1、抗癌药物研究1. 肿瘤（tumor,neoplasm)是一种严重威胁人类健康常见病、多发病，通常称为癌症（cancer)。2. 它是细胞水平上的疾病，表现为细胞分化和凋亡受阻、增殖失控。3. 增殖、分化和凋亡是细胞生命活动的基本形式，是由细胞信号转导来调节的。信号转导异常直接影响细胞的增殖、分化和凋亡。认识肿瘤肿瘤的命名一般命名原则：组织来源反映该肿瘤性质的后缀（如瘤、癌、肉瘤等）良性肿瘤的命名：纤维瘤（fibroma)、腺瘤（adenoma)恶性肿瘤的命名：癌（carcinoma)、肉瘤(sarcoma)母细胞瘤（blastoma)肿瘤的分类组织来源 发生部位上皮组织 皮肤、鼻、食管、宫颈、
2、阴茎 腺体、胃、肠间叶组织 头、颈、四肢、皮下组织、 骨，子宫、胃、肠、胸、腹神经组织 大脑、小脑、头颈、四肢等 处神经淋巴组织 淋巴结、血液、骨髓其他 卵巢、睾丸肿瘤的分级病理学主要根据恶性肿瘤的分化的程度来区分级为分化良好，属低度恶性级为分化中度，属中度恶性级为分化程度低，属高度恶性抗肿瘤药物筛选策略抗肿瘤药物筛选策略针对化合物的筛选体系针对化合物的筛选体系针对疾病的筛选体系针对疾病的筛选体系针对疾病发生机制的筛选体系针对疾病发生机制的筛选体系抗肿瘤药物的发展战略 以占恶性肿瘤90以上的实体瘤为主攻对象； 从天然产物中寻找活性成份； 针对肿瘤发展的机制，寻找新靶点； 高通量筛选，生物芯片；
3、 新技术的综合运用：组合化学，组合生物化学，化学信息学，生物信息学，计算机辅助设计，基因工程等。抗肿瘤药物的主要发展方向 以细胞信号转导分子为靶点 以新生血管为靶点 以端粒酶为靶点 反义抗肿瘤药物的研究 促进恶性细胞向成熟细胞分化的研究 减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的研究抗肿瘤药物的主要发展方向 细胞周期抑制剂的研究 细胞凋亡的研究 针对癌基因和抑癌基因的研究 针对肿瘤细胞耐药性的研究 提高和调节机体免疫功能的研究 肿瘤抗体靶向酶前药的治疗细胞凋亡APOPTOSIS 是在一定的生理性或病理性条件下，细胞按照自身既定程序主动结束生命的死亡形式，有时又称为程序性细胞死亡（programmed
4、cell death PCD)，它同细胞增殖分化一样是细胞正常生长的一种调节方式。 坏死NECROSIS细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡 细胞坏死 细胞体积变小 细胞体积变大 细胞器完整 细胞器肿胀、破裂 染色质集中呈半月形 染色质分散呈絮状 有凋亡小体 无凋亡小体 生理性及病理因素 均为病理性因素引起 NDA降解有规则梯状谱带 无规律、电泳上无梯状谱带 无炎症反应 有炎症反应 黑果黄皮Clausena dunniana Levl.抗癌活性成分的研究闫少羽博士姚新生院士崔承彬长江学者二00一年九月黑果黄皮Clausena dunniana Levl.的研究黑果黄皮Clausena dunnia
5、na Levl.系芸香科(Rutaceae)黄皮属(Clausena)植物，在全球约有30种,分布于热带、亚热带，在我国有近10种，主要生长在云南、海南、广西、广东等省份，资源丰富。黑果黄皮的保肝、降脂、抑菌及抗癌等广泛的生物活性民间及中草药书籍均有应用和记载，有关化学成分的报道的很多，主要为生物碱、香豆素和挥发油。黑果黄皮Clausena dunniana Levl.化学成分的研究黑果黄皮等中草药抗癌活性的筛选试验材料：黑果黄皮，吐烟花，东京枫杨，大血藤等142种中草药采集地点：云南省猛腊地区采集时间：1998年9月药材鉴定：沈阳药科大学孙启时教授筛选方法：细胞凋亡诱导模型筛选结果：黑果黄皮
6、，吐烟花，东京枫杨，大血藤等12种有一定诱导tsFT210肿瘤细胞凋亡活性。黑果黄皮抗癌活性成分的提取分离黑果黄皮5公斤 70乙醇提取 浸膏300克（100mg/LAPO+) 用不同溶剂梯度萃取 石油醚层25克 氯仿层30克 乙酸乙酯层35克 正丁醇层60克 水层120克（50mg/L APO+) 石油醚层25克 硅胶H减压柱，石油醚/乙酸乙酯洗脱 97/5-97/7 1.25克(APO+)ODS反相柱,乙氰/水(7:3)NHCH3CH3OMe15mg 700mgCH3OMeMurrayafoline-ACH3OMeMurrayafoline-ACH3OMeMurrayafoline-A抗肿瘤
7、药物的主要发展方向 细胞周期抑制剂的研究 细胞凋亡的研究 针对癌基因和抑癌基因的研究 针对肿瘤细胞耐药性的研究 提高和调节机体免疫功能的研究 肿瘤抗体靶向酶前药的治疗抗肿瘤药物的主要发展方向 以细胞信号转导分子为靶点 以新生血管为靶点 以端粒酶为靶点 反义抗肿瘤药物的研究 促进恶性细胞向成熟细胞分化的研究 减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的研究细胞信号转导调控剂:INTRACEULAR SINGALING TRANSDUCTION REGULATORS 细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内的一系列反应，这以过程称为细胞信号转导。 细胞信号转导调控细胞生长、增殖、分化、凋亡
8、和衰老等细胞重大生命活动。 细胞信号转导异常会导致疾病的发生，癌变的本质是细胞信号转导的某些环节发生了病变。 以这些病变环节为靶点的细胞信号转导调控剂药物有望成为高效底毒底抗癌药物。细胞信号转导中的药物靶分子：DRUG TARGET IN INTRACEULAR SINGALING TRANSDUCTION 蛋白酪氨酸激酶：PROTEIN TYROSINE KINASE PTK 蛋白激酶C: PROTEIN KINASE C PKC 磷脂酰肌醇激酶：PHOSPHATIDYLINOSITOL-3 KINASE PT-3K 丝裂原活化蛋白激酶：MITOGEN ACTIVATED PROTEIN K
9、INASE MAPK细胞信号转导中的药物靶分子：DRUG TARGET IN INTRACEULAR SINGALING TRANSDUCTION 法尼基转移酶：FARNESYLTRANSFERASE Ftase 细胞周期调控因子:CELL CYCLE REGULATION FACTOR 核转录因子NUCLEI TRANSCRIPT FACTOR 其它与肿瘤治疗相关底细胞信号转导因子蛋白酪氨酸激酶 PTK 蛋白酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质酪氨酸的残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。
