因H基因Se基因B基因A基因GalNAc1,3-Gal1,4GlcNAcFuc1,2Gal1,3-Gal1,4GlcNAcFuc1,2Gal1,4GlcNAcGa
11、l1,4GlcNAcFuc1,3Fuc1,2Gal1,4GlcNAcLex抗原Fuc1,2Gal1,4GlcNAcFuc1,3B2抗原A2抗原Ley抗原H2抗原A基因XXABH和Lewis血型物质的生物合成AB血型基因的差异氨基酸残基的位置176235266268功能A酶Arg(CGC) Gly(GGC) Lys(CTG)Gly(GGG)B酶Gly(GGC) Ser(AGC) Met(ATG) Ala(GCG)1,3GalNAc转移酶1,3Gal转移酶其它血型系统nABO血型系统中的稀有血型：孟买表型 H抗原缺失nIi系统：冷凝集素疾病1,6GlcNAc分支聚乳糖胺结构nP系统硫酸化的糖鞘脂：
12、硫苷脂n广泛分布于哺乳动物各器官，脑中最多；n参与细胞粘附、血液凝固神经节苷脂n广泛存在于脊椎动物各组织的细胞膜，神经系统尤其丰富n结构与神经节系列糖鞘脂的区别与联系n半系统命名法n如 G M 3神经节系列含1个Sia残基Gg2Cer神经节苷脂的分子结构糖鞘脂的生物合成糖鞘脂合成原料神经酰胺的生成n从头合成途径n其他鞘磷脂降解产生n糖鞘脂再循环途径n鞘氨醇并非神经酰胺和GSL合成的中间产物，但却是GSL分解产物，并可反馈抑制丝氨酸软脂酰转移酶。糖鞘脂合成的重要酶及其反应nUDP-glucose:ceramide glucosyltransferasenSialylation of Glycol
13、ipids：nGM3 synthase etc.nSulfation of GlycolipidsnKnock-out Mice of Glycolipid-glycosyltransferase Genes糖鞘脂合成有关酶的分布糖鞘脂合成抑制剂Structures of PDMP and Ceramide糖鞘脂代谢的部位糖鞘脂代谢疾病nTay-Sachs diseasenSandhoff diseasenGachers disease：目前虽然只有名患者在使用这一产品，但是其年销售额却高达亿美元，每位病人平均每年要在这种治疗上花费万美元的代价。 nFabry disease：小时侯很少出汗，
14、夏天浑身上下滚烫。到岁左右，开始出现关节剧烈疼痛的症状，手掌、肘部、腰背等多处皮肤出现血管角质瘤。全球约5000人。 nKrabbe diseasen异染性脑白质病n糖鞘脂的免疫学功能n研究方法nGSL的免疫学功能n人类血型抗原：ABO、Lewis、Ii、Pn淋巴细胞亚型标志：nNK细胞表面标志为Gb4Cern作为免疫调节物的血清神经节苷脂(p196)n可视为可溶性细胞因子n正常人血清或血浆中的Gg主要是GM3，肿瘤时可出现GM2、GD2、GD3GSL与细胞识别和粘附(p198)n糖脂相互作用作为细胞-细胞、细胞-基质相互识别的媒介n作为跨膜信号传导的调节剂，调节细胞的分化和增殖GSL与信号转
15、导n神经节苷脂本身作为受体：nGM1霍乱毒素(p199表)n作为病原微生物及其毒素的受体n作为受体的配基：n神经节苷脂促进神经损伤的修复nGg是神经元粘附蛋白(MAG)的配体n抑制抑制生长因子与受体的结合n对第二信使的影响：cAMP-PKA, DAG-PKC, Ca2+, NO-cGMP-PKG等n糖鞘脂及其降解产物均抑制PKC;而磷脂及其降解产物则相反n神经节苷脂和硫苷脂抑制DNA聚合酶已确定的糖鞘脂和特异结合蛋白之间相互作用的实例结合蛋白糖鞘脂功能霍乱毒素GM1与B亚单位结合，促进A亚单位进入胞液破伤风毒素GD1b/GT1b?肉毒毒素GT1b/GQ1b?EGF受体GM3抑制受体活化时二聚体
16、形成及受体酪氨酸残基磷酸化胰岛素受体SPG(sialosylparagloboside)抑制受体活化时酪氨酸残基磷酸化，?甲状腺刺激激素受体GD1a-lactone与此受体选择性相关的异常结构，?神经生长因子受体GQ1b诱导或刺激某些神经细胞轴突生长Src家族酪氨酸蛋白激酶GD3调节脑细胞膜小窝样微区酪氨酸蛋白激酶活性糖鞘脂与细胞分化n细胞分化时表面糖脂的变化n发育阶段性胚胎抗原n红细胞分化和糖脂改变n神经分化和糖脂改变n肿瘤细胞诱导分化时糖脂的改变n与细胞凋亡(Apoptosis)：n神经酰胺是细胞凋亡的强诱导剂n鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸则抑制凋亡，诱发细胞增殖n作为血型抗原和特异发育阶段的
17、抗原n外源性Gg对细胞的诱导分化和生长抑制糖脂与疾病n糖脂的先天性代谢紊乱n糖脂与恶性肿瘤n糖脂与神经疾患糖脂与恶性肿瘤n恶性肿瘤中糖脂的异常表达nGSL合成受阻nGSL的新合成：结肠癌-FucCernGSL合成途径的改变：从一个系列转变为另一个系列n糖脂结构与肿瘤致癌性和转移性的关系n神经节苷脂，特别是含多个Sia的Gg增加与实验模型的高转移性有关n肿瘤相关糖脂在肿瘤诊断和治疗方面的应用nSLea、sLexnFuc-GM1糖脂类结构的药物n糖脂用于肿瘤治疗n抗粘附治疗：如Ley、GM3、LacCer等寡糖或抗体n矫正信号转导：外源GM1、GM3抑制生长因子信号转导n神经节苷脂用于修复神经损伤要点问题n1)糖脂有哪些类型？与其他细胞膜脂类相比，糖鞘脂的结构组成有什么特点？n2)糖鞘脂的分布特点？n3)糖脂按结构可以分为哪些系列？其结构中的相同之处和差异何在？n4)什么是酸性糖鞘脂？中性糖鞘脂？n5)什么是神经节苷脂？神经节苷脂的简易命名法则。n6)糖脂的主要生物功能？n7)ABO血型的分子差异在于？Lewis血型的分子基础。n8)器官移植中发生免疫排斥的原因？如何解决？n9)糖鞘脂的生物合成和降解。n10)糖鞘脂类结构的药物。
