北大医学研究生课程-分子免疫学[优质内容]课件.ppt

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1、MHC(Major histocompatibility complex)1高级培训 一一. .概念概念 组织相容:不同个体间的组织的相容性组织相容:不同个体间的组织的相容性 MHCMHC是受遗传控制的,代表个体特异性的是受遗传控制的,代表个体特异性的主要组织主要组织抗原系统抗原系统,参与器官移植排斥,免疫应答调控,参与器官移植排斥,免疫应答调控 。 除无颌类以外,所有脊椎动物都拥有除无颌类以外,所有脊椎动物都拥有MHCMHC 人的人的MHCMHC通常称为通常称为HLAHLA(human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen) 2高级培训MHC的发现

2、l 2020世纪世纪40405050年代的研究确定,小鼠近交系之间皮肤移年代的研究确定,小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位在植物的排斥主要由定位在1717号染色体上的号染色体上的H-2H-2基因决定基因决定建立两个遗传背景不同的小鼠近交系(如建立两个遗传背景不同的小鼠近交系(如A A、B B两个品系)两个品系)A A与与B B杂交后代与亲本回交建立小鼠同类系(杂交后代与亲本回交建立小鼠同类系(congenic micecongenic mice,即除特定基因外遗传背景高度一致的近交系小鼠品系),通即除特定基因外遗传背景高度一致的近交系小鼠品系),通过后代小鼠能否接受某一亲本的皮肤移植物来

3、确定组织相容过后代小鼠能否接受某一亲本的皮肤移植物来确定组织相容性基因(性基因(histocompatibility geneshistocompatibility genes)的染色体位置)的染色体位置发现位于发现位于1717号染色体的号染色体的H-2(histocompatibility-2)H-2(histocompatibility-2)基因是基因是主要的控制移植排斥的基因主要的控制移植排斥的基因l H-2H-2基因特点:在移植排斥中起主要作用;本身含多个功基因特点:在移植排斥中起主要作用;本身含多个功能相近的基因座位,形成一复合体引入能相近的基因座位,形成一复合体引入“主要组织主要组

4、织相容性复合体相容性复合体”的概念的概念3高级培训CONGENIC MOUSE STRAINSStrain AStrain A.BSelected Locus4高级培训Intra-H2 Recombinant CongenicMouse StrainsStrain AStrain A.BStrain A.B (R1)Strain A.B (R2)KISDStrain BH25高级培训MHCMHC是决定同种移植排斥的主要抗原是决定同种移植排斥的主要抗原6高级培训H-2H-2b b受者小鼠受者小鼠MHCMHC与供者相同而其它遗传背景不同,与供者相同而其它遗传背景不同,H-2H-2d d受者小鼠与供

5、者除受者小鼠与供者除MHCMHC外其它遗传背景完全相同外其它遗传背景完全相同H-2b小鼠小鼠H-2b小鼠小鼠H-2d小鼠小鼠7高级培训小鼠 MHC = H-2人 MHC = HLAJean Dausset (1916-2009 )20世纪50年代发现HLA系统Nobel Prize 19808高级培训二. MHC基因及分子l 人人MHCMHCHLAHLA(Human leukocyte antigenHuman leukocyte antigen)位于位于6 6号号染色体短臂染色体短臂,共共3400 3400 kbkb通过大规模基因测序,通过大规模基因测序,9999年年1010月月2828日在

6、日在NatureNature杂志报道了杂志报道了HLAHLA全基因序列全基因序列已发现在此区域有约已发现在此区域有约224224个基因个基因,多数基因尚多数基因尚不知功能不知功能20042004年增加延伸的(年增加延伸的(extendedextended)MHC IMHC I类和类和IIII类基因区,即类基因区,即xMHCxMHC区,约区,约7.6Mb7.6Mbl 小鼠小鼠MHC MHC H2H2,位于,位于1717号染色体号染色体l 狗狗MHC MHC DLADLA,兔,兔MHC MHC RLARLA9高级培训人人HLAHLA复合体的结构复合体的结构 Class IIClass IIICla

7、ss I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C E A G F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体10高级培训Human xMHC Gene Map11高级培训l传统上分为传统上分为MHC I,II,III类基因;类基因;l近年来倾向于分为以下两类:近年来倾向于分为以下两类:经典的经典的MHC I,II类:基因产物的主要生理功能是呈类:基因产物的主要生理功能是呈递抗原,多态性

