1、-1Programming of Host Metabolismby the Gut Microbiota -2相关介绍相关介绍1阐述肠道微生物区系与肥胖的关系阐述肠道微生物区系与肥胖的关系2论述肠道微生物区系与代谢性疾病的关系论述肠道微生物区系与代谢性疾病的关系3 3结论与展望结论与展望4 4-3 前言前言 人体肠道内藏着一个与人类宿主共同进化的复人体肠道内藏着一个与人类宿主共同进化的复杂生态系统杂生态系统肠道微生物区系。细菌组成人体肠肠道微生物区系。细菌组成人体肠道微生物区系的绝大部分，但也存在古细菌、病毒道微生物区系的绝大部分，但也存在古细菌、病毒和原生动物。和原生动物。 肠道微生物组肠
2、道微生物组，也就是肠道微生物的共同基因，也就是肠道微生物的共同基因组，编码了至少超过我们基因组的组，编码了至少超过我们基因组的150150倍的基因，倍的基因，这些都很好的表明了肠道微生物区系在人体健康上这些都很好的表明了肠道微生物区系在人体健康上的潜在影响。的潜在影响。-4人体肠道微生物区系的组成人体肠道微生物区系的组成肠道微生物区系的代谢功能肠道微生物区系的代谢功能 相关介绍相关介绍宿主对微生物定植的反应宿主对微生物定植的反应-5一、人体肠道微生物区系的组成一、人体肠道微生物区系的组成 人体肠道微生物区系对饮食结构的改变是具有人体肠道微生物区系对饮食结构的改变是具有活力和敏感的。胎儿在子宫内
3、是无菌的，出生时会活力和敏感的。胎儿在子宫内是无菌的，出生时会迅速定植环境中的细菌。人体最初的微生物区系低迅速定植环境中的细菌。人体最初的微生物区系低多样性，之后会变得更多样性。多样性，之后会变得更多样性。 一些研究已经证明了，炎性肠道疾病患者的肠一些研究已经证明了，炎性肠道疾病患者的肠道微生物区系的多样性降低。道微生物区系的多样性降低。-6一、人体肠道微生物区系的组成一、人体肠道微生物区系的组成消极选择机制：消极选择机制：如如饮食饮食对于肠道微对于肠道微生物区系的形成是生物区系的形成是一个重要因素。一个重要因素。宿主的宿主的免疫系统免疫系统通通过杀死特定的细菌过杀死特定的细菌群体，也可能改变
4、群体，也可能改变肠道微生物群落。肠道微生物群落。积极选择机制：积极选择机制：可能是可能是宿主的因素宿主的因素，允许特定的细菌粘允许特定的细菌粘附。附。例如上皮细胞的糖例如上皮细胞的糖脂或宿主粘液中的脂或宿主粘液中的特定聚糖。特定聚糖。成人微生物区系成人微生物区系-7人体肠道微生物区系的组成人体肠道微生物区系的组成-8二、宿主对微生物定植的反应二、宿主对微生物定植的反应 早期肠道对早期肠道对微生物定植微生物定植反应的研究大多都是从动物模反应的研究大多都是从动物模型中获得。无菌小鼠有细长和更薄的肠绒毛，然而，细长的型中获得。无菌小鼠有细长和更薄的肠绒毛，然而，细长的绒毛结构更容易受到感染，因此，一
5、个正常肠道微生物区系绒毛结构更容易受到感染，因此，一个正常肠道微生物区系定植后定植后, ,绒毛缩短变粗绒毛缩短变粗, ,细胞的组成明显改变。细胞的组成明显改变。 此外，肠道的定植也促进小肠免疫细胞的补充和肠道相此外，肠道的定植也促进小肠免疫细胞的补充和肠道相关淋巴组织的形成。更重要的是，最近研究已经证实，先天关淋巴组织的形成。更重要的是，最近研究已经证实，先天免疫和适应性免疫系统互相补充来维持宿主和微生物区系的免疫和适应性免疫系统互相补充来维持宿主和微生物区系的共生。共生。微生物定植：微生物定植： 各种微生物经常从不同环境落到人体，并能在一定部位定居和不断生长、繁殖后代的现象。-9三、肠道微生
