1、中国高胆固醇人群的治疗率和控制率 (35-74 岁年龄组 TC 240mg/dL)男性男性女性女性(%)年度年度% 危险下降（心血管死亡与非致命心梗）危险下降（心血管死亡与非致命心梗）Law et al., BMJ 326: 1423-27, 200358项安慰剂对照他汀临床试验项安慰剂对照他汀临床试验 (n=76,359)所有原因死亡所有原因死亡辛伐他汀辛伐他汀累积事件发生率累积事件发生率(%)(%)冠脉死亡冠脉死亡心血管死亡心血管死亡安慰剂安慰剂0 05 51010151520202525相对危险：相对危险：0.850.85(95%CI:0.74-0.97)(95%CI:0.74-0.97
2、)P=0.016P=0.0160.76(0.64-0.76(0.64-0.90)0.90)P=0.002P=0.0020.83(0.71-0.83(0.71-0.98)0.98)P=0.023P=0.0232 24 46 68 8101012120 02 24 46 68 8101012122 24 46 68 810101212随访时间随访时间( (年）年）随访时间随访时间( (年）年）随访时间随访时间( (年）年）StrandbergStrandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 TE, et al. Lancet. 2004,3;
3、364(9436):771-7 两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、 PCI/CABGPCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行等无关），但是与血脂水平有关、糖尿病、间歇性跛行等无关），但是与血脂水平有关延长期延长期延长期延长期延长期延长期Circulation. 2005;111:3051-3057不同他汀肝脏不良事件发生率不同他汀肝脏不良事件发生率051015202530瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告/百万处方百万处方3540肝脏不
4、良事件：报告的肝脏不良事件。l 在过去的在过去的8 8年中，共有年中，共有4 4例接受阿托伐他汀治疗的例接受阿托伐他汀治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。l 1515年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件。关的致死不良事件。20062006年英国药物安全委员会年英国药物安全委员会药物不良事件资料药物不良事件资料Digestive and Liver Disease 38 (2006) 772-777他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案他
5、汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加轻度增加,(1-3倍倍),无需减量或停药无需减量或停药-3倍以上倍以上,随访随访,重复检测重复检测-半月内连续两次半月内连续两次3倍倍,减量或换药减量或换药他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应( (二二) )-肌毒性肌毒性v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的正常上限的1010倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并倍以上，也可有发热和全身不
6、适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；可测得增高的血清他汀类药物浓度；v发生率发生率: :肌肉症状肌肉症状2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/百万百万(FDA)(FDA)且与剂且与剂量相关量相关; ;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当v 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；1. Pasternak R et al. Circulation 2002;106:1024282. Ucar M et al. Drug Saf
7、2000;22:44157n轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%的服用他汀的门诊患者报告有肌痛2他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性 在极少的情况下，肌病会导致横纹肌溶解，并可能危及生命 他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很低，但这种危险在某些高危人群会增加 这些患者往往同时服用多种药物，这使得他汀类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加 用药剂量与肌病的发生相关Circulation. 2005;111:3051-3057不同他汀肌肉不良事件发生率不同他汀肌肉不良事件发生率0204060瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀非横纹肌溶解的肌肉不良事件报告/百万处方80100非横纹肌溶