8、丰富;即通常所说的递抗原,多态性丰富;即通常所说的“MHC基因基因”免疫功能相关基因:传统的免疫功能相关基因:传统的MHC III类基因,非经典类基因,非经典MHC I,II基因。基因。lxMHC基因区主要两大基因簇:组蛋白基因基因区主要两大基因簇:组蛋白基因簇和簇和tRNA基因簇基因簇分类分类:12高级培训(一一)经典经典MHC I类和类和II类基因类基因小鼠小鼠H-2H-2: 定位于定位于1717号染色体;号染色体; I I类基因:类基因:K K、D D、L L; IIII类基因:类基因:AbAb、AaAa、EbEb、EaEa。人人HLAHLA基因:基因: 定位于定位于6 6号染色体;号染

9、色体; I I类基因:类基因:B B、C C、A A; IIII类基因:类基因:DPDP、DQDQ、DRDR亚区,每个亚区由两亚区,每个亚区由两 个或两个以上基因座组成,分别编码分子量个或两个以上基因座组成,分别编码分子量 相近的相近的链和链和链链13高级培训14高级培训(二二) HLA分子分子15高级培训 1 1、HLA IHLA I类分子:类分子: 链链和和 2 2微球蛋白(微球蛋白( 2-microglobin2-microglobin)组成)组成 的的异源二聚体异源二聚体; 链胞外有链胞外有3 3个结构域个结构域 1 1,2 2,3 3, 1 1,2 2组成抗组成抗 原肽结合槽;原肽结

10、合槽; 所有有核细胞表达。所有有核细胞表达。 2 2微球蛋白基因不在微球蛋白基因不在MHCMHC基因区,人基因区,人 2 2微球蛋白基因微球蛋白基因的位于的位于1515号染色体;小鼠在号染色体;小鼠在2 2号染色体。号染色体。16高级培训17高级培训MHC与抗原形成复合物与抗原形成复合物18高级培训2 2、HLA IIHLA II类分子:类分子:分子量相似的分子量相似的 链和链和 链组成的异二聚体分子链组成的异二聚体分子; 1 1, 1 1形成抗原肽结合槽;形成抗原肽结合槽;B, DC, MB, DC, M 等表达。等表达。19高级培训HLA IIHLA II类分子的结构类分子的结构20高级培

11、训21高级培训MHC class IMHC class IICleft geometryPeptide is held in the cleft by non-covalent forces22高级培训23高级培训24高级培训(三)免疫功能相关基因(三)免疫功能相关基因(一)血清补体成份编码基因:(一)血清补体成份编码基因:C4BC4B,C4AC4A,BFBF,C2C2。(二)抗原加工提呈相关基因:(二)抗原加工提呈相关基因: 1 1、低分子量多肽基因:、低分子量多肽基因:LMP2LMP2,LMP7LMP7; 2 2、抗原加工相关转运体基因:、抗原加工相关转运体基因:TAP1TAP1,TAP2

12、TAP2; 3 3、TAPTAP相关蛋白基因;相关蛋白基因; 4 4、HLA-DMHLA-DM,DODO基因。基因。(三)非经典的(三)非经典的I I类基因:类基因:HLA-E(HLA-E(杀伤细胞表面抑制性受体杀伤细胞表面抑制性受体CD94/NKG2A, CD94/NKG2CCD94/NKG2A, CD94/NKG2C的配体的配体) ), HLA-G(HLA-G(杀伤细胞免疫球杀伤细胞免疫球蛋白样受体蛋白样受体KIRKIR的配体的配体) )。(四)炎症相关基因:(四)炎症相关基因:TNFTNF家族,家族,IkBIkB基因,基因,MICA/BMICA/B,HSP70HSP70等。等。25高级培

13、训1 2 26高级培训三、MHC基因的多态性现象l相关概念相关概念多态性:是指在一随机分配的多态性:是指在一随机分配的群体群体中,染色体中,染色体同同一基因座位一基因座位(或多态性标记位点)有(或多态性标记位点)有两种以上两种以上基基因型。因型。复等位基因:位于一对同源染色体上对应位置的复等位基因:位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。在一对基因称为等位基因。在群体群体中占据某同源染中占据某同源染色体色体同一座位同一座位的的两个以上的两个以上的、决定同一性状决定同一性状的基的基因因27高级培训l经典的经典的MHC IMHC I类和类和MHC IIMHC II类基因是基因组中类基因

