1、地屈孕酮地屈孕酮 维持成功妊娠维持成功妊娠2022-5-212022-5-211 1 达芙通特点 改良的孕酮，孕激素的首选2022-5-212022-5-212 2地屈孕酮的来源山药薯蓣类大豆改良的孕酮，孕激素的首选2022-5-212022-5-213 3地屈孕酮的来源从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮紫外光照射技术口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡 地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应 专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵 改良的孕酮，孕激素的首选2022-5-212022-5-214 4天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构
2、比较 CHCH3 3COCOCHCH3 3CHCH3 3O OH H天然孕激素黄体酮CHCH3 3COCOCHCH3 3CH3O OH地屈孕酮逆转甾体改良的孕酮，孕激素的首选2022-5-212022-5-215 5 孕激素类药物的受体亲和力孕激素类药物PRARERGRMR孕酮50500 00 01010100100地屈孕酮75750 0_醋酸环丙孕酮( 17-羟孕酮)90906 60 06 68 8醋酸甲羟孕酮 ( 17-羟孕酮)1151155 50 02929160160炔诺酮（19-去甲基睾酮）757515150 00 00 0左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮）15015045450 01
3、 17575Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S162022-5-212022-5-216 6药理学研究孕激素引起绝经后妇女子宫内膜腺上皮的形态变化形态学总评分 100806040200无孕酮 炔诺酮 甲基炔诺酮 甲羟孕酮 达芙通 孕酮 100200 300510202.55100.075 0.15 0.50.3512.5510育龄期女性分泌期内膜最佳形态学评分育龄期女性分泌期内膜最佳形态学评分 此试验的绝经后妇女子宫内膜经雌激素预处理各药物剂量各
4、药物剂量mg/dmg/dKing RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril 1986;46:1062-1066.King RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril 1986;46:1062-1066.2022-5-212022-5-217 7改良的孕酮 孕激素的首选独特化学结
5、构弯曲的分子结构源于和天然孕激素相比：弯曲的分子结构源于和天然孕激素相比： 6、7位碳原子间多了一个双键位碳原子间多了一个双键 9位碳原子上的氢原子和位碳原子上的氢原子和10位碳原子上的甲基正好和天然孕激素反向位碳原子上的甲基正好和天然孕激素反向口服低剂量生效达峰时间在达峰时间在0.5至至2.5小时之间小时之间口服地屈孕酮的效价是口服微粒化黄体酮的口服地屈孕酮的效价是口服微粒化黄体酮的20倍倍专一孕激素作用高选择性表现孕激素作用而无其它激素副作用高选择性表现孕激素作用而无其它激素副作用： 无雄激素效应：无多毛、皮脂溢和痤疮无雄激素效应：无多毛、皮脂溢和痤疮 无盐皮质激素作用：无水肿、血压升高和
6、体重增加无盐皮质激素作用：无水肿、血压升高和体重增加 无糖皮质激素作用：不会发生静脉血栓无糖皮质激素作用：不会发生静脉血栓卓越安全性和耐受性不影响体重不影响体重, 糖耐量糖耐量,血压或血脂血压或血脂对凝血或肝功能无显著影响对凝血或肝功能无显著影响3000万患者的成功经验，其中万患者的成功经验，其中1000万为孕妇用于保胎预防流产治疗万为孕妇用于保胎预防流产治疗改良的孕酮，孕激素的首选2022-5-212022-5-218 8 达芙通达芙通 唯一一个做过深入唯一一个做过深入保胎机理保胎机理研究的孕激素药物研究的孕激素药物 PIBF PIBF（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者（孕酮诱导的封闭因子）
7、学说的创立者2022-5-212022-5-219 9习惯性流产的病因习惯性流产的病因 病因明确者（50-60%）- - 遗传性遗传性- - 解剖性解剖性- - 内分泌性内分泌性- - 感染性感染性- - 体液抗体体液抗体（抗心磷脂抗体）（抗心磷脂抗体） 病因不明者（40-50%）- - 免疫抑制不足免疫抑制不足- - 母体免疫反应母体免疫反应- - 母体母体Th1Th1细胞因子应答增强细胞因子应答增强 - - 母体母体Th2Th2细胞因子平衡削弱细胞因子平衡削弱 Raghupathy R. Raghupathy R. Seminars in ImmunologySeminars in Imm
8、unology 2001; 13: 219-227. 2001; 13: 219-227.SPONTANEOUS RECURRENT ABORTIONCauses: Explainable (50-60%)geneticinfectiousendocrineautoimmunologic SLE, Anticardiolipin Abs Unexplained (40-50%)allogenic immuneresponse towards paternal antigensR. Raghupathy (1999)2022-5-212022-5-211010排斥的免疫途径排斥的免疫途径Th1
