1、 抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD海南省人民医院药学部海南省人民医院药学部 林慧林慧2009.41 内容简介内容简介 一、抗菌药物的药代动力学一、抗菌药物的药代动力学 ( ( Pharmacokinetics, PK )Pharmacokinetics, PK ) 二、抗菌药物的药效学二、抗菌药物的药效学 ( ( Pharmacodynamics, PD )Pharmacodynamics, PD ) 三、抗菌药物的三、抗菌药物的PK/PDPK/PD综合参数综合参数 四、四、PK/PDPK/PD对不同类抗菌药物给药方案对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义的指导意义2一、抗菌药物的药代动
2、力学一、抗菌药物的药代动力学1. 1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期( (T T1/21/2) )、生物利用度、生物利用度( (F F) )、 达峰时间达峰时间( (T Tmaxmax) )、 血药峰浓度血药峰浓度( (C Cmaxmax) )等。等。2. 2.分布：分布： 表观分布容积表观分布容积( (VdVd) )、血浆蛋白结合率。、血浆蛋白结合率。3. 3.代谢：代谢： 肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450P-450酶系统是药物生物转酶系统是药物生物转 化的主要酶系。化的主要酶系。4. 4.排泄：排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝
3、胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期主要参数为：血浆消除半衰期( (T T1/21/2) ) 消除速率常数消除速率常数( (KeKe) ) 药物清除率药物清除率( (CLCL) )。 3二、抗菌药物的药效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数1 1、MICMIC、MBCMBC 通常以通常以MICMIC5050、MICMIC9090、MBCMBC5050、MBCMBC9090来表示来表示 MBCMBC与与MICMIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2 2、累积抑菌百分率累积抑菌百分率 以以MICMIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分试验中的药物浓度为横坐标
4、，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度物效价强度。4二、抗菌药物的药效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数 3 3、杀菌曲线、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。和持续时间。5抗生素杀菌曲线抗生素杀菌曲线6
5、二、抗菌药物的药效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数4 4、联合药敏指数（、联合药敏指数（FICFIC）（Fractional inhibitory concentration indexFractional inhibitory concentration index）FICFIC指数指数= =MICA药联用用/ /MICA药单用+ +MICB药联用/ /MICMICB药单用FIC0.5 FIC0.5-1 FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 FIC2 拮抗效应拮抗效应7二、抗菌药物的药效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数 抗生素后效
6、应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。5. 5. 抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）8 二、抗菌药物的药效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数 6 6、抗生素后促白细胞效应（、抗生素后促白细胞效应（PLAEPLAE） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。Craig WA. Eur
7、 J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 9服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW7 7、 MPC- MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPCMPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选
8、择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。10三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PDPK/PD研究基本理论研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MICMIC、MBCMBC、FICFIC、PAEPAE等为指导。等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。因此不
9、能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一合二为一 。11浓度依赖性药物浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B B等。等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高关系不密切。可以通过提高C Cmaxmax来提高临床疗效，但来提高临床疗效，但C Cmaxmax不不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物
10、尤应注意。物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA SBA FBA FBA AUC AUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC) C Cmaxmax/MIC/MIC等等12 SBA或FBA 指给药后可以杀灭指给药后可以杀灭99.9%99.9%细菌的最大血清或体液稀细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与释倍数，它与血药浓度成正比，与MBCMBC成反比，是反成反比，是反映映PK/PDPK/PD的综合参数。的综合参数。 研究表明研究表明, ,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒
11、细胞减少伴发热等严重感染，峰值细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBASBA应大于应大于8 8，临床，临床治疗方有效。治疗方有效。 FBA FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。的参考依据。1 1、王睿主编，临床抗菌治疗手册、王睿主编，临床抗菌治疗手册. .第一版第一版. .人民军医出版社，人民军医出版社，19941994；79-82 79-82 2 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4
12、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4thth edit,Williams & Wilkins edit,Williams & Wilkins13 AUICAUIC指给药指给药2424h h内的内的AUCAUC与与MICMIC比值比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G G- -杆菌的杆菌的AUICAUIC应至应至少少125 125 SIT SIT -1 -1 h h ，对对G G+ +球菌分为球菌分为30 30 SITSIT-1 -1h h。 (SIT(SIT：serum inhibitory titre)seru
13、m inhibitory titre) C Cmaxmax/MIC/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物C Cmaxmax/MIC/MIC至至8-108-10之间，之间，临床才能达到较高有效率。临床才能达到较高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86Lister PD. et al. J Antimic
14、rob Chemother 1999 Jan;43(1):79-8614时间依赖性药物时间依赖性药物 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为与峰浓度关系较小，主要评价参数为: : T TMICMIC AUC AUCMICMIC 时间依赖性药物时间依赖性药物T TMICMIC大于给药间隔时大于给药间隔时间的间的50%50%，临床疗效较好。，临床疗效较好。15时间依赖性且时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯
15、类阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：主要评价指标： AUC/MICAUC/MIC， T TMICMIC T T1/21/2 PAE PAE 如氟康唑，如氟康唑，AUCAUC0-0-/MIC=20/MIC=20可获得较好疗效。可获得较好疗效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7Craig WA. Beijing international symposium on an
16、tibiotics(post congress of the 7thth WPPCCID,2000.) WPPCCID,2000.)16 给药方案设计给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则 17四. PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义181 1、氨基糖苷类药物、氨基糖苷类药物PK/PDPK/PD研究研究 氨基糖甙类抗生素
17、对治疗细菌引起的严重感染有很氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PDPK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。安全有效的应用于临床。19氨基糖苷类日
18、剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药 1 1、提高抗菌活性、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类C Cmaxmax/MIC/MIC与与临床疗效呈正相关。临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的的C Cmaxmax，使使C Cmaxmax/MIC/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意疗效。但应注意C Cmaxmax不得超过最低毒性剂量。不得超过最低毒性剂量。2 2、降低耐药性发生、降低耐药性发生
19、 Gould IM,Milne K and Jason C. Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3 3、降低肾毒性、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274 4、降低耳毒性
20、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M.Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000 Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):47514(2):475202 2、氟喹诺酮类药物、氟喹诺酮类药物PK/PDPK/PD研究研究 图图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 21 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。不同浓度
21、的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 3 3、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素224 4、大环内酯类、大环内酯类PK/PDPK/PD研究研究4 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明结果表明2 2种酮内酯类药物种酮内酯类药物TelithromycinTelithromycin和和ABT-773ABT-773呈浓度依赖性呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。235 5、糖肽类抗生素、糖肽类抗生素 PK/PDPK/PD研究研究(a)(a)在万古霉素在万古霉素2,4,8,16,2,4,8,16,和和6464倍倍MICMIC对对 S.aureusS.aureusATCC29213ATCC29213的的KCs. KCs. (b)(b)在万古霉素在万古霉素2,4,8,162,4,8,16和和6464倍倍MICMIC对对 S.epidermidisS.epidermidisATCC29886ATCC29886的的KCsKCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。2425