14、是基因组中多态性最丰富的基因多态性最丰富的基因 l某些某些MHC IIIMHC III类基因也具有高度多态性,如类基因也具有高度多态性,如BfBf基因已检出基因已检出2020多种变异体多种变异体lMHCMHC多态性能防止快速进化的病原微生物针多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击,保护生物群体的生存。对宿主的攻击,保护生物群体的生存。28高级培训Adapted from http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/# AllelesClass IClass II29高级培训HLA的复等位基因的命名的复等位基因的命名30高级培训NomenclatureIndicatesHL

15、Athe HLA region and prefix for an HLA geneHLA-DRB1a particular HLA locus i.e. DRB1HLA-DRB1*13a group of alleles which encode the DR13 antigenHLA-DRB1*13:01a specific HLA alleleHLA-DRB1*13:01Na null allele, an allele which is not expressed HLA-DRB1*13:01:02an allele which differs by a synonymous muta

16、tionHLA-DRB1*13:01:01:02an allele which contains a mutation outside the coding regionHLA的复等位基因的命名的复等位基因的命名31高级培训HLA-A*24:09NA Null allele, an allele which is not expressed HLA-A*30:14LAn allele encoding a protein with significantly reduced or Low cell surface expressionHLA-A*24:02:01:02LAn allele en

17、coding a protein with significantly reduced or Low cell surface expression, where the mutation is found outside the coding regionHLA-B*44:02:01:02SAn allele encoding a protein which is expressed as a Secreted molecule onlyHLA-A*32:11QAn allele which has a mutation that has previously been shown to h

18、ave a significant effect on cell surface expression, but where this has not been confirmed and its expression remains QuestionableHLA的复等位基因的命名(续)的复等位基因的命名(续)http:/www.anthonynolan.org.uk/research/hlainformaticsgroup/lists/nomenclature-of-hla-alleles.htmL:an allele which has been shown to have Low ce

19、ll surface expression when compared to normal levels. S:an allele specifying a protein which is expressed as a soluble Secreted molecule but is not present on the cell surface. C:an allele product which is present in the Cytoplasm but not on the cell surface.A:Aberrant expression where there is some

20、 doubt as to whether a protein is expressed. Q:an allele is Questionable given that the mutation seen in the allele has previously been shown to effect normal expression levels 32高级培训# PROTEINS33高级培训HLA基因的多态性现象与普通多态性基因的差别l 典型典型MHCMHC基因的多态性较普通的多态性基因复杂基因的多态性较普通的多态性基因复杂得多(如与得多(如与ABOABO血型抗原基因比较)血型抗原基因比较

21、)l 不同复等位基因间差异明显不同复等位基因间差异明显l 多态性变异较为集中于多态性变异较为集中于HLAHLA分子与抗原肽结合部分子与抗原肽结合部位的结构域位的结构域34高级培训1210 8 6 4 220 40 60 80 100 120 140 160 180 200 22012CP,TM,CHLADR 分子的多态性分子的多态性35高级培训四、MHC基因复合体遗传特征l 单元型(单元型(haplotypeshaplotypes)遗传方式)遗传方式 单元型:同一条染色体上紧密相连基因的单元型:同一条染色体上紧密相连基因的组合组合 HLAHLA单元型:同一条染色体上不同单元型:同一条染色体上不

22、同HLAHLA基因基因的组合。的组合。 HLAHLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。基因型。 某一个体某一个体HLAHLA抗原特异性型别称为表型。抗原特异性型别称为表型。36高级培训l共显性:一对等位基因的两个成员在杂合共显性:一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。体中都表达的遗传现象。l连锁不平衡连锁不平衡37高级培训38高级培训子女与父母有一半子女与父母有一半HLAHLA相同相同子妹间子妹间1/41/4机率完全相同;机率完全相同;1/21/2机率一半机率一半HLAHLA相同相同162352401016a bc da ca db cb

23、d16240161016235240235101639高级培训40高级培训 MHC的共显性表达的共显性表达Mouse Mouse MHCMHC41高级培训连锁不平衡l 连锁:处于同一条染色体上的基因遗传时较连锁:处于同一条染色体上的基因遗传时较多地联系在一起的现象多地联系在一起的现象l 基因频率:是指基因频率:是指群体群体中携带某一等位基因的中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。数目总和的比例。l 假设假设两个基因座两个基因座的的两个等位基因两个等位基因,其频率分,其频率分别是别是p1p1和和p2p2,若它们之间的重组是