9、: TTh1 : T辅助细胞辅助细胞1 1型型NK : NK : 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 抗体抗体介导介导 Th1 Th1 细胞介导细胞介导 NK NK 细胞介导细胞介导2022-5-212022-5-211111抗体（抗体（ABAB）介导的）介导的胚胎毁损或保护胚胎毁损或保护 对称性ABs 结合 效应器功能效应器功能补体激活细胞毒的细胞毒的吞噬作用吞噬作用胚胎毒性胚胎毒性ABsABsFabFabFcFc不对称ABs 结合结合 无效应器功能无效应器功能无补体无补体无细胞毒性无细胞毒性无吞噬作用无吞噬作用封闭ABs( (隐匿胚胎抗原隐匿胚胎抗原) )导致流产胚胎保护2022-5-212022-
10、5-211212Th1Th1细胞介导的胚胎毁损细胞介导的胚胎毁损 “ “血管自主性截断血管自主性截断” fgl2 (fgl2 (凝血因子凝血因子IIa ) IIa ) 凝血凝血 血管炎血管炎 胚胎血供胚胎血供 激活淋巴因子激活的杀伤（激活淋巴因子激活的杀伤（LAKLAK）细胞细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2Th2IL-4IL-4IL-5IL-5IL-6IL-6IL-10IL-10IL-13IL-13Th1Th1应答为主应答为主Th1Th1细胞因子触发细胞因子触发2022-5-212022-5-211313NKNK细胞介导的胚胎毁损细胞介导的胚胎毁损导致流产Th
11、1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2Th2IL-4IL-4IL-5IL-5IL-6IL-6IL-10IL-10IL-13IL-13蜕膜NK细胞活性+ +IL-2 IL-2 和和TNFaTNFa使使NKNK细胞细胞转为转为LAK细胞2022-5-212022-5-211414胚胎保护性免疫调节胚胎保护性免疫调节-PIBF-PIBFTh1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节流产 妊娠 IL-4 IL-4 IL-10 TGF-IL-10 TGF-2 2 IL-2 IL-2 g-IFN TNF-ag-IFN TNF-a2022-5-212022-5-211515达芙通达芙通 的的P
12、IBFPIBF诱导作用诱导作用PIBF PIBF 阳性细胞阳性细胞 (%) (%)Szekeres-Barth J. Szekeres-Barth J. Gynecological EndocrinologyGynecological Endocrinology 2001; 15 2001; 15 (S5): 43.(S5): 43.地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度 g/mlg/ml0 01010202030304040505060601.5361225501000 02022-5-212022-5-211616习惯性习惯性流产和先兆流产流产和先兆流产的治疗的治疗-临床研究临床研究2022-5-212
13、022-5-211717比较达芙通比较达芙通 与标准治疗降低习惯性流产的疗效与标准治疗降低习惯性流产的疗效一项随机临床试验一项随机临床试验目的目的评价与标准治疗相比评价与标准治疗相比, , 孕早期使用孕早期使用达芙通达芙通 ( (或或hCGhCG ) ) 改善改善复发性（习惯性）流产复发性（习惯性）流产患者妊娠结局的疗效患者妊娠结局的疗效El-Zibdeh MY. El-Zibdeh MY. Fertility SterilityFertility Sterility 1998;70 (1S):77-78. 1998;70 (1S):77-78.2022-5-212022-5-211919 全
14、面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者 前瞻性随机前瞻性随机48 48 例患者例患者 达芙通达芙通 10mg 10mg 口服口服, ,每日每日2 2次次36 36 例患者例患者 - - hCG 5000 IU hCG 5000 IU 每每4 4天天, , 肌注肌注(Profasi(Profasi or Pregnyl or Pregnyl ) )30 30 例患者不接受药物治疗例患者不接受药物治疗 治疗在妊娠试验阳性后治疗在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕立即开始并持续至孕1212周周治疗协议治疗协议2022-5-212022-5-212020流产率流产
15、率流产率流产率 (%) (%)14.614.616.716.720200 05 51010151520202525达芙通达芙通 组组 (7/48) (7/48)hCGhCG组组(6/36)(6/36)对照组对照组(6/30)(6/30)* * * p p0.050.052022-5-212022-5-212121比较达芙通比较达芙通 与标准治疗对先兆流产的疗效与标准治疗对先兆流产的疗效一项随机临床试验一项随机临床试验目的目的评价评价达芙通达芙通 与与标准治疗标准治疗相比能否改善患者妊娠结果相比能否改善患者妊娠结果El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001
