1、hypnotics and Sedatives)42.5%随着生活节奏加快、随着生活节奏加快、工作压力增大，失工作压力增大，失眠现象越来越普遍。眠现象越来越普遍。最近的一次问卷调最近的一次问卷调查数据显示，中国查数据显示，中国有有42.5%42.5%的人存在的人存在着不同程度的失眠着不同程度的失眠问题，其中一半以问题，其中一半以上的人会在白天精上的人会在白天精神不振。神不振。 失眠分类失眠分类 (1) 按病程的长短分按病程的长短分: 暂时性失眠暂时性失眠（一次性或急性失眠，病程小于一次性或急性失眠，病程小于4周）周）； 短期失眠短期失眠（病程大于（病程大于4周小于周小于36个月）个月）； 慢性
2、失眠慢性失眠（长期或慢性失眠，病程大于（长期或慢性失眠，病程大于6个月）个月） (2) 按病因分按病因分: 原发性失眠症原发性失眠症 继发性失眠症继发性失眠症失眠失眠( (insomnia) )失眠的病因失眠的病因一一. .睡眠的生理意义睡眠的生理意义从目前对睡眠的研究认为：从目前对睡眠的研究认为：1. 睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。2. 睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑
3、也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着进行着“重组重组”和和“整顿整顿”，3. 脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。呼吸平稳，心率呼吸平稳，心率，BP BP ，代谢，代谢，全身肌肉松弛全身肌肉松弛非快动眼睡眠非快动眼睡眠（NREMS）80120分钟分钟特点：特点：在后期阶段为深睡眠（慢波睡眠在后期阶段为
4、深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep），），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症游症呼吸浅快，心率呼吸浅快，心率，BPBP，脑脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多快动眼睡眠快动眼睡眠( (REMS) ) (20-30 min) 特点：特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高心跳快，血压升高先非快动眼睡眠先非快动眼睡眠 快动眼睡眠快动眼睡眠 （80-120min） (20-30 min) 45个周期个周期与肌肉组织休整
5、，恢复体力活与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关动疲劳有关与神经系统发育、记与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关忆功能、恢复脑力活动疲劳有关抑制快波睡眠抑制快波睡眠苯二氮卓类影响较小，故为首选。苯二氮卓类影响较小，故为首选。失眠的类型失眠的类型难入睡难入睡难熟睡难熟睡易醒易醒早醒早醒小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量 深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡地西泮地西泮(diazepam)(diazepam)又名安定、又名安定、苯甲二氮卓。苯甲二氮卓。 体内过程体内过程 口服吸收迅速而完全，服后口服吸收迅速而完全，服后1 1小时血中浓度达高峰，因有肝小时
6、血中浓度达高峰，因有肝肠循环，故消除较慢，肠循环，故消除较慢，t1/2t1/2约约2010020100小时。肌注时吸收慢小时。肌注时吸收慢而不规则，血浆浓度仅为口服同等剂量的而不规则，血浆浓度仅为口服同等剂量的60%60%。静注时迅速。静注时迅速进入中枢，随后再转移到脂肪等组织中，脑内浓度迅速下进入中枢，随后再转移到脂肪等组织中，脑内浓度迅速下降，故静注后中枢抑制作用出现快，维持时间短。在肝内降，故静注后中枢抑制作用出现快，维持时间短。在肝内代谢，主要代谢产物为去甲羟地西泮，后者仍具有抗焦虑代谢，主要代谢产物为去甲羟地西泮，后者仍具有抗焦虑作用，代谢产物经肾排泄，长期用药可致蓄积。本药也可作用
7、，代谢产物经肾排泄，长期用药可致蓄积。本药也可通过胎盘进入胎儿体内；在母乳中地西泮为血浆浓度的通过胎盘进入胎儿体内；在母乳中地西泮为血浆浓度的1/101/10，长期用药应停止哺乳。，长期用药应停止哺乳。 作用和用途作用和用途 1 1抗焦虑作用抗焦虑作用( (最好）最好）紧张、恐惧、忧虑、激动、不安和烦躁等症状（心理性、紧张、恐惧、忧虑、激动、不安和烦躁等症状（心理性、躯体性。用于神经官能症）躯体性。用于神经官能症）持续性持续性-长效类长效类 间断性间断性-中、短效类中、短效类特点：特点：选择性高选择性高, ,小剂量即显著改善焦虑症状小剂量即显著改善焦虑症状, ,且对各种原且对各种原因引起的焦虑
