1、肝功能不全肝功能不全Hepatic insufficiency同济医学院病理生理学系同济医学院病理生理学系人体化学工厂人体化学工厂肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能 代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素 分泌：胆汁分泌：胆汁 合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶 解毒：毒物，药物，激素，代谢废物解毒：毒物，药物，激素，代谢废物 枯否细胞：枯否细胞： 肝实质细胞：肝实质细胞：杀灭细菌、病毒，清除内毒素杀灭细菌、病毒，清除内毒素各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯各种致肝损
2、伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。一系列临床综合征，称之为肝功能不全。肝功能不全肝功能不全肝功能不全的分类及病因肝功能不全的分类及病因v 急性肝功能不全急性肝功能不全：急性、严重而广泛的肝：急性、严重而广泛的肝 细胞变性和坏死，常细胞变性和坏死，常 见于暴发性病毒性肝炎，见于暴发性病毒性肝炎，药物中毒，急性脂肪肝。药物中毒，急
3、性脂肪肝。v 慢性肝功能不全慢性肝功能不全：肝硬化失代偿，肝癌晚期。：肝硬化失代偿，肝癌晚期。注意：注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有碍，因为肝细胞具有强大再生能力强大再生能力。这种。这种 能力与其重要功能相适应。能力与其重要功能相适应。肝功能不全的临床表现及其机制肝功能不全的临床表现及其机制一一 物质与能量代谢障碍物质与能量代谢障碍（一）（一） 低血糖症低血糖症n 肝细胞大量坏死，糖原储备锐减肝细胞大量坏死，糖原储备锐减n 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶破坏，肝糖原无法水解磷酸酶破坏，肝糖原无法水解n 胰岛素灭活障碍产生高胰岛素血症胰
4、岛素灭活障碍产生高胰岛素血症（二）低蛋白血症（二）低蛋白血症n 肝细胞数目减少肝细胞数目减少低蛋白血症促进肝性腹水形成低蛋白血症促进肝性腹水形成n 肝细胞代谢障碍肝细胞代谢障碍（三）低钾血症（三）低钾血症n醛固酮灭活减少醛固酮灭活减少长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。性肾衰的发生。n 腹水腹水 有效循环血量减少有效循环血量减少Ald分泌增多分泌增多（四）低钠血症（四）低钠血症 有效循环血量减少有效循环血量减少血血ADH升高升高肾排水减少肾排水减少细胞分解代谢增强细
5、胞分解代谢增强 胞内钾释出，胞外钠入胞内胞内钾释出，胞外钠入胞内低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍ADH灭活障碍灭活障碍（五）能量代谢障碍（五）能量代谢障碍肝组织缺血、缺氧，线粒体受损肝组织缺血、缺氧，线粒体受损线粒体氧化磷酸化能力下降线粒体氧化磷酸化能力下降能量生成减少能量生成减少二二 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍 黄疸黄疸n高胆红素血症高胆红素血症n肝细胞内胆汁淤积症肝细胞内胆汁淤积症 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完
6、成。 三三 凝血与纤溶障碍凝血与纤溶障碍 出血倾向出血倾向n凝血因子合成减少凝血因子合成减少n 凝血因子消耗增多凝血因子消耗增多n 血循环中抗凝物质增多血循环中抗凝物质增多n 原发性纤溶原发性纤溶n 血小板的量与功能异常血小板的量与功能异常四四 免疫功能障碍免疫功能障碍n细菌感染细菌感染n肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 （intestinal endotoxenia）1 内毒素入血增加：内毒素入血增加：（1）侧枝循环建立）侧枝循环建立（2）肠壁水肿）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍肠粘膜屏障障碍2内毒素清除减少内毒素清除减少 肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 肝损伤肝损伤1.内毒素直接损伤内毒素直接
7、损伤2.呼吸爆发呼吸爆发3.EC表达表达ICAM-14.肝微循环障碍肝微循环障碍 内毒素内毒素激活了枯否细胞激活了枯否细胞,EC,EC，释放细胞因子，进，释放细胞因子，进而吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增而吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增殖、激活，释放更多的细胞因子殖、激活，释放更多的细胞因子五五 解毒功能障碍解毒功能障碍 肝性脑病肝性脑病六六 肝性腹水肝性腹水七七 肝性功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭肝功能不全是一个由轻到重渐进的肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为在临床主要表现为肝性脑病肝性脑病与与肾功肾功能
8、衰竭能衰竭肝性脑病肝性脑病Hepatic encepholopathy定义定义: 继发于严重肝病的神经精神综合征继发于严重肝病的神经精神综合征临床表现由轻到重：临床表现由轻到重：性格行为性格行为轻微改变轻微改变 肝昏迷肝昏迷=肝性脑病肝性脑病？精神错乱精神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制病理学检查显示：肝性脑病发生时脑病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织组织并无并无明显特异的明显特异的形态学改变形态学改变患者神经精神异常是由患者神经精神异常是由脑组织脑组织代谢和功能障碍代谢和功能障碍所致所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘假说一假说一 氨中毒
9、学说氨中毒学说ammonia intoxication hepothesis 提出依据提出依据n80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高n 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变及脑电图改变中心论点中心论点肝功能严重受损肝功能严重受损 尿素合成障碍尿素合成障碍血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除（肝脏合成尿素）（肝脏合成尿素）血氨增高的原因血氨增高的原因正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态正常情况下
10、，氨的生成与清除处于平衡状态上消化道出血上消化道出血胃肠功能障碍胃肠功能障碍肾功能障碍肾功能障碍肌肉产氨增加肌肉产氨增加肝功能严重障碍肝功能严重障碍鸟氨酸循环底鸟氨酸循环底物缺失物缺失ATP不足不足肝内酶系统破肝内酶系统破坏坏氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除肝功衰发生后：肝功衰发生后：高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：1.干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢2.使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖
11、激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脱羧酶）丙酮酸脱羧酶乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶ANADNADH丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战1. 20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常2. 部分患者血氨恢复正常后，昏迷部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转程度无相应好转3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床暴发性肝炎患者血氨水平与临床
12、 表现无相关性表现无相关性假说二假说二 假性神经递质学说假性神经递质学说False neurotransmitter hepothesis提出依据提出依据n部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性性n 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复恢复中心论点中心论点肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构神经突触部位堆积构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷脑干网状结构是维持意识的基础脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质大脑皮质间脑间
13、脑脑干网状结构脑干网状结构上行神经冲动上行神经冲动多次更换神经元多次更换神经元次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触正常及假性神经递质正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍障碍次级神经元兴奋次级神经元兴奋真性神经递质真性神经递质突触突触次级神经元无次级神经元无法正常兴奋法正常兴奋
14、假性神经递质假性神经递质竞争结合受体竞争结合受体突触突触NomalHepatic failure假说三假说三 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说Plasma amino acid imblance hepothesis提出依据提出依据n肝性脑病患者肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下较正常人显著下 降降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2)n 纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到，患者中枢神经功能得到 改善改善中心论点中心论点胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障碍肝功能障碍v门体侧支循环门体侧支循环AAA竞争入脑增多
15、竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸色氨酸血浆血浆血脑屏障血脑屏障脑脑苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶中性氨基酸中性氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴 多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸脱羧酶脱羧酶色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶FNT苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸色氨酸FNT中性氨基酸中性氨基酸5-羟色胺羟色胺FNT脱羧酶脱羧酶-羟化酶羟化酶与假性神经递质学说相比，该学说强调假性与假
16、性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸基酸在脑内代谢生成在脑内代谢生成，并强调，并强调真性神经递质真性神经递质减少减少的作用。是假性神经递质学说的的作用。是假性神经递质学说的补充补充和和发展发展假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战学说的挑战1. 大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；2. 肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低均降低3. 部分部分肝性脑病肝性脑病患
17、者患者+ BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑病未见改善脑病未见改善假说四假说四 GABA学说学说 GABA hepothesis提出依据提出依据n实验性肝性脑病家兔外周血实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高水平增高n肝性脑病患者脑内肝性脑病患者脑内GABA受体增加受体增加突触后神经元突触后神经元突触前神经元突触前神经元GABA兴奋兴奋Cl-Cl-Cl-Cl-超极化状态超极化状态兴奋性下降兴奋性下降主要论点主要论点 GABA是哺乳动物脑内最主要的是哺乳动物脑内最主要的抑制性神抑制性神经递质经递质。肝功衰使得肠源性。肝功衰使得肠源性GABA清除减少，清除减少，通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神
18、通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神经系统，与受体结合后使神经元呈经系统，与受体结合后使神经元呈超极化超极化状态状态，抑制中枢系统功能，抑制中枢系统功能当前的观念当前的观念高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生互为因果，共同促进昏迷发生 血血氨氨 血血氨氨胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素BCAA/AAAGABA能神经传导能神经传导氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶脑内脑内GABAGABA毒性毒性脑内谷氨酰胺生成脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱氨基酸代谢紊乱促进促进高血氨形成与维持高血氨形成与维持分泌分泌(+)(+)（-）肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素n神经毒质之间、神经毒质与代谢异常之间神经毒质之间、神经毒质与代谢异常之间的协同作用的协同作用故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一n 血脑屏障通透性增高血脑屏障通透性增高n 脑的敏感性增高脑的敏感性增高肝性脑病的防治肝性脑病的防治n谨防诱因谨防诱因n纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖n纠正氨基酸失衡纠正氨基酸失衡n人工肝人工肝n肝移植肝移植