8、解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明显CK升高，不包括横纹肌溶解事件。n开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测CK基础值基础值?n治疗中询问患者是否有如下症状治疗中询问患者是否有如下症状? 他汀治疗过程中患者出现蛋白尿，一般不需减量或他汀治疗过程中患者出现蛋白尿，一般不需减量或停药，应努力寻找停药，应努力寻找 蛋白尿原因蛋白尿原因 18个研究个研究, 71108例患者例患者, 301374病病人年随访人年随访. 他汀类药物可以降低他汀类药物可以降低26%的的临床心血管事件风险临床心血管事件风险, p10ULN或或横纹肌溶解横纹肌溶解)罕见罕见, 与安慰剂组发生率与安慰剂组发生率类似类
9、似.不良事件发生风险不良事件发生风险: 阿托伐他汀阿托伐他汀普普伐他汀伐他汀=辛伐他汀辛伐他汀=洛伐他汀洛伐他汀Clin Ther. 2006;28:26-35他汀类药物与贝特类的药物相互作用他汀类药物与贝特类的药物相互作用他汀类与贝特类合用的注意事项他汀类与贝特类合用的注意事项为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 使用小剂量他汀和贝特使用小剂量他汀和贝特 避免用于合并上述各种情况之一时避免用于合并上述各种情况之一时 同时接受洛伐他汀与烟酸的患者，肌病的发生率为同时接受洛伐他汀与烟酸的患者，肌病的发生率为2%2%原因：原因：降低胆固醇作用一致，由于药物之间的相互
10、作用引起膜胆固降低胆固醇作用一致，由于药物之间的相互作用引起膜胆固醇的缺乏，从而降低各种生物膜的稳定性，增加膜的流动性醇的缺乏，从而降低各种生物膜的稳定性，增加膜的流动性单独应用烟酸类药物未发现骨骼肌发生不良反应的报道单独应用烟酸类药物未发现骨骼肌发生不良反应的报道烟酸与氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀之间的相互作用烟酸与氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀之间的相互作用 未见未见报道报道 Bays. H.E.Drug Safety 19,355-371 Picree, L.R, LAMA 264, 71-75 正确认识，合理使用调脂药（一）正确认识，合理使用调脂药（一）正确认识，合理使用调脂药（二）正确
11、认识，合理使用调脂药（二）正确认识，合理使用调脂药（三）正确认识，合理使用调脂药（三）正确认识，合理使用调脂药（四）正确认识，合理使用调脂药（四） 他汀类药物是目前应用最广泛他汀类药物是目前应用最广泛,有效而且安全的调有效而且安全的调脂药物脂药物,在调脂治疗同时在调脂治疗同时,可以减少显著患者的心可以减少显著患者的心脑血管事件。脑血管事件。 作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度担心不良反应，提高患者依从性担心不良反应，提高患者依从性 另一方面定期的临床随诊另一方面定期的临床随诊,实验室检查以及药学监实验室检查以及药学监护有助于保证合理安全用药护有
12、助于保证合理安全用药,提高治疗的安全性提高治疗的安全性好他汀好他汀安全指标安全指标 缺一不可缺一不可4S研究：舒降之研究：舒降之20-40mg / d辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂P值值AST3 x ULN20(0.9%)23(1.0%)NSALT3 x ULN49(2.2%)33(1.5%)NSLancet 1994: 344: 1383-89舒降之：优秀的肝脏安全性舒降之：优秀的肝脏安全性HPS研究：舒降之研究：舒降之40mg/dp=NS舒降之：优秀的肝脏安全性舒降之：优秀的肝脏安全性Elevated ALT辛伐他汀辛伐他汀(n=10269)安慰剂安慰剂(n=10267)2-4ULN139(
13、1-35%)131(1-28%)4ULN43(0-42%)32(0-31%)Am Heart J 146(5):862-869一项纳入一项纳入917名名患者的多中心，随机，双盲，平行对照研究患者的多中心，随机，双盲，平行对照研究: : 舒降之引起肝酶升高舒降之引起肝酶升高明显少于阿托伐他汀明显少于阿托伐他汀( (临床最高批准剂量临床最高批准剂量) )舒降之：更好的肝脏安全性舒降之：更好的肝脏安全性l 在过去的在过去的8年中，共有年中，共有4例接受阿托伐他汀例接受阿托伐他汀治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。l 15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现年来，
14、接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件。肝脏相关的致死不良事件。2006年英国药物安全委员会年英国药物安全委员会药物不良事件资料药物不良事件资料Digestive and Liver Disease 38 (2006) 772-777舒降之：更好的肝脏安全性舒降之：更好的肝脏安全性舒降之：更好的肝脏安全性舒降之：更好的肝脏安全性4S研究：舒降之研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂P值值肌酶肌酶10 ULN6(0.27%)1(0.04%)NS横纹肌溶解横纹肌溶解1(0.05%)0(0%)NSLancet 1994: 344: 1383-89舒降之：优秀的肌肉安全
15、性舒降之：优秀的肌肉安全性ULN=upper limit of normal; CK=creatine kinase*Myopathy defined as muscle symptoms plus CK 10 ULNAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPS研究：舒降之研究：舒降之40mg/dp=NS舒降之：优秀的肌肉安全性舒降之：优秀的肌肉安全性辛伐他汀(n=10269)安慰剂(n=10267)肌酶升高4-10ULN19(0.19%)13(0.13%)10ULN*11(0.
