1、卫生资格考试卫生资格考试药学药学 2抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物抗病毒药和抗艾滋病药抗病毒药和抗艾滋病药抗菌药抗菌药抗生素抗生素维生素维生素3第十三单元第十三单元 抗恶性肿瘤抗恶性肿瘤药物药物化疗药物化疗药物分类分类，按作用靶点分：按作用靶点分：以以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等（直接作用于（直接作用于DNA，干扰，干扰DNA和核酸合成和核酸合成 ） 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分：按作用机制和来源分：烷化剂烷化剂 抗代谢物抗代谢物抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物基于肿瘤
2、生物学机制的药物基于肿瘤生物学机制的药物4烷化剂烷化剂5氮芥类氮芥类作用机制：作用机制：氮芥类化合物分子由两部分氮芥类化合物分子由两部分组成。烷基化部分是抗肿瘤组成。烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的改变的功能基。载体部分的改变可改善药物在体内的药代动可改善药物在体内的药代动力学性质力学性质根据载体的不同可分为根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥脂肪氮芥和芳香氮芥6作用机制作用机制脂肪氮芥：氮原子碱性较强脂肪氮芥：氮原子碱性较强，双，双-氯原子可氯原子可离去，生成高度活泼的离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子，成为，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心亲电性的强烷化剂，与细
3、胞成分的亲核中心起烷化作用起烷化作用芳香氮芥：失去氯原子，形成芳香氮芥：失去氯原子，形成碳正离子碳正离子中间中间体，与亲核中心作用。引入的芳环与体，与亲核中心作用。引入的芳环与N N上孤对上孤对电子电子产生共轭，减弱了产生共轭，减弱了N N的碱性。的碱性。789乙撑亚胺类乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用反应性
4、，达到降低毒性的作用10乙撑亚胺类乙撑亚胺类塞替哌塞替哌代谢：在肝内被代谢：在肝内被P450 P450 酶系代谢成替派，发挥作酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的用，可看作替派的前药前药。与与DNADNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的嘌呤、鸟嘌呤的N N进行烷基化。进行烷基化。OPNNN替哌替哌11亚硝基脲类亚硝基脲类结构特征：结构特征：1.具有具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元氯乙基亚硝基脲的结构单元2.-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等脑脊液，适于脑
5、瘤，中枢神经系统肿瘤等3.具有最广谱的抗肿瘤作用具有最广谱的抗肿瘤作用4.N-亚硝基的存在，使得亚硝基的存在，使得N与相邻与相邻C=O之间的键不之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组的组分发生烷基化分发生烷基化作用机制：亲核试剂与作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在形成链间交联产物（发生在一条一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）12亚硝基脲类亚硝基脲类卡莫司汀卡莫司汀13金属配合物金属配合物顺铂顺铂14二、抗代谢药物二、抗代谢药物 作用机制：通过抑制作用机制：通过抑制DNADNA合成所
6、必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性也呈现毒性特点：特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与
7、代谢物很相似抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。将代谢物的结构作细微的改变而得的。15抗代谢药物分类抗代谢药物分类16尿嘧啶尿嘧啶 抗代谢物抗代谢物5-FU17尿嘧啶抗代谢物尿嘧啶抗代谢物卡莫氟卡莫氟18胞嘧啶抗代谢物胞嘧啶抗代谢物盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷19嘌呤抗代谢物嘌呤抗代谢物设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。20嘌呤抗代谢物
