生物制剂ppt课件.ppt

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1、1 p一大类药物一大类药物, , 发展迅猛,不断研发发展迅猛,不断研发p上市时间短,上市时间短,19981998依那西普依那西普p价格昂贵,收益高价格昂贵,收益高 全面认识生物制剂全面认识生物制剂1 12 p副作用很多,可以很严重,甚至致命的副作用很多,可以很严重,甚至致命的p疗效、副作用并未明确,试验结果不断更新、疗效、副作用并未明确,试验结果不断更新、变化变化 pTNFTNF拮抗剂是目前种类最多、上市最早、疗效肯拮抗剂是目前种类最多、上市最早、疗效肯定的一类定的一类 全面认识生物制剂全面认识生物制剂2 23 靶向治疗靶向治疗(targeted therapy)(targeted thera

2、py)- - 针对自身免疫病发病的一定环节针对自身免疫病发病的一定环节- - 主要药物是生物试剂主要药物是生物试剂( (蛋白质蛋白质) ) 单克隆抗体单克隆抗体* 可溶性生物因子受体可溶性生物因子受体* 生物因子本身生物因子本身4p抑制单个细胞因子抑制单个细胞因子活性活性p抑制细胞间信号传抑制细胞间信号传递递p抑制抑制B B细胞功能细胞功能p抑制抑制T T细胞功能细胞功能 生物制剂的作用机制生物制剂的作用机制5 已上市或将上市的生物制剂已上市或将上市的生物制剂 拮抗细胞因子活性拮抗细胞因子活性TNF-拮抗剂拮抗剂IL-1拮抗剂拮抗剂IL-6拮抗剂拮抗剂其他其他l针对针对B细胞细胞抗抗CD20单

3、抗单抗Blys单抗单抗其他其他 l针对针对T细胞细胞CTLA-4融合蛋白融合蛋白其他其他 其他,如酶抑制剂等其他,如酶抑制剂等6生物制剂的命名:种类、来源生物制剂的命名:种类、来源 -cept 重组人细胞因子受体融合蛋白:重组人细胞因子受体融合蛋白:etanercept, abacept西普西普 -mab 单克隆抗体:单克隆抗体: -limo- 鼠源鼠源-(li)xi- 人鼠嵌合人鼠嵌合: infliximab-lizu- 高度人源化高度人源化:Tocilizumab-limu-全人源化全人源化:Adalimumab7抑制细胞因子的活性治疗抑制细胞因子的活性治疗RARA89TNF-TNF-拮抗

4、剂拮抗剂1 1 拮抗拮抗TNF- 的受体的受体融合蛋白融合蛋白型受体:型受体:培那西普培那西普(pegsunercept)型受体:型受体:依那西普依那西普(etanercept) 抗抗TNF- 的单克隆抗体的单克隆抗体人鼠嵌合型:英夫利昔单抗(人鼠嵌合型:英夫利昔单抗(infliximab)全人源化:阿达木单抗(全人源化:阿达木单抗(adalimumab),戈利),戈利木单抗木单抗 GolimumabFab片断聚乙二醇化:片断聚乙二醇化: Certolizumab pegol10TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂2 21.依那西普依那西普(etanercept)重组人重组人型可溶性型可溶性TNF-受

5、受体抗体融合蛋白体抗体融合蛋白商品名恩利恩利Enbrel益赛普益赛普上市时间19982006生产公司美国Immunex(现Amgen/Wyeth) 辉瑞销售中信国健 规格与用法 25mg/瓶;25mg BiW或50mg QW H12.5mg/瓶和25mg/瓶;25mg BiW H11 益赛普竞争性地结合肿瘤坏死因子(益赛普竞争性地结合肿瘤坏死因子(TNF),阻断免疫细胞的信号),阻断免疫细胞的信号传递,从而抑制肿瘤坏死因子活性,调节炎症反应过程。传递,从而抑制肿瘤坏死因子活性,调节炎症反应过程。益赛普作用机理益赛普作用机理12EtanerceptEtanercept适应症适应症 1998类风湿