24、随机的,若它们之间的重组是随机的,其联合的频率,即单元型频率其联合的频率,即单元型频率h h是是p1Xp2p1Xp2,这,这样的结果即为连锁平衡。样的结果即为连锁平衡。l 如果如果h h比预期的随机重组值高或者低,说明两比预期的随机重组值高或者低,说明两个基因座存在连锁不平衡个基因座存在连锁不平衡42高级培训HLA连锁不平衡举例单元型频率()A B D观察值 期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.843高级培训HLA连锁不平衡的可能起因l 紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选择优势,因而可以长期存

25、在携带者具有选择优势,因而可以长期存在l 据推测传染病是维持其多态性和连锁不平据推测传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要选择力量衡的最重要选择力量44高级培训 五. MHC结合的分子lMHC I MHC I 类抗原结合抗原多肽(类抗原结合抗原多肽(8-108-10个氨基个氨基酸)、酸)、TCRTCR、 CD8CD8、杀伤细胞抑制性受体、杀伤细胞抑制性受体lMHC II MHC II 类抗原结合抗原多肽(类抗原结合抗原多肽(13-1813-18个氨个氨基酸)、基酸)、TCRTCR、 CD4CD445高级培训抗原肽往往带有两个或两个以上和抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特分

26、子凹槽相结合的特定部位(定部位(锚定位锚定位)。该位置上的氨基酸残基被称为)。该位置上的氨基酸残基被称为锚定残基锚定残基。46高级培训Allelic Variation in MHC Proteins Surrounds Peptide Binding CleftJaneway et al., Immunobiology, 200147高级培训六、MHC分子表达的调节l I I类分子组成型表达于所有有核细胞表面,类分子组成型表达于所有有核细胞表面,IIII类分类分子正常情况下只存在于子正常情况下只存在于B B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞等少数细胞类型细胞、内皮细胞

27、等少数细胞类型l 转录水平的调节转录水平的调节MHCMHC分子的表观遗传学调控:分子的表观遗传学调控:MHCMHC基因的甲基化状态在不同基因的甲基化状态在不同的组织中有所差异的组织中有所差异转录速度是转录速度是MHCMHC分子在细胞表面表达的重要决定因素分子在细胞表面表达的重要决定因素各种各种MHCMHC基因和分子的转录和表达同等地受到调节:如不基因和分子的转录和表达同等地受到调节:如不位于位于MHCMHC区域内的区域内的2m和和Ii分别与分别与I I类的类的链和链和IIII类的类的、链协同地被调节链协同地被调节细胞因子可调节细胞因子可调节I I类和类和IIII类基因在多种细胞内的基本转录类基

28、因在多种细胞内的基本转录速度,这是速度,这是T T细胞应答的重要放大机制,如细胞应答的重要放大机制,如IFN-IFN-可提高可提高MHCMHC分子的表达分子的表达48高级培训49高级培训CIITA缺陷裸淋巴细胞综合征缺陷裸淋巴细胞综合征l淋巴细胞和胸腺细胞缺乏淋巴细胞和胸腺细胞缺乏MHC II类分子表类分子表达,达,CD4 T细胞很少能发育成熟,即使有少细胞很少能发育成熟,即使有少量发育成熟,也得不到抗原的有效刺激量发育成熟,也得不到抗原的有效刺激l患者出现患者出现SCID表型表型50高级培训(IFN stimulated response element) (IFN- activation

29、sites)ISGF-3:IFN stimulated gene factor-3细胞因子可促进细胞因子可促进MHC基因在多种细胞表达基因在多种细胞表达51高级培训转录后的调节:转录后的调节:泛素介导的泛素介导的MHCMHC分子降解分子降解Identified E3s for MHC molecules. KSHV MIR1 and MIR2 can inhibit surface expression of MHC class I (MHC I) through ubiquitination of the cytoplasmic tail of the MHC I heavy chain,

30、thus presumably inhibiting recognition of the infected cell by viral-specific cytotoxic T cells (CTL). This mechanism is proposed to be one of strategies used by KSHV for immune evasion. The cellular MARCHs, c-MIR/MARCH-VIII and MARCH-I, can downregulate the surface expression of MHC class II (MHC I

31、I) through similar mechanisms. Both E3s ubiquitinate the cytoplasmic tail of the MHC II b chain. Forced expression of c-MIR/MARCH-VIII can inhibit T cell-dependent immunity. Ub, ubiquitin; RINGv, RING variant domain. Current Opinion in Immunology 2009, 21:788352高级培训Possible contribution of MARCH-I t