8、嘌呤抗代谢物巯嘌呤巯嘌呤 巯嘌呤巯嘌呤 6-MP作用机制：体内经酶促转变为有活性的作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和和RNA的合成。的合成。21叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶
9、酸的拮抗剂可用叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。于缓解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOH22叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤甲氨蝶呤23抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物按来源不同分：抗生素和植物药有效成分按来源不同分：抗生素和植物药有效成分抗抗肿瘤抗生素肿瘤抗生素代表药物代表药物： 盐酸盐酸多柔比星（阿霉素）、盐酸柔红霉素多柔比星（阿霉素）、盐酸柔红霉素、 盐酸盐酸表柔比星、盐酸米托表柔比星、盐酸米托蒽醌蒽醌抗抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：羟喜树碱、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、依
10、托羟喜树碱、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、依托泊泊苷（依托泊苷磷酸酯）、替尼泊苷、硫酸长春碱、苷（依托泊苷磷酸酯）、替尼泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、紫杉醇、多西他紫杉醇、多西他赛赛24博来霉素：又称争光霉素，对鳞状上皮细胞癌、博来霉素：又称争光霉素，对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌有效。宫颈癌和脑癌有效。阿霉素：又称多柔比星。广谱抗肿瘤药物，主要阿霉素：又称多柔比星。广谱抗肿瘤药物，主要治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等硫酸长春新碱：对淋巴细胞白血病治疗作用好。硫酸长春新
11、碱：对淋巴细胞白血病治疗作用好。紫杉紫杉醇：对难治性乳腺癌、卵巢癌有效。醇：对难治性乳腺癌、卵巢癌有效。25262728293031第十四单元第十四单元 抗病毒药和抗艾滋病药抗病毒药和抗艾滋病药32开环核苷类（无糖环）开环核苷类（无糖环）阿昔洛韦阿昔洛韦3334第二节第二节 核苷类核苷类又名又名:病毒唑病毒唑35尤其对尤其对A2A2型亚洲流感病毒感染有效。型亚洲流感病毒感染有效。36二、抗艾滋病药物二、抗艾滋病药物沙奎那韦：沙奎那韦：第一个上市治疗艾滋病的第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药。与核苷类逆转录酶抑制药合用治疗晚。与核苷类逆转录酶抑制药合用治疗晚期期HIVHIV感染。感染
12、。37核苷类逆转录酶抑制药核苷类逆转录酶抑制药齐多夫定齐多夫定383940414243第十五单元第十五单元 抗菌药抗菌药 一、喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类抗菌药 第一代：第一代：抗菌谱窄抗菌谱窄，对，对G-有效。对有效。对G+和铜绿无效。：和铜绿无效。：萘啶酸、萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，已淘汰，已淘汰 第二代第二代：抗菌谱：抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。道感染、
13、菌痢和肠炎等疗效更好。代表为代表为吡哌酸吡哌酸(PPA)、西诺、西诺沙星等。大多已沙星等。大多已淘汰淘汰。 第第三代三代：抗菌：抗菌作用更强，较低浓度即显抗菌活性作用更强，较低浓度即显抗菌活性。对对G-、G+有有效。均效。均含氟原子，故称又含氟原子，故称又“氟喹诺酮类氟喹诺酮类”。用于。用于治疗重感染及反复治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：氟哌酸、发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。这一代是目前临
14、床应星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。这一代是目前临床应用最为广泛的沙星类药物用最为广泛的沙星类药物。 第四第四代代：如：如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。超广谱抗感染药。超广谱抗感染药44（一）基本结构（一）基本结构:吡啶酮酸的衍生物吡啶酮酸的衍生物作用机制：作用机制：抑制抑制DNA回旋酶回旋酶（二）类型（二）类型:第十五单元第十五单元 抗菌药抗菌药第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药45 （三）构效关系（三）构效关系1、吡啶酮酸的吡啶酮酸的A环环是抗菌作用必需的基本药效基团。是抗菌作用必需的基本药效基团。 3位位-COOH、4位位C=O与与DNA促旋