16、.El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.2022-5-212022-5-212222入选标准入选标准 轻或中度阴道流血者轻或中度阴道流血者 胚胎或妊娠物未见排出者胚胎或妊娠物未见排出者 无系统性疾病或发热无系统性疾病或发热 超声波检查结果与孕龄相符者超声波检查结果与孕龄相符者2022-5-212022-5-212323 前瞻性随机前瞻性随机 86 86 例患者例患者 达芙通达芙通 10mg 10mg 口服口服, , 每日每日2 2次次 60 60 例患者接受标准治疗例患者接受标准治疗 治疗起自治疗起自患者出现出血患者出现出血直至直至出血停止出血停止
17、1 1周后周后治疗协议治疗协议2022-5-212022-5-212424流产率流产率对照组对照组 (15/60) (15/60)流产率流产率 (%)17.425051015202530达芙通达芙通组组 (15/86)* p0.052022-5-212022-5-212525 地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、 激素水平及孕酮诱导的封闭因子激素水平及孕酮诱导的封闭因子(PIBF)(PIBF)浓度的影响浓度的影响研究方法：研究方法：分组：分组： 治疗组：治疗组：2727例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（3040 mg/3040 mg/天
18、）天）1010天天 对照组：对照组：1616例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。观察和测定项目：（开始前和治疗观察和测定项目：（开始前和治疗1010天后）天后） 血清孕酮血清孕酮 尿尿PIBFPIBF的浓度的浓度 American Journal of Reproductive ImmunologyAmerican Journal of Reproductive ImmunologyAJRI 2005; 53:16671 AJRI 2005; 53:16671 2022-5-212022-5-212626表表1:1:先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较先兆流产和
19、正常妊娠母亲相关参数的比较先兆流产先兆流产（n=27）正常妊娠组正常妊娠组(n=16)P值值母亲年龄母亲年龄(岁；均数岁；均数SD)27.74.2026.13 3.50NS产次（均数产次（均数SD ）1.63 0.841.75 1.29NS第一次取样时孕周第一次取样时孕周（周；均数（周；均数SD ）7.94 2.828.79 2.47NS第二次取样时孕周第二次取样时孕周（周；均数（周；均数SD ）9.48 2.7610.36 2.37NS两次取样的间隔两次取样的间隔（天；均数（天；均数SD ）10.04 3.6010.25 2.46NS吸烟人数吸烟人数n（）（）n=6(22.2)n=4(25.
20、0)NS小学文化所占比例小学文化所占比例n(%)n=3(11.1%)n=0NS2022-5-212022-5-212727PIBFPIBF(pg/ml)(pg/ml)测量测量（均数（均数SD SD ）测量测量（均数（均数SD SD ）P P值值先兆流产组先兆流产组（n=27n=27）453.3 453.3 496.3496.31291.6 1291.6 1132.91132.90.0080.008正常妊娠组正常妊娠组（n=16n=16）1057.9 1057.9 930.8930.81831.6 1831.6 1979.21979.20.260.26P P值值 0.001 0.001 NS N
21、S表表2:2:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿液中地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿液中PIBFPIBF浓浓度的影响度的影响2022-5-212022-5-212828表表3:3:地屈孕酮对妊娠结局的影响地屈孕酮对妊娠结局的影响先兆流产先兆流产（n=27n=27）正常妊娠组正常妊娠组(n=16)(n=16)P P值值稽留流产稽留流产3/273/271/161/16NSNS早产早产2/272/270/160/16NSNS分娩时孕周分娩时孕周（周；均数（周；均数 SD SD）39.239.22.252.2539.539.51.121.12NSNS新生儿体重新生儿体重（g;g;均数均数 SD SD
22、）3373.573373.57789.64789.643436.673436.67343.11343.11NSNS2022-5-212022-5-212929表表4:4:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中孕酮和雌二醇浓度的影响孕酮和雌二醇浓度的影响测量测量（均数（均数SD SD ）测量测量（均数（均数SD SD ）/孕酮（孕酮（ng/mlng/ml） 先兆流产组（先兆流产组（n=27n=27）24.2624.2611.511.522.1322.1310.410.41.121.12 正常妊娠组（正常妊娠组（n=16n=16）21.9521.959.59.
