1、新型抗凝药物研究展望新型抗凝药物研究展望静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（）包括深静脉血栓（DVT）、）、肺栓塞（肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，在医院所有死亡病例中，VTE约占约占10%，欧盟，欧盟6国，每国，每年症状性年症状性VTE发生总数发生总数100万，死亡病例数超过艾滋万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过美国死亡病例超过29.6万万/年，致死性年，致死性PE在死
2、亡前确诊在死亡前确诊不到不到50%。国际上相关指南已将预防国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。率最重要的策略之一。高凝状态高凝状态恶性肿瘤恶性肿瘤妊娠和围产期妊娠和围产期雌激素治疗雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病炎性肠道疾病肾病综合征肾病综合征脓毒血症脓毒血症易栓症易栓症血管壁损伤血管壁损伤创伤或手术创伤或手术静脉穿刺术静脉穿刺术化学刺激化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症留置导管留置导管循环淤滞循环淤滞房颤房颤左心室功能障碍左心室功能障碍活
3、动受限或瘫痪活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素发生的危险因素 手术操作破坏血管壁手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变大面积损伤造成凝血系统应
4、激性改变骨科大手术成人患者中骨科大手术成人患者中VTE的发生率的发生率 各种凝血因子的生理作用及病理表现各种凝血因子的生理作用及病理表现 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原凝血酶原) (凝血酶凝血酶) 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白肝素对凝血因子的抑制作用肝素对凝血因子的抑制作用内在凝血途径内在凝血途径外在凝血途径外在凝血途径 抗凝血酶抗凝血酶（Antithrombin,ATAntithrombin,AT） 蛋白质蛋白质C C (Protein(Protein C ,C ,抗凝蛋白抗凝蛋白C)C)u ATAT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂由肝细胞合成，为丝氨酸
5、蛋白酶抑制剂. .结结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子因子aa、aa、aa、aa和和aa，与活性中心的丝氨酸，与活性中心的丝氨酸残基以残基以1:11:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝 抗凝物质抗凝物质抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂
6、: 单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂）ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用
7、年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素内源性凝血途径内源性凝血途径11普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX
8、, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200840年代华法林进入临床年代华法林进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直
9、接口服直接Xa抑制剂抑制剂200880年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素/LMWH内源性凝血途径内源性凝血途径普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制ACCP7. C
10、hest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-117517低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点u口服u疗效可预测u治疗窗宽
11、u固定剂量u无需监测u与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426内源性凝血途径内源性凝血途径XaXa因子理想的作用靶点因子理想的作用靶点uXa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。u一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。uXa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用
12、复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。uXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间 (s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:61280年代磺达肝癸钠发现年代磺达肝癸钠发现1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点的结合
13、位点ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Dou
14、glas B.Cines.Chest 1986;89;420-426内源性凝血途径内源性凝血途径戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶III普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J E
15、FFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175磺达肝癸钠磺达肝癸钠u借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子u皮下注射u临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%)u无需进行凝血功能监测u与依诺肝素相比：l 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTEVTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当l 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率
16、有增加趋势，但未达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004A
17、TIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082004年希美加群进入临床年希美加群进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s20062006年因为肝脏毒性而撤市年因为肝脏毒性而撤市2008年达比加群年达比加群 直接直接IIa抑制剂抑制剂达比加群达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原达比加群与依诺肝素相比达比加群与依诺肝素相比预防预防VTE的疗效及
18、安全性均相似的疗效及安全性均相似u达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random effects analysisATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口
19、服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082008年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班利伐沙班直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂利伐沙班：第一个口服直接利伐沙班：第一个口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂u商
20、品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) u特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成u抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子u对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物利
21、伐沙班具有可预测的药代动力学性质利伐沙班具有可预测的药代动力学性质u生物利用度高 (10mg，接近100%)u快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）u平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）u与药物之间相互作用小u双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物） 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物u不受食物影响u无需凝血功能监测Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. I
22、SSX 2004NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班具有可预测的药效学性质利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）期临床研究）u在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的健康人群 (I期)骨科大手术患者（ II期）利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度 (g/l)0100 200 300 400 500 600 700 8000102030405060观察值观察值模型预测值模型预测值 利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度(g/l)0100200300400500600凝血酶原时间 (s)01020304
23、050Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008u利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生u利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生凝血酶原时间 (s)利伐沙班可以固定剂量给药利伐沙班可以固定剂量给药基于基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量：期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量：u年龄( 研究范围：1894
24、 岁)u性别u体重 (研究范围 ：37173 kg )u轻中度肾功能损害 (5080 ml/min, 轻度损害; 3049 ml/min, 中度损害)u轻度肝损 (ChildPugh A)Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008利伐沙班能否与其他药物联用？利伐沙班能否与其他药物联用？下列药物全身应用时，不推荐同时给予下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班：利伐沙班：u吡咯类抗真菌药 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏
25、立康唑 -泊沙康唑uHIV蛋白酶抑制剂u拜瑞妥可与氟康唑谨慎地合并使用拜瑞妥与下列药物联用，无有临床拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用：意义的相互作用：u乙酰水杨酸（500mg）u萘普生（500mg）u依诺肝素（40mg,单次）u地高辛u雷尼替丁u阿托伐他丁u氯吡格雷（300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量）u克拉霉素（500mg, bid)u红霉素（500mg, tid)利伐沙班产品说明书利伐沙班利伐沙班RECORD III期系列临床研究期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防预防u全球12,734名患者，将利伐沙班10 mg每
26、日一次与依诺肝素进行了比较u双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天，随后给予安慰剂天，随后给予安慰剂全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 4
27、0 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 30 mg 30 mg 每日两次每日两次1014 1014 天天42008年年6月月2008年年6月月n = 4541n = 4541n = 2509n = 2509n = 2531n = 2531n = 3149n = 3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案主要疗效终点主要疗效终点 复合终点：复合终点：所有DVT (近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点：安全性终点：大出血临床
28、相关的非大出血2008年年6月月欧洲方案欧洲方案延长疗程延长疗程vsvs短期疗程方案短期疗程方案2009年年5月月直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂（利伐沙班）（利伐沙班）低分子肝素低分子肝素（依诺肝素）（依诺肝素）预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效的疗效：显著显著优于优于1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):27
29、76-2786.4. Lancet 2009 May研究结果研究结果与依诺肝素相比与依诺肝素相比:全髋关节置换术全髋关节置换术RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降70（P0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降79（P0.0001)2全膝关节置换术全膝关节置换术RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降49 （P0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要
30、疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降31.4（P=0.012)4RECORD研究结果表明：研究结果表明：u利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低u无利伐沙班导致肝脏损伤的证据u利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当利伐沙班广泛的临床研发计划利伐沙班广泛的临床研发计划（全球将有超过（全球将有超过6 6万例患者参与）万例患者参与）总结总结u传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择u临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物u利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点： 口服，一天一次 起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值） 固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100） 治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当拜瑞妥获批的首个适应证拜瑞妥获批的首个适应证【适应证适应证】 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉者，以预防静脉血栓形成（血栓形成（VTE）。