15、酶和拓朴异构酶促旋酶和拓朴异构酶IV结结合，为抗菌活性必须部分。合，为抗菌活性必须部分。2、B环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。3、1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基相近的氟乙基或环丙基取代活性较好。基相近的氟乙基或环丙基取代活性较好。4、6位引入位引入F，可使抗菌活性增大。可使抗菌活性增大。5、7位引入五元或六杂环、抗菌活性增加，以位引入五元或六杂环、抗菌活性增加，以哌嗪基最好哌嗪基最好。 6、8位以位以F，-OCH3取代或与取代或与1位以氧烷苯成环，活性增加。位以氧烷苯成环，活性增加。7、5位引
16、入位引入-NH2可提高吸收能力或组织分布选择性。可提高吸收能力或组织分布选择性。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药46 （四）理化性质（四）理化性质 (1) 3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。镁、铁、锌等形成螯合物。 (2)光毒性：在室温下相对稳定，但光照可分解，分解产光毒性：在室温下相对稳定，但光照可分解，分解产物具有毒性物具有毒性 在酸性下回流可发生脱羧，生成的脱羧产物活性消失。在酸性下回流可发生脱羧，生成的脱羧产物活性消失。 (3)7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可发生分位的含氮杂环在酸性条件下
17、，水溶液光照可发生分解反应。解反应。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药47 （五）代谢特点（五）代谢特点 喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度 大多数喹诺酮类药物的代谢物为大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡糖醛酸的结位羧基与葡糖醛酸的结合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上。合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上。 第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药48 （六）毒性（六）毒性 喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮
18、羰基，极易位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 如果在喹诺酮的如果在喹诺酮的8位有氟原子存在，则有光毒性。位有氟原子存在，则有光毒性。 喹诺酮类药物可抑制细胞色素喹诺酮类药物可抑制细胞色素P450酶。酶。 少数喹诺酮类药物还有中枢渗透性，增加了中枢毒性。少数喹诺酮类药物还有中枢渗透性，增加了中枢毒性。 喹诺酮类药物还
19、有胃肠道反应和心脏毒性。喹诺酮类药物还有胃肠道反应和心脏毒性。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药49 （七）典型药物（七）典型药物 *诺氟沙星：最早的第三代诺氟沙星：最早的第三代 化学名化学名:1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代1，4-二氢二氢-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 又名氟哌酸，在室温下相对稳定，但在又名氟哌酸，在室温下相对稳定，但在光照下可分解光照下可分解，得到，得到两种两种7-哌嗪环开环产物，从而产生光毒性。在酸性条件下回哌嗪环开环产物，从而产生光毒性。在酸性条件下回流可进行流可进行脱羧脱羧得到得到3-脱羧产物，失去抗菌活性。极易与金属脱羧产物，失去抗
20、菌活性。极易与金属离子离子螯合，降低疗效同时金属离子流失螯合，降低疗效同时金属离子流失。 本品具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰阴性菌和革本品具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对铜绿假单胞菌的作兰阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对铜绿假单胞菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。用大于氨基糖苷类的庆大霉素。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药50 （七）典型药物（七）典型药物 *环丙沙星环丙沙星：广谱抗菌药：广谱抗菌药 诺氟沙星分子中诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得位乙基被环丙基取代所得 性质性质: 1.白色至淡黄色或类白色结晶，味苦，