23、528.1828.189.569.560.910.91 P P值值NSNS0.060.06雌二醇（雌二醇（pg/mlpg/ml） 先兆流产组（先兆流产组（n=27n=27）603.21603.21532.6532.61042.111042.11907.7907.70.870.87 正常妊娠组（正常妊娠组（n=16n=16）694.5694.5627.3627.31092.521092.52757.1757.10.650.65 P P值值NSNSNSNS2022-5-212022-5-213030地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞 细胞因子生成的调节细胞因子生成的调
24、节 Raghupathy R, Mutawaa E, Makhseed M, Azizieh F, Raghupathy R, Mutawaa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekeres-Bartho J: BJOG published on line 1 Mar 2005Szekeres-Bartho J: BJOG published on line 1 Mar 20052022-5-212022-5-213131结果结果地屈孕酮能够显著地抑制地屈孕酮能够显著地抑制Th1Th1细胞因子细胞因子IFN-gamma (p= 0.0001) IFN-gamma (p=
25、0.0001) 和和TNF-TNF-alpha (p= 0.005)alpha (p= 0.005)的生成。的生成。 地屈孕酮诱导地屈孕酮诱导Th2Th2细胞因子细胞因子IL-4 (p= 0.03)IL-4 (p= 0.03)和和IL-6 (p= 0.017)IL-6 (p= 0.017)的生成，从而的生成，从而导致导致Th1/Th2Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。细胞因子比率的重要转变。孕酮受体拮抗剂米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效孕酮受体拮抗剂米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效, ,这一点提示了这一点提示了地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮诱导地屈
26、孕酮诱导PIBFPIBF生成。生成。2022-5-212022-5-213232 习惯性流产习惯性流产 1010mg mg 口服口服, , 每日每日2 2次次, , 直至妊娠直至妊娠2020周周 先兆流产先兆流产 40mg40mg顿服后每顿服后每8 8小时小时10mg10mg直至症状缓解直至症状缓解 安全且明确的药理学特征安全且明确的药理学特征 全球超过全球超过750750万例孕妇的临床成功经验万例孕妇的临床成功经验 无任何致畸效应无任何致畸效应 达芙通预防流产用法用量达芙通预防流产用法用量2022-5-212022-5-213333小结：小结：1.1. 孕酮对成功妊娠至关重要孕酮对成功妊娠至
27、关重要2.2. 地屈孕酮为高活性口服孕激素（低剂量生效）地屈孕酮为高活性口服孕激素（低剂量生效）3.3. 地屈孕酮能显著降低流产发生率地屈孕酮能显著降低流产发生率4.4. 地屈孕酮与孕酮受体结合具有高选择性，无雄激素活性，故地屈孕酮与孕酮受体结合具有高选择性，无雄激素活性，故对胚胎无致女胎男性化作用对胚胎无致女胎男性化作用5.5. 地屈孕酮的抗流产免疫调节机制在动物实验中已得到证实地屈孕酮的抗流产免疫调节机制在动物实验中已得到证实6.6. 临床进一步证明，地屈孕酮具有促进母胎界面临床进一步证明，地屈孕酮具有促进母胎界面PIBFPIBF形成从而形成从而促发保护性免疫调节和胚胎存活促发保护性免疫调节和胚胎存活2022-5-212022-5-213434The Birth of VenusThe Birth of Venus达芙通达芙通 为了女性健康为了女性健康2022-5-212022-5-213535