6、关节炎 (2005 中国) 1999幼年型类风关 2002银屑病关节炎 2003强直性脊柱炎 2004 银屑病 13益赛普治疗适应症益赛普治疗适应症中重度中重度RA,18岁以上中重度银屑病岁以上中重度银屑病 符合符合1987年年ACR类风湿关节炎分类标准类风湿关节炎分类标准 类风湿关节炎活动期(类风湿关节炎活动期(DAS 28评分评分5.1) 两种两种DMARDs规范治疗无效规范治疗无效 a.其中之一是其中之一是MTX b.至少治疗至少治疗6个月个月 14为一可溶性为一可溶性TNFTNF 受体,可中和受体,可中和TNFTNF 的体内活性的体内活性单独使用与单独使用与MTXMTX疗效相当,副作用

7、小疗效相当,副作用小于于MTXMTX费用为费用为$12,000/$12,000/年年目前疗效最为肯定的生物制剂目前疗效最为肯定的生物制剂etanercept (Enbrel)etanercept (Enbrel) 15TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂3 32.培那西普培那西普(pegsunercept): Pegsunercept是一种与聚乙二醇(PEG)结合的重组p55单体可溶性TNF型受体,第二代TNF-抑制剂。相比第一代药物,疗效显著而毒性很低。由mgen公司开发 ,二期临床已完成。 800 g/kg BiW H。 类风湿关节炎 16TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂4 4 抗抗TNF- TNF-

8、 单抗单抗商品名阿达木单抗阿达木单抗adalimumab修美乐修美乐Humria上市时间2002生产公司强生,杨森销售 规格与用法 100mg/瓶;0、2、6周静点,以后8周通用名英夫利昔英夫利昔单抗单抗infliximab 类克类克Remicade 1999人-鼠嵌合单抗 分子特点全人源化单抗 雅培 40mg/0.8ml/pen,20mg/0.4ml;40mg隔周 H Certolizumab pegol Cimzia2008聚乙二醇人源化抗TNF-单抗 UCB200mg;400mg0、2、4周,200mg隔周 H戈利木戈利木Golimumab Simponi Centocor 50mg/0

9、.5ml,50mg每月1次 H2009全人源化单抗 17TNFa受体和单抗的作用机制18Adalimumab 19TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂5 53. 类克类克(remicade):100mg/瓶,粉剂 适应症适应症:Crohns disease , RA, AS,PSA 用法用法:RA 3mg/Kg, 0、2、6周静点,以后每8周1次,合用甲氨喋呤; AS推荐使用方法是0、2、6周各使用5mg/kg,以后每6周1次; 而克罗恩病、PSA为0、2、6周各使用5mg/kg,以后每8周1次 etanercept无效可换用无效可换用20 3/43/4为人源性,为人源性, 1/41/4为鼠为鼠源性,

10、抗原结合区源性,抗原结合区 可结合可溶性及细胞膜可结合可溶性及细胞膜上的上的TNFTNF ,阻断炎症反,阻断炎症反应应 单独使用或与单独使用或与MTXMTX联用联用infliximab (Remicade)infliximab (Remicade)21TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂6 64. 修美乐修美乐(Humria):humria pen, 40mg/0.8ml;注射液还有20mg/0.4ml。 适应症:适应症:RA、AS、 PSA、银屑病、银屑病、JIA、克罗恩、克罗恩病病 用法:用法:40mg隔周 H,单用或与DMARDs联用 优势优势:首个全人源化抗体,减少中和抗体产生;首个全人源化抗

11、体,减少中和抗体产生; 使用方便,病人可自己注射使用方便,病人可自己注射 etanercept无效可换用无效可换用 22TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂7 75. Certolizumab pegol (Cimzia): 200mg/支 适应症适应症:Crohns disease,RA 用法:用法:400mg(200mg两次注射)0、2、4周,有效果则隔周 200mg H,维持量每4周400mg 严重不良反应:恶性肿瘤、严重感染、心衰严重不良反应:恶性肿瘤、严重感染、心衰 其他其他:上呼吸道感染、泌尿系感染、腹痛腹泻、上呼吸道感染、泌尿系感染、腹痛腹泻、消化不良、注射反应消化不良、注射反应 聚乙二