21、微溶于水。白色至淡黄色或类白色结晶，味苦，微溶于水。 2.具有酸碱两性，溶于酸及碱。具有酸碱两性，溶于酸及碱。 3.环丙沙星稳定性好，室温保存环丙沙星稳定性好，室温保存5年未见异常。年未见异常。 4.极易于极易于M2+（如（如Ca2+，Fe3+，Zn2+等）形成螯合等）形成螯合物。故不宜于老人及儿童使用或久用。亦不宜于与牛物。故不宜于老人及儿童使用或久用。亦不宜于与牛奶等含钙食品和药物同服。奶等含钙食品和药物同服。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药51 *氧氟沙星氧氟沙星*左氟沙星左氟沙星 性质性质: 1.黄色结晶，味苦，微溶于水，具旋光性、左旋体为左黄色结晶，味苦，微溶于水，具旋光性
22、、左旋体为左氟沙星。氟沙星。 左氧氟沙星较氧氟沙星相比，其优点为：左氧氟沙星较氧氟沙星相比，其优点为： 活性强活性强 水溶性好，更易制成注射剂；水溶性好，更易制成注射剂； 毒副作用小，为喹诺酮类毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。抗菌药己上市中的最小者。 主要用于主要用于G-所所致呼吸系统、泌尿系统、消化系统及生殖致呼吸系统、泌尿系统、消化系统及生殖系统感染系统感染。 毒性为上市中喹诺酮类中最小。毒性为上市中喹诺酮类中最小。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药52（一）基本结构（一）基本结构母体：对氨基苯磺酰胺母体：对氨基苯磺酰胺（二）作用机理（二）作用机理与细菌生长所必需的对
23、氨基苯甲酸与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸PABA产生产生争性拮抗，抑制二氢叶酸合成酶。争性拮抗，抑制二氢叶酸合成酶。NHSO2NHR2R114第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂53 （三）构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失54（四四）理化性质）理化性质磺酰氨基的性质磺酰氨基的性质1.酸性酸性2.重金属离子取代反应重金属离子取代反应 芳伯氨基的性质芳伯氨
24、基的性质1. 弱碱性弱碱性2. 自动氧化反应自动氧化反应3. 重氮化偶合反应重氮化偶合反应4. 与芳醛缩合反应与芳醛缩合反应NHSO2NHR2R114第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂55（五五）典型药物）典型药物磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑磺胺嘧啶磺胺嘧啶第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂56（六）抗菌增效剂：甲氧苄啶（六）抗菌增效剂：甲氧苄啶机制：抑制二氢叶酸还原酶机制：抑制二氢叶酸还原酶复方新复方新诺诺明明：磺胺甲恶唑：磺胺甲恶唑和甲氧和甲氧苄啶苄啶按按5:1比比例配伍例配伍，用于泌尿道、呼吸道、外伤及软组织，用于泌尿道、呼吸道、外伤及软组织感染等
25、。感染等。第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂57（六） 作用机制 A.磺胺类药物结构与细菌生长必需物质对氨基苯甲酸分子形状、大小、电荷分布相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶。 B.甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸不能生成，与磺胺类药物合用增效。第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂58三三、 抗结核药抗结核药长合用，以延缓耐药性的产生。（一）类型 1.抗生素类 氨基糖苷类：链霉素 *大环内酰胺类：利福平 利福喷汀 2.合成类对氨基水杨酸钠 *异烟肼 *盐酸乙胺丁醇 吡嗪酰胺59利福平结构特点:1.27个碳原子的大环内酯胺2.含有1,4萘二酚3.侧链