8、症均有效因引起的焦虑症均有效. . 临床常用临床常用地西泮地西泮和和氯氮卓氯氮卓。2 2镇静催眠作用镇静催眠作用 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。特点：特点：用于失眠症特点：用于失眠症特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；眠时间；对对REMSREMS影响小，不导致停药困难；影响小，不导致停药困难；产生耐受产生耐受性、依赖性慢；性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药） 3 3中枢性
9、肌肉松弛中枢性肌肉松弛 地西泮可使骨骼肌张力降低，但不影响其正常活动。小剂量地西泮可使骨骼肌张力降低，但不影响其正常活动。小剂量能抑制网状结构中的多突触通路，减弱脑干网状结构对脊髓反能抑制网状结构中的多突触通路，减弱脑干网状结构对脊髓反 射的易化影响；较大剂量则直接抑制脊髓多突触反射，呈现肌射的易化影响；较大剂量则直接抑制脊髓多突触反射，呈现肌松作用。可用于缓解中枢神经病变引起的骨骼肌张力增加或因松作用。可用于缓解中枢神经病变引起的骨骼肌张力增加或因局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等）。局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等）。特点：特点：可用于缓解脑损伤所致肌肉僵直（缓解脑血管意外、脊可
10、用于缓解脑损伤所致肌肉僵直（缓解脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强），局部病变引起的髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强），局部病变引起的肌肉痉挛如腰肌劳损等。肌肉痉挛如腰肌劳损等。4 4抗惊厥、抗癫痫作用抗惊厥、抗癫痫作用中枢神经过度兴奋的一种症状（全身骨骼肌不自主强烈收缩）。中枢神经过度兴奋的一种症状（全身骨骼肌不自主强烈收缩）。用于辅助治疗小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作及药用于辅助治疗小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作及药物中毒性惊厥。物中毒性惊厥。特点：特点：所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，以地西泮和三唑所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，以地西泮和三唑仑的
11、作用较明显。仑的作用较明显。静脉注射地西泮静脉注射地西泮是目前用作癫痫持续状态的是目前用作癫痫持续状态的首选药。首选药。其他类型的癫痫发作。则以硝西泮和氯硝西泮的疗效其他类型的癫痫发作。则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。较好。、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快 2 2、蛋白结合率高，地西半、蛋白结合率高，地西半99%99%。 3 3、脂溶性高、脂溶性高通过生物膜屏障。（新生儿低体通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力温、低血压、呼吸抑制、无力 ）4 4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，时间
12、长，t1/2t1/2平均平均60h60h5. 5. 大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。酸结合经肾脏排泄。 氯氮卓氯氮卓(I)去甲氯氮卓去甲氯氮卓*(I)地莫西泮地莫西泮*(L)(L) 地西泮地西泮(L)(L)去甲地西泮去甲地西泮*(L)(L) 奥沙西泮奥沙西泮*(I)(I)羟乙基羟乙基氟西泮氟西泮(S)(S)去烷基去烷基氟西泮氟西泮(L)(L)肾排泄肾排泄三唑仑三唑仑(S)(S)羟代谢物羟代谢物(S)(S)氟西泮氟西泮苯二氮卓类的代谢苯二氮卓类的代谢 （* *活性代谢物）活性代谢物）S:tS:t1/21/26 6小时小时 I: tI:
13、 t1/21/26 62424小时小时 L:tL:t1/21/22424小时小时 作用机制 实验研究证明，在大脑皮层、边缘系统和脑干等部位，具有苯二氮卓受体。电生理实验证明，苯二氮卓类药物能增强-氨基丁酸(GABA)能神经传递功能和突触抑制效应，也可促进GABA与受体的结合。GABA受体是氯离子通道的门控受体，由、亚单位构成，亚单位上有GABA结合部位，当GABA与其结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生中枢抑制效应。在亚单位上有苯二氮卓受体，苯二氮卓类药物与其结合后，不能直接使Cl-通道开放，但可促进GABA与其受体的结合，从而间接地使Cl-通道开放频率增加，使Cl-内流
14、增多，呈现中枢抑制作用。（如下图） 不良反应与防治 1、治疗量连续用药可出现嗜睡、头昏、乏力等反应。大剂量偶有共济失调、皮疹、白细胞减少等。过量可致急性中毒，表现为运动功能失调，语言不清甚至昏迷及呼吸抑制。 2、耐受性和成瘾性 长期应用可产生耐受性和成瘾性。久用骤停可出现戒断症状，表现为失眠、焦虑、恶梦、激动、震颤甚至惊厥。其耐受性和成瘾性发生率较巴比妥类药物低。 3、静脉注射速度过快可引起心血管和呼吸抑制，故注射速度应缓慢，每分钟不得超过5mg。老年和儿童应慎用，孕妇、授乳妇、青光眼及重症肌无力者禁用。长期用药应定期检查血象及肝功能。制剂和用法地西泮 片剂：2.5mg、5mg。抗焦虑、镇静：
15、一次2.55mg，一日3次。失眠症：一次510mg，睡前服。注射剂：10mg/2ml。癫痫持续状态，一次1020mg，缓慢静注。心脏电复律，每23分钟静脉注射5mg，直至出现嗜睡，语言含糊或入睡，常用量1025mg。 氟西泮(flurazepam) 又名氟安定。 体内过程口服易吸收，1h血中浓度达高峰，t1/2约23h，分布广泛，在肝内转化为活性代谢物去烷基氟西泮，后者t1/2达50小时以上，故长期用药时，需注意其在体内蓄积。代谢物及部分原形与葡萄糖醛酸结合后，由肾排泄。 作用和用途氟西泮具有较好的催眠作用，可缩短入睡时间，延长总睡眠时间，并减少觉醒次数，使睡眠持纣78h，对快动眼睡眠影响小，
16、故停药后无快动眼睡眠代偿性延长现象（反跳现象）。临床主要用于难以入睡、夜间易醒及早醒的各种失眠症。 不良反应 1、有眩晕、嗜睡、头昏、共济失调，老年及体弱者较常见。 2、胃肠反应 表现为口干、胃部不适、腹痛等。 3、肝肾功能减退者、孕妇和严重抑郁病人慎用。15岁以下小儿禁用。 制剂和用法 氟西泮 胶囊剂：15mg 30mg。催眠：一次1530mg，睡前服。年老体弱者开始一次5mg，然后视情酌增用量。 硝西泮(nitrazepam) 又名硝基安定、硝基二氮卓。 体内过程口服后2h血浆浓度达高峰，持续68h，消除较慢，t1/2为2125h，在肝内还原为无活性的乙酰氨基化物，与葡萄糖醛酸结合后由肾排
17、泄。 作用和用途硝西泮具有镇静、催眠、抗焦虑及抗癫痫作用，其催眠及抗癫痫作用较强。主要用于各种失眠和癫痫病人。 制剂和用法硝西泮 片剂：5mg。催眠：一次510mg，睡前服。抗癫痫：一日530mg，分次服。极量：一次200mg。 氯硝西泮(clonazepam) 又名氯硝安定。 体内过程口服吸收快，约3060分钟即出现作用，12h血中浓度达高峰，作用可持续68h，t1/2约2238h，几乎全部经肝代谢后，由肾排泄。 作用和用途作用与地西泮、硝西泮相似，其抗惊厥和抗癫痫作用较强。主要用于癫痫持续状态，儿童癫痫小发作，婴儿痉挛性发作(表现为突然两侧对称性全身肌肉痉挛，同时有点头、弯腰、四肢屈曲、躯
18、干前屈、两眼偏斜，并常伴有意识障碍)，肌阵挛性发作（表现为某一肌肉或肌群突然收缩，一次或连续多次，由某些刺激如光等而诱发)，运动不能性发作(又称弛缓性发作。突然发作的全身或部分肌力丧失，表现为点头或头下垂，突然向前倾倒。发作时短暂意识丧失)。也可用于精神运动性兴奋（随意运动增强，兴奋躁动，言语增多的表现）常用制剂及特点常用制剂及特点地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定）安定） 口服吸收快，半衰期较长，口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定），舒乐安定） 口服吸收快
19、，入睡迅口服吸收快，入睡迅速，维持速，维持5-8h5-8h，副作用少，临床使用较多。，副作用少，临床使用较多。 氟西泮（氟西泮（flurazepamflurazepam，氟安定），氟安定） 起效快，作用强而持久，起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，反复应用可有蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患肝肾疾患 不宜用。不宜用。 三唑仑（三唑仑（triazolamtriazolam，三唑安定，三唑安定 作用快、强、短；作用快、强、短；催眠时后遗作用少，催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等。但易有反跳性失眠等。第二节巴比妥类第二节巴比妥类( (barbitu