12、醇化单抗,可以减低毒性聚乙二醇化单抗,可以减低毒性23TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂8 86. Golimumab : 50mg/0.5ml支 适应症适应症:RA,PSA,AS 用法:用法: 50mg每月1次 H,单用或与MTX联用 H 不良反应:呼吸道感染,肝功损伤,注射部位红不良反应:呼吸道感染,肝功损伤,注射部位红肿,严重感染(肺结核、败血症肿,严重感染(肺结核、败血症),血细胞减低,血细胞减低 诱发肿瘤、乙肝病毒激活,诱发或加重充血性心诱发肿瘤、乙肝病毒激活,诱发或加重充血性心衰、银屑病衰、银屑病24TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂9 9 安全性安全性l可能引发狼疮样综合征,不能用于可能引发

13、狼疮样综合征,不能用于SLE治疗治疗lWG不推荐使用不推荐使用l严重不良事件严重不良事件 严重感染,致命严重感染,致命 结核病和恶性肿瘤结核病和恶性肿瘤l 不同部位注射不同部位注射25益赛普安全性益赛普(益赛普(n=117) MTX(n=119)P值值N%N%注射部位反应注射部位反应1916.2400.000.0000 *皮疹皮疹1210.2654.200.0824上呼吸道感染上呼吸道感染1210.26119.240.829非上呼吸道感非上呼吸道感染染97.6965.040.4365血象异常血象异常65.1354.200.7680肝功异常肝功异常54.271815.130.0073 *消化道症

14、状消化道症状43.4254.201.0000失眠失眠32.5600.000.1203* P0.05 来源:胡大伟,鲍春德,陈顺乐等来源:胡大伟,鲍春德,陈顺乐等. . 中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志,2005,11:664-668 ,2005,11:664-668 26益赛普药代动力学 Tmax:静注0.8小时,皮下注射37-65小时或48-96小时 Cmax:类风关患者静脉输30分钟,剂量为16mg/M2,血清峰浓度分别为5ug/ml和13ug/ml,72小时后分别为1.6ug/ml和4ug/ml皮下注射25mg,峰浓为1.46(0.74-2.18)ug/ml F值:皮下58% Vd:12

15、(6-18)L 代谢:网状内皮系统 总清除率:160ml/小时 T 1/2:102小时(72-132)小时,也有报导90-300小时27恩利安全性恩利安全性l注射部位反应:出血、淤血、红斑、瘙痒、注射部位反应:出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀疼痛、肿胀l感染:上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、感染:上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染皮肤感染l皮肤瘙痒皮肤瘙痒l发热发热28类克安全性类克安全性 严重感染:肺结核、真菌或细菌感染;严重感染:肺结核、真菌或细菌感染; 心脏衰竭心脏衰竭 常见副作用常见副作用:呼吸道感染呼吸道感染(如支气管炎,窦道如支气管炎,窦道感染、感冒、喉咙发炎感染、感冒、喉

16、咙发炎)、咳嗽、恶心、胃痛、咳嗽、恶心、胃痛、背部疼痛、腹泻、头痛、头晕、疲倦、痕痒背部疼痛、腹泻、头痛、头晕、疲倦、痕痒和尿道感染。和尿道感染。 其它副作用其它副作用:过敏反应包括荨麻疹过敏反应包括荨麻疹(皮肤红肿、皮肤红肿、痕痒痕痒)、呼吸困难、胸部疼痛、血压偏高或偏、呼吸困难、胸部疼痛、血压偏高或偏低。以及狼疮相似的征状。低。以及狼疮相似的征状。29修美乐安全性修美乐安全性最严重的不良反应为重度感染、神经功能影响最严重的不良反应为重度感染、神经功能影响以及淋巴系统的某些恶性肿瘤。以及淋巴系统的某些恶性肿瘤。最常见的不良反应为注射部位反应,大多数注最常见的不良反应为注射部位反应,大多数注射