6、物区系的代谢功能三、肠道微生物区系的代谢功能 肠道微生物区系处在饮食肠道微生物区系处在饮食和宿主基因组之间的交叉点，和宿主基因组之间的交叉点，因此其对食物的加工和制造，因此其对食物的加工和制造，为宿主提供了营养物质具有重为宿主提供了营养物质具有重要意义。此外，肠道微生物区要意义。此外，肠道微生物区系也可能影响药物代谢，是一系也可能影响药物代谢，是一种重要的外源化合物种重要的外源化合物“解毒解毒剂剂”。一些研究表明无菌状态。一些研究表明无菌状态相似热量摄入限制，抑制形成相似热量摄入限制，抑制形成肥胖。而抑制饮食引起的肥胖肥胖。而抑制饮食引起的肥胖取决于特定饮食微生物区系的取决于特定饮食微生物区系
7、的相互作用。相互作用。-10肥胖个体中的微生物区系肥胖个体中的微生物区系宏基因组与肥胖宏基因组与肥胖肥胖手术与肠道微生物区系肥胖手术与肠道微生物区系肠道微生物区系直接参与引起肥胖肠道微生物区系直接参与引起肥胖 肥胖与肠道微生物区系肥胖与肠道微生物区系-11 肠道微生物区系可能是调节肥胖的一种环境因素，这个发现促使了肠道微生物区系可能是调节肥胖的一种环境因素，这个发现促使了研究去测试肠道微生物区系在肥胖个体中是否改变。一些研究显示：研究去测试肠道微生物区系在肥胖个体中是否改变。一些研究显示：一、肥胖个体中的微生物区系一、肥胖个体中的微生物区系2在肥胖个体中拟杆在肥胖个体中拟杆菌门的细菌减少。菌门
8、的细菌减少。但拟杆菌门的水平但拟杆菌门的水平和肥胖没有直接相和肥胖没有直接相关，而与能量摄入关，而与能量摄入有关。有关。1肥胖与微生物多样肥胖与微生物多样化降低有关化降低有关。炎性肠道疾病和肥炎性肠道疾病和肥胖之间可能存在一胖之间可能存在一些共同的病因学。些共同的病因学。 许多研究也证明了健康的个体与肠道微生物的多样性和普拉梭许多研究也证明了健康的个体与肠道微生物的多样性和普拉梭菌数量的提高有关。菌数量的提高有关。-12二、宏基因组与肥胖二、宏基因组与肥胖 宏基因组宏基因组，是指特定环境中全部微小生物遗传物质的总，是指特定环境中全部微小生物遗传物质的总和。和。 在肥胖人的微生物组中，增加了有利
9、于能量提取和那些在肥胖人的微生物组中，增加了有利于能量提取和那些参与降解碳水化合物的基因，这使从富含碳水化合物饮食中参与降解碳水化合物的基因，这使从富含碳水化合物饮食中获取营养物的能力和短链脂肪酸的生成增加，短链脂肪酸可获取营养物的能力和短链脂肪酸的生成增加，短链脂肪酸可用作糖异生作用和脂肪生成的底物。用作糖异生作用和脂肪生成的底物。 宏基因组的研究还需要去证明，在肥胖和宏基因组的研究还需要去证明，在肥胖和2 2型糖尿病人型糖尿病人中微生物组是怎样改变的。中微生物组是怎样改变的。-13三、肥胖手术与肠道微三、肥胖手术与肠道微生物生物外科手术的方法，胃旁路手术指一胃旁路手术指一系列类似的、用于治
10、疗肥胖症的外科系列类似的、用于治疗肥胖症的外科手术，其共同特征为重新排列小肠的手术，其共同特征为重新排列小肠的位置，改变食物经过消化道的途径，位置，改变食物经过消化道的途径，减缓胃排空速度，缩短小肠，降低吸减缓胃排空速度，缩短小肠，降低吸收。收。胃旁路手术引起长期的重量减少，时间甚至可以超过15年。最近研究已经表明了胃旁路术的确显著改变肠道微生物的组成，因此，肥胖手术一些有利的影响可能归因于肠道微生物区系的改变。四、引起肥胖的直接参四、引起肥胖的直接参与与以上几点表明了在肥胖人群中肠道微生物区系发生了改变，但并没有区分原因和后果，即是肠道微生物区系促进了肥胖的发病机制呢？还是肠道微生物区系的改
11、变仅仅是肥胖的一个后果？通过将肥胖小鼠与正常对照组小鼠的肠道微生物区系定植到无菌受体中，获得了肥胖个体的肠道微生物区系促进肥胖发病机制的直接证据。因此，肥胖表型能够通过微生物区系在生物之间移植。肥胖与肠道微生物区系肥胖与肠道微生物区系-14参与其他代谢性疾病参与其他代谢性疾病促进代谢性疾病的机制促进代谢性疾病的机制肠道微生物区系与炎症肠道微生物区系与炎症肠内分泌功能的调节肠内分泌功能的调节 肠道微生物与代谢性疾病肠道微生物与代谢性疾病肠道微生物区系影响代谢编程吗？肠道微生物区系影响代谢编程吗？ -15一、肠道微生物区系参与其他代谢性疾病一、肠道微生物区系参与其他代谢性疾病 肥胖个体中肠道微生物