20、rates) 巴比妥类为巴比妥酸巴比妥类为巴比妥酸C5上两个上两个H被不同基团取代被不同基团取代后的衍生物。后的衍生物。 取代基长而有分支双键取代基长而有分支双键者，作用强而短；者，作用强而短； 以苯环取代则有较强的以苯环取代则有较强的抗惊厥作用；抗惊厥作用； C2上的上的O被被S取代则起取代则起效更快，作用时间更短。效更快，作用时间更短。分子结构分子结构巴比妥酸巴比妥酸分分 类类药药 名名血浆半衰血浆半衰期（小时期（小时显效时间显效时间（分）（分）持续时持续时间小时间小时临床应用临床应用长效类长效类苯巴比妥苯巴比妥2496306068镇静、催眠、抗镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫惊厥、抗癫痫中效类
21、中效类戊巴比妥戊巴比妥1848153036催眠、抗惊厥、催眠、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药异戊巴比妥异戊巴比妥23153036催眠、抗惊厥、催眠、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药短效类短效类司可巴比妥司可巴比妥18361523催眠、麻醉前给催眠、麻醉前给药药超短效类超短效类硫喷妥钠硫喷妥钠36静脉注静脉注射后立即射后立即23诱导麻醉或短时诱导麻醉或短时麻醉麻醉【药理作用与用途药理作用与用途】依赖性依赖性成瘾成瘾少少中毒解救碳酸氢钠加速巴比妥类药物排泄，严重者可透析。第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药水合氯醛水合氯醛 甲丙氨酯甲丙氨酯 丁螺环酮丁螺环酮 苯二氮卓类：安全无麻醉，成瘾性较小。苯
22、二氮卓类：安全无麻醉，成瘾性较小。 巴比妥类：易致成瘾性，副作用较多。巴比妥类：易致成瘾性，副作用较多。小结小结作用及特点作用及特点（剂量从小到大）（剂量从小到大）1 1 麻醉前用药麻醉前用药2 2 各类失眠各类失眠 1.1.破伤风、子痫、高热、破伤风、子痫、高热、 药物中毒性惊厥药物中毒性惊厥2. 2. 癫痫持续状态癫痫持续状态 应应 用用1. 1. 抗焦虑抗焦虑 焦虑症焦虑症2. 2. 镇静催眠镇静催眠无麻醉无麻醉 呼吸抑制轻呼吸抑制轻反跳轻反跳轻3.3.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫（大剂量，（大剂量，i.Vi.V. .好）好）4. 4. 中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛（降低肌张力，（降低肌
23、张力，抑制抑制N-MN-M接头传导）接头传导） 1. 1.中枢肌张力增高症中枢肌张力增高症2.2.外周性肌肉痉挛外周性肌肉痉挛作用及特点作用及特点（剂量从小到大）（剂量从小到大）应应 用用1. 部位部位: CNS中中 -GABA能神经末梢能神经末梢 2. 机制机制: 增强增强GABA能神经传递功能和能神经传递功能和 突触抑制效应突触抑制效应3. GABA生理效应生理效应: 镇静、催眠、抗惊厥镇静、催眠、抗惊厥, 情感稳定情感稳定, 肢体活动减少。肢体活动减少。苯二氮卓类苯二氮卓类作用机制作用机制1. 1. 一般反应一般反应2. 2. 急性中毒（过量）急性中毒（过量）: : 特殊解毒剂特殊解毒剂
24、: : 氟马西尼氟马西尼3. 3. 久用致耐受性、成瘾性（较轻）久用致耐受性、成瘾性（较轻） 4. 4. 致畸胎致畸胎 苯二氮卓类苯二氮卓类副作用副作用为巴比妥酸的衍生物为巴比妥酸的衍生物, , 按作用快慢不同。按作用快慢不同。分为分为 长、中、短及超短效长、中、短及超短效作用：作用：镇静、催眠、抗惊厥、麻醉。镇静、催眠、抗惊厥、麻醉。应用：应用：镇静催眠镇静催眠 , , 抗惊厥抗惊厥, , 抗癫痫抗癫痫, , 麻醉麻醉前给药（鲁米那）前给药（鲁米那）; ; 静脉麻醉（硫喷妥钠）静脉麻醉（硫喷妥钠） 巴比妥类巴比妥类 作用和临床应用作用和临床应用1. 1. 抑制网状结构上行激活系统抑制网状结构
25、上行激活系统2. 2. 增强增强GABA能神经传递功能能神经传递功能 1. 1. 后遗效应（长效）后遗效应（长效） 2. 2. 反跳现象明显反跳现象明显, , 易致耐受性、成瘾性易致耐受性、成瘾性 3. 3. 急性中毒中枢抑制影响延髓呼吸困难急性中毒中枢抑制影响延髓呼吸困难巴比妥类作用机制巴比妥类作用机制副作用副作用水合氯醛水合氯醛 易吸收、起效快易吸收、起效快, 不缩短不缩短REM。 刺激性大。用于顽固性失眠。刺激性大。用于顽固性失眠。甲丙氨酯（眠尔通）甲丙氨酯（眠尔通）格鲁米特（导眠能）格鲁米特（导眠能） 成瘾性较明显成瘾性较明显, 中毒后难抢救。中毒后难抢救。其他镇静催眠药其他镇静催眠药