16、11%)6(0.06%)肌病肌病没有横纹肌溶解症5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解症5(0.05%)3(0.03%)“9种种调血脂药物有效性及安全性评价调血脂药物有效性及安全性评价”的分析结果的分析结果: : 他汀类药物的安全性与他汀类药物的安全性与耐受性较好，不良反应发生率较低，横纹肌溶解作为他汀类药物罕见的严重耐受性较好，不良反应发生率较低，横纹肌溶解作为他汀类药物罕见的严重不良反应，属于偶发性疾病，发生率以西立伐他汀最高，而亲水性强的普伐不良反应，属于偶发性疾病，发生率以西立伐他汀最高，而亲水性强的普伐他汀与氟伐他汀较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于两者之间。他汀与氟伐他汀
17、较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于两者之间。Chinese I EvidenceBased Medicine. 2005.Vo1.5(1)舒降之：优秀的肌肉安全性舒降之：优秀的肌肉安全性本报告强烈建议本报告强烈建议: : 目前美国市场上的目前美国市场上的5 5种他汀种他汀( (阿托伐他汀阿托伐他汀, , 氟伐他汀氟伐他汀, , 洛伐洛伐他汀他汀, , 普伐他汀和辛伐他汀普伐他汀和辛伐他汀) )在致命性肌病发生率方面没有显著的临床差异在致命性肌病发生率方面没有显著的临床差异. . 临床医生应该认为严重肌病发生率在所有这些获得批准的他汀之间是相同的。临床医生应该认为严重肌病发生率在所有这些获
18、得批准的他汀之间是相同的。Circulation 2002; 106:1024-1028.舒降之：优秀的肌肉安全性舒降之：优秀的肌肉安全性4S研究：舒降之研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂P值值癌症癌症33(1.5%)35(1.6%)NS非致命癌症非致命癌症57(2.6%)61(2.7%)NSLancet 1994: 344: 1383-89舒降之：无癌症风险的安全他汀舒降之：无癌症风险的安全他汀Lancet 1994: 344: 1383-89舒降之舒降之: :优秀的药物耐受性优秀的药物耐受性舒降之舒降之安慰剂安慰剂024由于不良事件停药率由于不良事件停药率%8106
19、%6%1004S研究:舒降之舒降之(20-40mg)6Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.辛伐他汀辛伐他汀(n=10,269)安慰剂安慰剂(n=10,267)02468104.8%5.1%100HPS研究研究: :舒降之舒降之40mg/d40mg/d 任何不良事件导致停药率任何不良事件导致停药率舒降之舒降之: :优秀的药物耐受性优秀的药物耐受性JAMA 294: 2437-45, 2005IDEAL 药物调整药物调整舒降之舒降之: :更好的药物耐受性更好的药物耐受性Raffel
20、 OC et al. (2006) Drug Insight: statin use in the elderly. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3: 318328a.4S, CARE,LIPID,AFCAPS/TEXCAPS 和和WOSCOPS的荟萃分析的荟萃分析；b.共共5例，与研究无关例，与研究无关CK：肌酶肌酶;NA：未提供数据未提供数据; NS：不显著不显著; ULN： 正常值上限正常值上限舒降之舒降之: : 更好的安全性更好的安全性依据中国患者的使用情况，调血脂药物中疗效确切、安全、证据质量高、依据中国患者的使用情况，调血脂药物中疗效确切、安全、证据
21、质量高、应用广泛的有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀。但尚需更多证据支持的有应用广泛的有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀。但尚需更多证据支持的有阿托伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特。阿托伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特。Chinese I EvidenceBased Medicine. 2005.Vo1.5(1)舒降之舒降之: : 适合中国人的安全他汀适合中国人的安全他汀Atorvastatin calcium (Lipitor) prescribing information. Pfizer Inc, New York, NY. 2005.Physicians Desk Reference, 56th ed.
22、2003. Thomson Healthcare, Montvale, NJ.Rosuvastatin calcium (Crestor) prescribing information. AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Del. 2005.* *肌痛肌痛, , CK 10 ULN.Indistinguishable from placebo.AST = aspartate aminotransferase; CK = creatine kinase.舒降之舒降之: : 更好的安全性更好的安全性Physicians Desk Reference
23、, 56th ed. 2003. Thomson Healthcare, Montvale, NJ.Rosuvastatin calcium (Crestor) prescribing information. AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Del.症状症状 药物药物(安慰剂安慰剂)他汀他汀肌痛肌痛头痛头痛恶心恶心皮疹皮疹阿托伐他汀阿托伐他汀3.2% (1.1%)5.4% (7.0%)2.3% (4.1%)3.9% (0.7%)氟伐他汀氟伐他汀1.7% (2.3%)3.8% (3.0%)2.0% (1.4%)1.5% (1.6%)洛伐他汀洛伐他汀2.6% (1.7%)2.6% (2.7%)1.9% (2.5%)0.8% (0.7%)普伐他汀普伐他汀2.7% (1.0%)6.2% (3.9%)7.3% (7.1%)4.0% (1.1%)辛伐他汀辛伐他汀1.2% (1.3%)3.5% (5.1%)1.3% (1.9%)0.6% (0.6%)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2.8% (1.3%)5.5% (5.0%)3.4% (3.1%)2.0%舒降之舒降之: : 更好的安全性更好的安全性舒降之舒降之: : 儿童也可以使用的安全他汀儿童也可以使用的安全他汀