26、有哌嗪环性质: 1.鲜红色或暗红色粉末；2.易氧化变质，对光敏感；注意:利福平是酶的诱导剂代谢产物显红色三三、 抗结核药抗结核药60 异烟肼 化学名:4-吡啶甲酰肼 性质:1.白色结晶，味微甜后苦，易溶于水；2.稳定性差，遇光变质肼基还原性，易被氧化；酰肼具水解性，生成异烟酸和剧毒游离肼（光、M2+、T、pH催化）3.与金属离子络合如铜离子显红色。避免与金属容器接触。4.与醛缩合成腙，毒性降低。5.肼基具有还原性，与硝酸银作用被氧化成为异烟酸，析出金属银。常用抗结核药。常与其他合用，减少结核杆菌的耐药性。三三、 抗结核药抗结核药61盐酸乙胺丁醇 性质: 1.白色结晶，略有引湿性，极易溶于水，具
27、旋光性 2. 2个手性碳原子，只有3个异构体，药用右旋体。 机制： 与二价金属离子，如Mg2+结合，干扰RNA合成。三、三、抗结核药抗结核药62四、四、抗真菌药抗真菌药 （一）类型1）咪唑类 克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑2）三唑类 氟康唑、伊曲康唑（二）作用机制抑制真菌细胞色素P450，诱导细胞通透性发生变化，细胞死亡。63咪唑类酮康唑：酮康唑：是第一个可口服的咪唑类抗真菌药物。浅表及深部真菌感染均有效；可用于前列腺癌的缓解治疗。四、四、抗真菌药抗真菌药 64三唑类氟康唑：含有两个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2，4-二氟苯基，一定的水溶解度。弱碱性，具有蛋白结合率低，生物利用度高，具有穿透
28、中枢的特点四、四、抗真菌药抗真菌药 656667686970717273747576第十六单元第十六单元 抗生素抗生素 分类 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂类 非经典-内酰胺抗生素类第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素77第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素结构特征NHONH2CH2CH2COOH含有四个原子组成含有四个原子组成-内酰胺环内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团是该类抗生素发挥生物活性的必需基团因因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定，易发生开环导致失活化学性质不稳定，易发生开环导致失活。78第一
29、节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、青霉素及半合成青霉素类青霉素G6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸四氢噻唑环四氢噻唑环6-6-酰胺侧链酰胺侧链-内酰胺环内酰胺环79第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素G1 1）溶解性：略溶于水）溶解性：略溶于水2 2）酸性：）酸性：-COOH-COOH，可成盐，溶于水，注射给药，可成盐，溶于水，注射给药PG-NaPG-Na易易分解分解 PGPG-K-K引起局部疼痛引起局部疼痛3 3）稳定性：）稳定性：-内酰胺键水解内酰胺键水解临床用粉针剂，现用现配临床用粉针剂，现用现配是第一个用于临床的抗生素是第一个用于临床的抗生素机制：抑制细菌细胞壁的
30、合成机制：抑制细菌细胞壁的合成窄谱抗生素：主要用于革兰阳性菌感染窄谱抗生素：主要用于革兰阳性菌感染不耐酸：不可口服，只可注射不耐酸：不可口服，只可注射不耐酶：易产生耐药性不耐酶：易产生耐药性严重过敏反应严重过敏反应80第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 半合成青霉素类1耐酸半合成青霉素2耐酶半合成青霉素3广谱半合成青霉素81第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素半合成青霉素类1耐酸半合成青霉素：侧链具有吸电子基团 （青霉素V ）82第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素半合成青霉素类2耐酶半合成青霉素：侧链酰胺上引入体积较大的基团 （苯唑西林：第一个耐酸耐酶，可口服与注射
31、）83第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 半合成青霉素类3广谱半合成青霉素：侧链含亲水性基团-NH2（氨苄西林为第一个口服广谱、阿莫西林） 阿莫西林阿莫西林 1.6位是2-氨基-4-羟基苯基苯乙酰胺 2.广谱、耐酸，可口服。不耐碱 3.可发生降解反应和聚合反应生成无效的聚合物 4.分子内成环反应，生成2,5-吡嗪二酮 5.用其三水合物84第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素二、头孢菌素及半合成头孢菌素类结构分析母体：母体：6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）-内酰胺环与四氢噻唑环并合内酰胺环与四氢噻唑环并合母体：母体：7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（