10、许多肿瘤中都有PTK活性的异常升高，因此PTK抑制剂可以用于肿瘤的治疗。PTK活性的受体家族 上皮生长因子受体EGFR（epidermal growth factor receptor)， EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差、病人预后不佳。 胰岛素样生长因子受体IGFR(insulin growth factor receptor),在血液癌细胞中常见该受体的高表达。 血小板衍生生长因子受体PDGFR(platelet derivated growth factor receptor),在脑组织和血癌细胞中有高表达。PTK活性的受体家族 纤维细胞生长因子受体FGFR(fibre
11、growth factor receptor),在血管生成中起重要作用。 血管内皮细胞生长因子受体VEGF（vascular endothelial growth factor receptor)，在新生血管形成中起重要作用。 此外还有肝、神经细胞生长因子受体（HGFR、NGFR） PTK抑制剂 多数肿瘤细胞PTK活性异常升高，因此PTK 是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。 抑制PTK活性的物质即PTK抑制剂有望选择性的作用于癌细胞而成为理想的抗癌药物。 目前PTK抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪类、吡咄嘧啶类、吡咄并喹啉类。PTK抑制剂NHOerbstatinNOHOHOHOH
12、COOHlavendustinNNOSU5416NNNHOOOOCP-358774ONNOCH3NNNHCH3NCH2OPD0169414THE HISTORY OF THE DEVELPOMENT OF TAXOL 1964: extracts of the bark of thePacific Yew, Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae). NORTH CAROLINA 1971:DISCOVERY TAXOL Dr.MonroeWall, Dr.Mansukh Wani. 1977:NCI took the courageous decision to i
13、nvest in a full-scale preclinical development of taxol as an anticancer agent.THE HISTORY OF THE DEVELPOMENT OF TAXOL 1978:Fuchs and Johnson studied taxol acted as an antimitotic agent. 1979:Horwitz reported that it acted to promote the irreversible assembly of tubulin into microtubules ,taxol was t
14、he first antimitotic agent. 1980s:Taxol entered Phase, Phase trialsTHE HISTORY OF THE DEVELPOMENT OF TAXOL 1989:the first report of taxol against ovarian cancer was published. 1990s:taxol had significant activity against solid tumors(breast 、lung 、head and neck squamous cancer ） 1990s:futher develop
15、ment of the drug for commercial use was assigned to Bristol- Myers SquibbTHE HISTORY OF THE DEVELPOMENT OF TAXOL 1992:taxol was approved for treatment of drug resistant ovarian cancer by FDA. 1994: taxol was approved for treatment of drug resistant breast cancer by FDA. 1994:taxol was total synthesi
16、sed in 40 step. Holton, R. A.; Somoza, C.THE HISTORY OF THE DEVELPOMENT OF TAXOL 1995: taxol was semisynthesised from baccatin by Holton, R. A. 1998:it has become the best-selling anticancer in history with commercial sales of well over 1 billion dollar.紫杉醇TAXOL PACLITAXELtaxaneOAcOAcOHOOC6H5HOHNHOC
17、6H5OOHOCOC6H5TAXOL 巴卡亭BACCATINSCHEME1 SEMI-SYNTHESIS TAXOL FROM BACCATINSCHEME2 SEMI-SYNTHESIS TAXOL FROM BACCATINOutline of early steps of TAXOLBiosynthesis pathway TAXOL DERIVATIVEMODEL OF TUBLIN-BOUND TAXOL微管和微管蛋白微管蛋白抑制剂的筛选STRUCTURE OF EPITHILONEInteractions of selected microtubule-stabilizing agents with tubulin/microtubules.* Effect of drug exposure time on anti-proliferative activityin HCT-116 cells