17、部位反应轻微,无需停药。射部位反应轻微,无需停药。30 IL-1 IL-1阻滞剂阻滞剂 - -通用名通用名AnakinraAnakinra,商品名,商品名KineretKineret - - 重组人重组人IL-1IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂(IL-1Ra):(IL-1Ra):与与可溶性可溶性和细胞表面的和细胞表面的IL-1受体结合受体结合 - - 100mg/支,支,Biovitrum生产,生产,2008年上市。年上市。 - - 100mg/d,皮下注射,单独或与,皮下注射,单独或与MTX联合联合应用治疗活动性应用治疗活动性RA ;肾功能不全或终末期肾肾功能不全或终末期肾病,用法改为隔日一次病

18、,用法改为隔日一次 - - 不良反应是注射位点的红斑、水肿,增加不良反应是注射位点的红斑、水肿,增加机会感染的危险机会感染的危险 31IL-6阻滞剂阻滞剂通用名通用名Tocilizumab,日本商品名,日本商品名RoActemra、 罗氏罗氏Actemra 完全人源化的抗完全人源化的抗IL-6受体的单克隆抗体,与可溶受体的单克隆抗体,与可溶性和膜结合型的性和膜结合型的IL-6R 结合结合 80mg/4ml、200mg/10ml ,20052005年日本最早上年日本最早上市市 适应症:适应症:RA,Castleman病,多发性骨髓瘤,病,多发性骨髓瘤,JIA等等 48 mg/kg,每,每4周静注

19、周静注1次,连续次,连续3个月个月 副作用:副作用:血小板和中性粒细胞减少血小板和中性粒细胞减少32pB B细胞发育成浆细胞,生成抗体细胞发育成浆细胞,生成抗体pB B细胞作为抗原递呈细胞细胞作为抗原递呈细胞, ,激活激活T T细胞细胞pB B细胞产生促炎症细胞因子细胞产生促炎症细胞因子pT T细胞在细胞在RARA滑膜中的募集和活化需要滑膜中的募集和活化需要B B细胞的参与细胞的参与B B细胞在免疫病中的作用细胞在免疫病中的作用33靶向靶向B B细胞治疗细胞治疗 34B细胞拮抗剂 抗抗CD20单抗单抗 :利妥昔单抗:利妥昔单抗Rituximab,商品名美,商品名美罗华罗华MabThern,罗氏

20、,罗氏 抗抗BlyS抗体抗体 :Blys(B淋巴细胞促进因子淋巴细胞促进因子) 贝利单抗贝利单抗Belimumab 抗抗CD22抗体抗体:依帕珠单抗依帕珠单抗Epratuzumab B细胞耐受原细胞耐受原 :阿贝莫司:阿贝莫司abetimus(LJP-394)3536利妥昔单抗利妥昔单抗: :鼠鼠/ /人嵌合的单克隆技术人嵌合的单克隆技术人K恒定区鼠可变区:与B细胞CD20特异性结合人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用37Rituxam38美罗华的应用美罗华的应用 复发性和难治性的复发性和难治性的CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤 抗抗TNF-治疗无效的治疗无效的 RA

21、器官移植器官移植系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 用药方法:(用药方法:(1)既往用过)既往用过TNF抑制剂者,予利妥昔单抗抑制剂者,予利妥昔单抗1000 mg, 第第1天和第天和第15天各天各1次,静脉输注;(次,静脉输注;(2)用前予)用前予100mg甲基龙,并用抗组胺药;(甲基龙,并用抗组胺药;(3)联用甲氨蝶呤)联用甲氨蝶呤10-25mg/w;(;(4)不推荐与环磷酰胺联用;()不推荐与环磷酰胺联用;(5)尚无与其它)尚无与其它病情改善药物包括病情改善药物包括TNF抑制剂在内的联合用药报告。抑制剂在内的联合用药报告。 100mg/10ml/瓶,瓶, 500mg/50ml/瓶,粉剂瓶,粉剂