32、7-ACA 7-ACA ）-内酰胺环和氢化噻嗪环并合内酰胺环和氢化噻嗪环并合85第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素结构分析1)均含有-内酰胺的四元环，这是保持其生物活性的基本结构2)均含有羧基，与碱金属离子形成有机盐，使稳定性提高3)均含有多个不对称碳原子，因而均具有旋光性86第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 理化性质 -内酰胺环对酸较稳定 张力较青霉素小，稳定 C-3位的乙酰氧基易离去 代谢 主要发生在3位，首先被代谢为活性较低的去乙酰基物，进而脱水并失活。87第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素构效关系88第一节第一节 -内酰胺类
33、抗生素内酰胺类抗生素 第一代头孢 头孢氨苄的C-7位的氨基上为苯甘氨酸侧链，C-3位为甲基，在酸性条件下稳定。 头孢羟氨苄是将头孢氨苄的苯甘氨酸换成对羟基苯甘氨酸。 头孢克洛是头孢氨苄的C-3位以卤素替代甲基。 89第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第二代头孢 头孢呋辛的C-7位氨基上连有的甲氧肟基酰基侧链，该甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用 头孢呋辛酯是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯90第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第三代头孢 头孢克肟的C-3位上为乙烯基，C-7位侧链上d位是顺式的乙酸氧肟基 头孢曲松的C-3位上引入酸性较强的杂环，1，2，4-三嗪-5，6一二酮
34、91第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第四代头孢 头孢哌酮C-3位甲基上为硫代甲基四氮唑杂环 硫酸头孢匹罗C-3位甲基上为含有正电荷季铵基团92第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素三、-内酰胺酶抑制剂1.氧青霉烷类(克拉维酸钾：第一个，常合用) 2.青霉烷砜类(舒巴坦钠：不可逆竞争-内酰胺酶抑制剂性)93第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四、非经典的-内酰胺类抗生素1.碳青霉烯类(亚胺培南：广谱)2.单环-内酰胺类(氨曲南：治疗呼吸道、尿道、软组织和败血症)94母体：氢化并四苯两性化合物：酚羟基、烯醇基显酸性 二甲氨基显碱性 二、二、四环素类抗生素四环素类抗生素9
35、5 稳定性：1）脱水反应：酸性条件下，C-6羟基与C-5氢发生反式消除，生成橙黄色脱水物2）差向异构化：酸性条件下，C-4二甲氨基发生可逆性的异构化反应3）开环反应：碱性条件下，C-6羟基与C-11羰基形成内酯结构 在酸性、碱性条件下均不稳定四环素类抗生素四环素类抗生素96半合成四环素：多西环素：6位无羟基（有甲基）美他环素：6位甲基与羟基脱水的甲烯土霉素米诺环素：脱去6位甲基和羟，7位引入二甲氨基广谱抗生素、对立克次体、滤过型病毒和原虫也有用。耐药严重，毒副作用较多。四环素类抗生素四环素类抗生素97注意事项四环素类药物分子中含有多个羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子（钙镁铁
36、铝离子）形成不溶性螯合物。四环素类药物能和钙离子形成黄色螯合物，可沉积在骨骼和牙齿上，小儿和孕妇应慎用或禁用。四环素类抗生素四环素类抗生素98结构特征氨基糖与氨基醇形成的苷碱性：含有氨基和其他碱性基团极性化合物：含多个羟基，水溶性较高，脂溶性较低，口服吸收较少，须注射给药。OO HO HN H C H3H OH3COO HO HON HN H2H NH2NN HN HC H OO HOO2H2S O43H，三三、 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素99 代表药物： 硫酸链霉素：第一个氨基糖苷类抗生素、主要用于各种结核病，对尿道、肠道感染、败血症也有效 阿米卡星：为卡那霉素半合成衍生物，注射给药。
37、主要用于对卡那霉素及庆大霉素耐药的G-所致的尿路感染、下呼吸道、生殖系统感染及败血症。 硫酸庆大霉素、硫酸依替米星、硫酸奈替米星 毒性：耳、肾毒性 耐药性：易产生，细菌产生钝化酶 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素100 结构特征 母体：大环内酯 碱性苷：内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合而成 稳定性1）内酯键：易水解 对酸、碱都不稳定， 在体内易被酯酶分解2）苷键：易水解用途：对G+作用强，对阴性菌也有作用。为耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌感染的首选药。四、四、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素101 分类（依据内酯环大小） 十四元环：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素（十五元） 十六元环：麦