32、o immune responses. In the steady state, MARCH-I (shown as E3) is constitutively expressed in APCs and regulates the expression of MHC II through ubiquitination-mediated lysosomal degradation (left panel). Once APCs are activated by infection, MARCH-I expression or its enzymatic activity is downregu

33、lated, and pathogen-derived peptides are presented by MHC II stabilized owing to loss of ubiquitination. Current Opinion in Immunology 2009, 21:788353高级培训Differential distribution of MHC moleculesCell activation affects the level of MHC expressionThe pattern of expression reflects the function of MH

34、C molecules:Class I is involved in anti-viral immune responsesClass II involved in activation of other cells of the immune systemTissue MHC class IMHC class IIT cells+ +/-B cells+ +Macrophages+ +Other APC+ + Epithelialcells of thymus + + Neutrophils+ -Hepatocytes + -Kidney + -Brain + -Erythrocytes -

35、54高级培训七. MHC功能l 介导介导T T细胞的抗原识别细胞的抗原识别l T T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化l 调控调控NKNK细胞功能细胞功能l 免疫应答的遗传控制:不同个体表现出差异性免疫应答的遗传控制:不同个体表现出差异性l 移植排斥移植排斥l 与某些疾病具有关联关系与某些疾病具有关联关系l MHC IMHC I类分子的非免疫功能类分子的非免疫功能l MHC II MHC II 类分子的非经典生物学功能类分子的非经典生物学功能55高级培训介导T细胞的抗原识别lMHC I类抗原介导内源性抗原的呈递lMHC II类抗原介导外源性抗原的呈递l交叉呈递:可引起交叉启动或交叉耐受 ,对于某

36、些幼稚CD8+ T细胞的活化、及T细胞发育的中枢耐受有重要作用MHC I类抗原介导外源性抗原的呈递MHC II类抗原介导内源性抗原的呈递56高级培训l MHC限制(MHC restriction)Zinkernagel & Dohertys experment 57高级培训58高级培训59高级培训l蛋白酶体对内源性抗原的水解。蛋白酶体对内源性抗原的水解。l通过通过TAPTAP复合物转运至内质网。复合物转运至内质网。l与与MHC IMHC I类分子装配成复合物。类分子装配成复合物。l转运至高尔基体。转运至高尔基体。l转运至细胞膜转运至细胞膜。60高级培训Nascent class I MHC h

37、eavy chains and 2-microglobulin are assembled with assistance from numerous chaperones (a). The MHC heterodimer is then recruited into the TAP-containing PLC via interactions with tapasin (b). Peptides generated by ubiquitinproteasome-mediated protein turnover (c), some subsequently trimmed by cytos

38、olic peptidases , are transported by TAP from the cytosol into the ER lumen (d). These peptides are bound by class I MHC, some after further trimming in the ER by ERAP, causing the fully folded class I MHC-peptide complexes to shed ER-associated chaperones (e). The peptide-MHC molecules migrate to t

39、he cell surface (f and g) where they are scanned by CD8+ T cells. 61高级培训The class I assembly pathway and formation of peptide loading complex (PLC) Current Opinion in Immunology 2008, 20:758162高级培训63高级培训 A model of peptide transport begins with TAP in an inward/cytosol-facing conformation with the N

40、BDs (nucleotide-binding domains) open. A peptide binds a cytosol-facing cavity formed by the TMDs (transmembrane domains), causing a conformational change that is transmitted to the NBDs. This conformational change permits ATP-dependent NBD closure, perhaps by facilitating exchange of ADP on TAP2 fo

41、r ATP. As the NBDs close, the peptide-binding cavity closes to the cytosol and opens to the ER lumen, creating the closed, outward-facing conformation of TAP. Peptide affinity is markedly reduced in this conformation, and the peptide is hence released into the ER. ATP hydrolysis in the consensus ATP

42、ase site is sufficient to destabilize the closed NBDs (hydrolysis may also occur in the degenerate ATPase site, but this is not essential), which re-open to generate the resting conformation. Current Opinion in Immunology 2009, 21:849164高级培训lTAP1TAP1和和TAP2TAP2(抗原处理相关的转运蛋白,抗原处理相关的转运蛋白,transporter ass