22、不良反应:感染,血小板减少、发热、皮疹、轻度低血压和不良反应:感染,血小板减少、发热、皮疹、轻度低血压和无症状的室性早搏,个案报道心脏功能减退无症状的室性早搏,个案报道心脏功能减退失败失败39其他B细胞拮抗剂 抗抗BlyS抗体抗体 :Blys(B淋巴细胞促进因子淋巴细胞促进因子) 贝利单抗贝利单抗Belimumab:有望成为有望成为50年来第一个治年来第一个治疗疗SLE的新药。的新药。FDA同意快速申请,原定同意快速申请,原定2010.12表决,现决定延期至表决,现决定延期至2011.3 抗抗CD22抗体抗体:依帕珠单抗依帕珠单抗Epratuzumab,拮抗拮抗CD22活性活性(CD22存在成

23、熟和异常存在成熟和异常B细胞细胞),现尚在临床试,现尚在临床试验中验中 B细胞耐受原细胞耐受原 :阿贝莫司:阿贝莫司abetimus(LJP-394),曾,曾行临床试验,后因研发公司财务问题而放弃。行临床试验,后因研发公司财务问题而放弃。40T T细胞拮抗剂细胞拮抗剂 CTLA-4融合蛋白,融合蛋白,阿巴西普阿巴西普Abatacept 抗抗ICAM-1单克隆抗体单克隆抗体 抗抗CD154(CD40L)单抗单抗414243444546AbataceptAbatacept 阿巴西普阿巴西普(ABA) ,商品名Orencia 百时美施贵宝公司开发,05年上市 细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞抗原淋巴细胞抗

24、原4与免疫球蛋白与免疫球蛋白IgG1的融合的融合蛋白蛋白(CTLA4 IG) 用于治疗难治性用于治疗难治性RA(TNF阻断剂应答不足阻断剂应答不足) ,单独或,单独或与与DMARDs类药物联用类药物联用 冻干粉制剂冻干粉制剂.每瓶含本品每瓶含本品254mg 每周每周1次静脉输注,最大剂量是次静脉输注,最大剂量是10mg/kg。 不被推荐与其他生物制剂联用不被推荐与其他生物制剂联用 47抗ICAM-1单抗 细胞间粘附分子细胞间粘附分子-1和其配体结合后,可介导和其配体结合后,可介导T细胞细胞进入关节腔进入关节腔 鼠鼠IgG2a型抗型抗ICAM-1的单克隆抗体获得疗效的单克隆抗体获得疗效 超敏反应

25、发生率较高超敏反应发生率较高 临床试验数据缺如临床试验数据缺如48抗抗CD40LCD40L单抗单抗 04年临床试验,两种药物一种因为出现血小年临床试验,两种药物一种因为出现血小板减少性紫癜而停用,一种因为疗效不明显板减少性紫癜而停用,一种因为疗效不明显而停止研发而停止研发 49其他其他依法利珠单抗(efalizumab),重组人源化抗CD11a单抗:08年上市,09年因进行性多灶性白质脑病而下市50RARA停用生物制剂停用生物制剂 ESR10,CRP正常正常 无关节肿无关节肿 无关节痛无关节痛 无关节压痛无关节压痛 持续持续36个月以上个月以上51p需要连续用药需要连续用药p部分患者产生部分患

26、者产生“获得性无效获得性无效”、中和抗体、中和抗体pTNFTNF 抑制剂抑制剂MTXMTX成为治疗成为治疗RARA的金标准的金标准p在在ASAS、PsAPsA、CDCD等肯定有效等肯定有效p副作用:感染、肿瘤副作用:感染、肿瘤治疗治疗RARA生物制剂的现状生物制剂的现状52 正在用正在用DMARDsDMARDs治疗的患者建议治疗的患者建议p观察观察3-63-6个月,如疗效肯定则继续使用个月,如疗效肯定则继续使用p如疗效不好,则加用如疗效不好,则加用TNFTNF 抑制剂抑制剂p疗效的判断疗效的判断: : 包括症状、体征和影像学改变包括症状、体征和影像学改变p存在炎症和骨破坏的分离现象存在炎症和骨