38、迪霉素、交沙霉素 作用机制：抑制细菌蛋白质的合成大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素102 红霉素 水溶性小，只能口服,但在酸中不稳定,易被胃酸破环。结构改造均在红霉素6位和9位进行。 结构改造：耐胃酸的衍生物 琥乙红霉素：5位的氨基糖2” 位羟基成酯，提高稳定性和水溶性 对分子中参与酸催化脱水环合的C9-酮，C6-羟基及C8-氢进行改造，增加稳定性和抗菌活性。 克拉霉素：6位羟基甲基化 罗红霉素：C-9肟的衍生物 阿奇霉素：含N的15元环大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素103五、其他抗生素五、其他抗生素10410510610710810911011111211311411511611711811
39、9120121122第十七单元第十七单元 维生素维生素123一、脂溶性维生素一、脂溶性维生素124促进钙吸收、磷吸促进钙吸收、磷吸收，用于儿童佝偻收，用于儿童佝偻病、骨软化病和老病、骨软化病和老年骨质疏松。年骨质疏松。125126又名亚硫酸氢钠甲萘醌。易吸湿，遇光变色。又名亚硫酸氢钠甲萘醌。易吸湿，遇光变色。127二、水溶性维生素二、水溶性维生素128129130131132133134135136药物分析理论知识药物分析理论知识药品质量控制药品质量控制药品中的杂质及检查药品中的杂质及检查药品的生物利用度及生物等效性药品的生物利用度及生物等效性药品检测方法的要求药品检测方法的要求各类药物的特征
40、鉴别反应与定量方法各类药物的特征鉴别反应与定量方法137第一单元第一单元 药物分析理论知识药物分析理论知识一、总论一、总论1.1.全面控制药品质量与质量管理的意义全面控制药品质量与质量管理的意义 是一项涉及多是一项涉及多方面、多学科的综合性工作。方面、多学科的综合性工作。2.2.药品质量标准药品质量标准中华人民共和国药典中华人民共和国药典，简称，简称中国药典中国药典，其英文，其英文名称是名称是Chinese PharmacopoeiaChinese Pharmacopoeia，缩写为，缩写为Ch.PCh.P。最新版。最新版20102010版。版。中国药典中国药典由国家药典委员会制定和修订，由国
41、家食由国家药典委员会制定和修订，由国家食品药品监督管理局颁布实施。品药品监督管理局颁布实施。中国药典中国药典每每5 5年出版年出版1 1版。版。1381.1.国家药品标准的组成及效力国家药品标准的组成及效力效力：国家药品标准具有法律的效力，它是国效力：国家药品标准具有法律的效力，它是国家为保证药品质量所制定的关于药品的规格、家为保证药品质量所制定的关于药品的规格、检验方法以及生产工艺的技术要求，也是药检验方法以及生产工艺的技术要求，也是药品的生产、经营、使用、检验和监督管理部品的生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。门共同遵循的法定依据。组成：我国的国家药品标准主要包括组成：
42、我国的国家药品标准主要包括中华人中华人民共和国药典民共和国药典药品标准药品标准和药品注册标和药品注册标准准，由国家食品药品监督管理部门颁布执行。，由国家食品药品监督管理部门颁布执行。139中国药典中国药典一、 中国药典的沿革建国之后至今共出了九版：140二、二、 中国药典中国药典的基本结构和主要内容的基本结构和主要内容中国药典中国药典由由一部、二部、三部及其增补本一部、二部、三部及其增补本组成，组成，内容分别包括内容分别包括凡例、正文和附录凡例、正文和附录。（一）凡例（重点掌握一些概念和解释）（一）凡例（重点掌握一些概念和解释）凡例：凡例： 把与正文品种、把与正文品种、 附录及质量检定有关的共
43、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，性问题加以规定， 避免在全书中重复说明。避免在全书中重复说明。141 1.(1.(美国药典美国药典缩写缩写USPUSP，美国药典委员会编，美国药典委员会编辑出版辑出版; ;美国国家处方集美国国家处方集全称为缩写为全称为缩写为NFNF。为减少重复，方便使用，合称美国药典一国。为减少重复，方便使用，合称美国药典一国家处方集，简称为家处方集，简称为美国药典美国药典，英文缩写为，英文缩写为USP-NFUSP-NF。目前，。目前，USP-NFUSP-NF每年发行每年发行1 1版，最新版版，最新版本为本为USP(37)-NF(32 )USP(37)-NF(32 )，于