12、区系促进了肥胖的发病机制，肥胖个体中肠道微生物区系促进了肥胖的发病机制，而肥胖与一些综合征有关，例如血脂异常、胰岛素抵抗、而肥胖与一些综合征有关，例如血脂异常、胰岛素抵抗、2 2型糖尿病、高血压和心血管疾病。因此，肠道微生物区型糖尿病、高血压和心血管疾病。因此，肠道微生物区系也可能参与了其他代谢性疾病。一些研究显示了，肠道系也可能参与了其他代谢性疾病。一些研究显示了，肠道微生物区系可能与一些代谢性疾病有关。微生物区系可能与一些代谢性疾病有关。-16一、肠道微生物区系参与其他代谢性疾病一、肠道微生物区系参与其他代谢性疾病与变形菌的增加和厚壁菌门的减少有关，尤与变形菌的增加和厚壁菌门的减少有关，尤
13、其与梭状芽孢杆菌类的减少有关。在其与梭状芽孢杆菌类的减少有关。在2型糖型糖尿病病人中微生物区系的改变可能促进了病尿病病人中微生物区系的改变可能促进了病情的恶化。情的恶化。一些研究显示，在口腔或肠道中的微生物区一些研究显示，在口腔或肠道中的微生物区系可能转运到动脉粥样硬化斑块中，从而促系可能转运到动脉粥样硬化斑块中，从而促进了炎症，这可能增加了斑块破裂的风险。进了炎症，这可能增加了斑块破裂的风险。与血清胆固醇水平相关的特定细菌表明，肠与血清胆固醇水平相关的特定细菌表明，肠道微生物区系可能调节胆固醇代谢，影响宿道微生物区系可能调节胆固醇代谢，影响宿主的脂质代谢。主的脂质代谢。-17二、肠道微生物区
14、系促进代谢性疾病的机制二、肠道微生物区系促进代谢性疾病的机制 与人体的其他器官相比，肠道微生物区系是一个有活力与人体的其他器官相比，肠道微生物区系是一个有活力的的“器官器官”，对于饮食的改变，它可迅速改变其细胞组成和，对于饮食的改变，它可迅速改变其细胞组成和基因转录网络。最近数据显示，肠道微生物区系和热量密度基因转录网络。最近数据显示，肠道微生物区系和热量密度之间具有相互的影响。之间具有相互的影响。肠道微生肠道微生物区系物区系热量热量密度密度影响影响调节调节-18二、肠道微生物区系促进代谢性疾病的机制二、肠道微生物区系促进代谢性疾病的机制 肠道微生物区系通过几个途径促进肥胖：肠道微生物区系通过
15、几个途径促进肥胖：1、肠道微生物的存在由一个尚不明确的机制，促进了肠道微生物的存在由一个尚不明确的机制，促进了小肠中葡萄糖摄取的增加，从而增加脂肪生成。小肠中葡萄糖摄取的增加，从而增加脂肪生成。2 2、肠道微生物区系抑制了肠道血管生成素样蛋白、肠道微生物区系抑制了肠道血管生成素样蛋白4 4（Angptl4)Angptl4)的表达，导致甘油三酯在脂肪组织中储存。的表达，导致甘油三酯在脂肪组织中储存。-19三、肠道微生物区系与炎症三、肠道微生物区系与炎症 新陈代谢与炎症是紧密相关的，肠道微生物区系通过促新陈代谢与炎症是紧密相关的，肠道微生物区系通过促进低级的代谢炎症，促进了代谢异常。进低级的代谢炎
16、症，促进了代谢异常。 巨噬细胞在脂肪组织中进行噬菌作用，激活巨噬细胞在脂肪组织中进行噬菌作用，激活TollToll样受样受体体4 4促进了炎症，降低了胰岛素敏感度。促进了炎症，降低了胰岛素敏感度。 一些研究结果表明，肠道微生物区系通过影响饮食中能一些研究结果表明，肠道微生物区系通过影响饮食中能量吸收能力和调节代谢，和量吸收能力和调节代谢，和/ /或调节炎症信号转导途径，能或调节炎症信号转导途径，能直接促进宿主的新陈代谢。直接促进宿主的新陈代谢。-20四、肠内分泌功能的调节四、肠内分泌功能的调节 在远端肠道中纤维素发酵产生短链脂肪酸，其在肠道中在远端肠道中纤维素发酵产生短链脂肪酸，其在肠道中通过