27、破坏的分离现象53导致生物制剂治疗的更换导致生物制剂治疗的更换 原发性治疗无效原发性治疗无效 继发性治疗无效继发性治疗无效 因不良事件治疗失败因不良事件治疗失败 其它:患者的依从性、医师的意愿等其它:患者的依从性、医师的意愿等54治疗不理想(无效)时更换治疗不理想(无效)时更换p治疗不理想的标准未统一:目前由医治疗不理想的标准未统一:目前由医师判断师判断p观察的疗程未统一:观察的疗程未统一: 3 3个月(个月(ETAETA)?头三次注射()?头三次注射(IFXIFX)?)?副作用时更换副作用时更换p严重程度?严重程度?55更换的种类:更换的种类:pTNFaTNFa间:间:mabmab较较cep

28、tcept似乎效果较好似乎效果较好p 第二次更换:不同种类之间第二次更换:不同种类之间56Abatacept治疗治疗TNF拮抗剂无效的患者拮抗剂无效的患者57不同无效原因的更换:不同无效原因的更换: 原发无效者和因副作用更换原发无效者和因副作用更换 较继发无效者好较继发无效者好58 高度活动(中低度活动不用),且高度活动(中低度活动不用),且 联合联合MTXMTX 可以以前未用过可以以前未用过DMARDs DMARDs ,最好应用,最好应用DMARDsDMARDs疗效不佳疗效不佳TNFaTNFa抑制剂,病程抑制剂,病程366月):月):60 无论有无预后不好因素无论有无预后不好因素 MTXMT

29、X单药治疗或联合治疗后仍有中度以上活动单药治疗或联合治疗后仍有中度以上活动者者TNFaTNFa抑制剂:抑制剂:61早期研究早期研究 - CM-T412- CM-T412:抗:抗CD4CD4单克隆抗体单克隆抗体 疗效不肯定疗效不肯定 - DR4/DR1- DR4/DR1分子的蛋白多肽分子的蛋白多肽 作用在作用在T T细胞受体和干扰抗原的递呈细胞受体和干扰抗原的递呈 疗效不肯定疗效不肯定 - - 酶抑制剂:酶抑制剂: CP690550:小分子非受体酪氨酸激酶家族:小分子非受体酪氨酸激酶家族(JAK)-3抑制抑制剂,辉瑞公司开发剂,辉瑞公司开发 Tamatinib fosdium( fotamati

30、nib disodium):脾脏酪氨:脾脏酪氨酸激酶(酸激酶(Syk)抑制剂)抑制剂62排除标准排除标准 怀孕或哺乳期妇女怀孕或哺乳期妇女 活动性感染活动性感染 在过去的在过去的1212个月中发生细菌性关节炎个月中发生细菌性关节炎 心功能心功能3 34 4级(级(NYHANYHA) 明确的脱髓鞘病变病史明确的脱髓鞘病变病史63使用注意使用注意 注意使用范围,注意使用范围,off-label要慎重;要慎重; 既往结核史慎用;既往结核史慎用; 不主张生物制剂联用,增加风险,不增加疗效;不主张生物制剂联用,增加风险,不增加疗效; 使用顺序:使用顺序:TNF抑制剂是抑制剂是RA/AS/JIA/PAS首选生物首选生物制剂,先制剂,先cept,再再mab;效不佳改;效不佳改anakinra,再换再换Tocilizumab ,或者直接换用abacept、美罗华等 SLE目前应用生物制剂属于目前应用生物制剂属于off-label,可应用,可应用 贝利单抗贝利单抗 、美罗华 、抗CD22单抗64Thanks65

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