43、ociated with antigen transporter associated with antigen processingprocessing)属于膜转运蛋白质,含有属于膜转运蛋白质,含有6-106-10个疏水性穿膜区,个疏水性穿膜区,形成异源双聚体,可将抗原多肽从胞浆转运至内形成异源双聚体,可将抗原多肽从胞浆转运至内质网质网部分肿瘤细胞部分肿瘤细胞TAP1TAP1表达下降,表达下降,TAP1TAP1基因导入治疗基因导入治疗小细胞肺癌小细胞肺癌TAP1TAP1和和TAP2TAP2基因突变可引起基因突变可引起MHC IMHC I类分子缺陷,类分子缺陷,患者常患呼吸道细菌性感染而不是病

44、毒感染患者常患呼吸道细菌性感染而不是病毒感染65高级培训lLMP2LMP2和和LMP7LMP7(low molecular weight low molecular weight proteinprotein) 蛋白酶体(蛋白酶体(ProteasomeProteasome)的主要活性成分,可的主要活性成分,可水解抗原分子,使其成为小分子多肽水解抗原分子,使其成为小分子多肽。66高级培训l钙连接蛋白(钙连接蛋白(CalnexinCalnexin) 分子伴侣,在内质网与分子伴侣,在内质网与MHC IMHC I类分子结合,类分子结合,形成稳定复合物形成稳定复合物67高级培训l 外源性抗原被内吞,在内

45、体(外源性抗原被内吞,在内体(EndosomeEndosome)和)和溶溶酶体被变性、水解成多肽。酶体被变性、水解成多肽。l MHC IIMHC II类分子合成后与类分子合成后与IiIi分子形成分子形成3 3聚体,在内聚体,在内质体质体和和溶酶体内被蛋白酶水解形成溶酶体内被蛋白酶水解形成MHC IIMHC II和和CLIPCLIP复合物。复合物。l HLA-DMHLA-DM催化催化CLIPCLIP从从MHCMHC解离,促进解离,促进MHC IIMHC II类分子类分子与抗原多肽形成复合物。与抗原多肽形成复合物。l 转运至细胞膜转运至细胞膜。68高级培训69高级培训lMHC class II c

46、ompartment, M II C(MHC II类小室):一种富含MHC II类分子的溶酶体样细胞器Schematic representation of MIICs. In professional APCs, both multivesicular (MVB) and multilamellar (MLB) MIICs have been described. The open/empty conformation of HLA-DR (red) has only been observed in the MLB type. HLA-DM (green) is expressed in

47、both compartments, albeit particularly abundant in MLB. The carboxy and amino terminals of invariant chains are still evident in MVBs whereas are mostly processed in MLBs. Electrondense bodies (EDBs) are lysosomal-like MIICs, and have been observed in human monocytes and in GM-CSF differentiated mon

48、ocytes. Current Opinion in Immunology 2006, 18:646970高级培训l IiIi(Invariant chainInvariant chain):):非多态性的分子伴非多态性的分子伴侣(侣(ChaperoneChaperone),),与与MHC IIMHC II类抗原形成复合类抗原形成复合物,参与物,参与MHC IIMHC II类抗原的装配和转运。类抗原的装配和转运。防止防止IIII类分子复合物到达内体前,肽与肽结合槽结合类分子复合物到达内体前,肽与肽结合槽结合引导引导IIII类分子复合物进入内体类分子复合物进入内体抑制蛋白酶水解抑制蛋白酶水解l

49、CLIPCLIP(Class II associated Ii peptideClass II associated Ii peptide):):IiIi结合结合MHC IIMHC II类抗原的活性片段类抗原的活性片段。71高级培训lHLA-DMHLA-DM:低低多态性的多态性的MHCMHC样蛋白质,双体样蛋白质,双体结构,能够催化结构,能够催化CLIPCLIP分子与分子与MHC IIMHC II类分子类分子解离,有利于抗原多肽与解离,有利于抗原多肽与MHC IIMHC II类分子形类分子形成复合物。成复合物。非典型非典型MHCIIMHCII类分子类分子位于内体位于内体/ /溶酶体溶酶体lHL

50、A-DOHLA-DO: 低低多态性的多态性的MHCMHC样蛋白质,双体样蛋白质,双体结构,结构,在在B B细胞中与细胞中与HLA-DMHLA-DM形成复合物,形成复合物,参与参与催化催化CLIPCLIP分子与分子与MHC IIMHC II类分子解离类分子解离72高级培训Potential mechanisms of cross presentation of MHC I. (a) The vacuolar pathway. MHC class I molecules sample peptides that are generated in phagosomes in a TAP-indepe

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