17、通过G-G-偶联受体偶联受体GPR41GPR41和和GPR43GPR43，具有重要的信号功能。肠，具有重要的信号功能。肠道分泌细胞表达短链脂肪酸受体道分泌细胞表达短链脂肪酸受体GPR41,GPR41,它们的功能可能因此它们的功能可能因此受到肠道微生物区系发酵能力的调节。受到肠道微生物区系发酵能力的调节。GPR43GPR43受体是肠道中受体是肠道中炎症反应的一种调节剂，研究发现，炎症反应的一种调节剂，研究发现，Gpr43Gpr43缺陷型小鼠对饮缺陷型小鼠对饮食引起的肥胖有抵抗作用。食引起的肥胖有抵抗作用。-21四、肠内分泌功能的调节四、肠内分泌功能的调节 胆汁酸的代谢，肠道微生物区系对胆汁酸的降
18、解结合、胆汁酸的代谢，肠道微生物区系对胆汁酸的降解结合、脱氢和脱羟基有重要作用，会导致次级胆汁酸和增加这些脱氢和脱羟基有重要作用，会导致次级胆汁酸和增加这些信号分子的化学多样性。结肠中微生物区系将胆酸生成石信号分子的化学多样性。结肠中微生物区系将胆酸生成石胆酸，激活了胆酸，激活了G-G-偶联受体偶联受体TGR5TGR5（也称为（也称为GPBAR1GPBAR1、M-BARM-BAR和和BG37)BG37)，增加了代谢率和能量的消耗。最近的数据证明了，增加了代谢率和能量的消耗。最近的数据证明了，结肠中的结肠中的L-L-细胞也表达细胞也表达TGR5TGR5，在，在L-L-细胞中激活细胞中激活TGR5
19、TGR5会诱导会诱导肠促胰岛素肠促胰岛素GLP-1GLP-1的分泌，促进提高肥胖小鼠的胰腺功能和的分泌，促进提高肥胖小鼠的胰腺功能和糖代谢。糖代谢。 因此，个体宏基因组的不同导致产生短链脂肪酸和石因此，个体宏基因组的不同导致产生短链脂肪酸和石胆酸的能力不同，从而有胆酸的能力不同，从而有GLP-1GLP-1水平和糖耐量的不同。水平和糖耐量的不同。-22-23五、肠道微生物区系影响代谢编程吗？五、肠道微生物区系影响代谢编程吗？ 对于对于2 2型糖尿病和胰岛素抵抗，肠道微生物区系促进了型糖尿病和胰岛素抵抗，肠道微生物区系促进了疾病的发展，但肠道微生物区系又显示出预防疾病的发展，但肠道微生物区系又显示
20、出预防1 1型糖尿病。型糖尿病。 研究表明，肠道微生物区系首先影响的不是免疫系统，研究表明，肠道微生物区系首先影响的不是免疫系统，而是可能改变代谢环境，然后对免疫系统产生深远的影响，而是可能改变代谢环境，然后对免疫系统产生深远的影响，在怀孕期间和幼儿时期，肠道微生物组成的调节能提供一个在怀孕期间和幼儿时期，肠道微生物组成的调节能提供一个新的治疗方法来预防或治疗疾病。新的治疗方法来预防或治疗疾病。-24结论与展望结论与展望 鉴于测序的成本正在迅速下降，所以主要的挑战是数据鉴于测序的成本正在迅速下降，所以主要的挑战是数据的分析，而不是数据的产生。的分析，而不是数据的产生。代谢组代谢组是指某一生物或
21、细胞在是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物。从肥胖病人或一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物。从肥胖病人或糖尿病病人和健康对照组中，移植代谢组到转基因的无菌小糖尿病病人和健康对照组中，移植代谢组到转基因的无菌小鼠中，这可能会提供确定肠道微生物区系是怎样引起代谢性鼠中，这可能会提供确定肠道微生物区系是怎样引起代谢性疾病的。早期生活中的代谢组以及区域代谢组的详细研究，疾病的。早期生活中的代谢组以及区域代谢组的详细研究，对于去确定是否能重新对于去确定是否能重新编程编程是必须的。这可能会提供一个新是必须的。这可能会提供一个新的治疗方法来预防或治疗疾病。的治疗方法来预防或治疗疾病。 -25Thank You!