44、，于20142014年年5 5月月1 1日生效日生效，分为，分为4 4卷。卷。1422.英国药典英国药典缩写缩写BP，由英国药典委员会编制，是英国制，由英国药典委员会编制，是英国制药标准的唯一法定来源。最新版为药标准的唯一法定来源。最新版为BP(2014)，于，于2014年年1月月1日生效。该药日生效。该药典由典由6卷组成卷组成1433.欧洲药典欧洲药典缩写为缩写为Ph.Eur.或或EP，由欧洲药品质量理事，由欧洲药品质量理事会会(EDAM)编辑出版，有英文和法文两种法编辑出版，有英文和法文两种法定版本。具有法律约束力，是在欧洲上市药品定版本。具有法律约束力，是在欧洲上市药品强制执行的法定标准
45、。强制执行的法定标准。Ph. Eur.目前出版周目前出版周期为期为3年，每年发行年，每年发行3个增补本。最新版为个增补本。最新版为2014年年1月月1日生效的第日生效的第8版分为版分为2卷。卷。144主要项目与要求：主要项目与要求：关于规格的规定关于规格的规定指每一支、片或其他每一单位制剂中含有主药指每一支、片或其他每一单位制剂中含有主药的重量的重量(或效价或效价)或含量或含量(%)或装量。或装量。注射液项下，如为注射液项下，如为“1ml：10mg”，系指，系指1ml中含有主药中含有主药10mg。145关于贮藏的规定关于贮藏的规定避光避光 系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑系指用不透光的
46、容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；物进入；熔封或严封熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；以防止空气与水分的侵入并防止污染； 阴凉处阴凉处 系指不超过系指不超过20；凉暗处凉暗处 系指避光并不超过系指避光并不超过20；冷处系冷处系 指指210；常温常温 系指系指1030。146关于检验方
47、法和限度的规定关于检验方法和限度的规定检验方法：检验方法：中国药典中国药典规定的按药典，规定的按药典， 采采用其他方法的要与药典方法对比。用其他方法的要与药典方法对比。 仲裁以仲裁以中国药典中国药典方法为准方法为准147 关于精确度的规定关于精确度的规定 “精密称定精密称定”指称取重量应准确至所取重量的指称取重量应准确至所取重量的千分之一；千分之一； 例：例：0.2g精密称定，精密称定，0.2XXXg “称定称定”指称取重量应准确至所取重量的指称取重量应准确至所取重量的百分之一百分之一； “精密量取精密量取”指量取体积的准确度应符合国家标准中对该指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管
48、的精密度要求。体积移液管的精密度要求。 取用量为取用量为“约约”若干时，指该量不得超过规定量的若干时，指该量不得超过规定量的士士10。 试验中供试品与试药等试验中供试品与试药等“称重称重”或或“量取量取”的量，的量， 均以阿均以阿拉伯数码表示，拉伯数码表示， 其精确度可根据数值的有效数位来确定。其精确度可根据数值的有效数位来确定。 （小数点后多一位）（小数点后多一位）148“恒重恒重”，除另有规定外，系指供试品经连续除另有规定外，系指供试品经连续两次干燥或炽灼后的重量差异在两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下以下的重量；的重量；注意：干燥至恒重的第二次及以后各次称重均注意：干燥至恒重的第
49、二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥应在规定条件下继续干燥1小时后进行；小时后进行；炽灼至恒重的第二次及以后各次称重应在继续炽灼至恒重的第二次及以后各次称重应在继续炽灼炽灼30分钟后进行。分钟后进行。149第二节第二节 中国药典中国药典（二）（二） 正文正文按顺序可分别列有：品名、有机药物的结构式、按顺序可分别列有：品名、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价的规定、处方、制法、性状、鉴别、含量或效价的规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏及检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏及制剂
50、等。制剂等。1506. 性状性状主要记叙药物的外观、臭、味、主要记叙药物的外观、臭、味、溶解度以及物溶解度以及物理常数等。理常数等。 （2）物理常数：主要有）物理常数：主要有相对密度、馏程、熔相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值碘值、皂化值和酸值151常用的定性、定量分析方法常用的定性、定量分析方法7. 药物的定性鉴别药物的定性鉴别指用规定的试验方法来辨别药物的指用规定的试验方法来辨别药物的真伪真伪。对已知物。对已知物。 （如果是判断优劣？不属于鉴别）（如果是判断优劣？不属于鉴别）化学方法：显色反应、沉淀反应、
