1、他汀类药物安全性目录目录他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性他汀类药物的肌肉毒性3 1他汀类药物的肾脏损害他汀类药物的肾脏损害3 33 56他汀类药物与认知功能他汀类药物与认知功能3 7小结小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用他汀类药物相关相互作用目录目录他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性他汀类药物的肌肉毒性3 1他汀类药物的肾脏损害他汀类药物的肾脏损害3 33 56他汀类药物与认知功能他汀类药物与认知功能3 7小结小
2、结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用他汀类药物相关相互作用1 他汀类药物的肌肉毒性（他汀类药物的肌肉毒性（1）l他汀诱发肌病的临床表现和定义他汀诱发肌病的临床表现和定义 肌病：肌病：肌肉相关的任何疾病肌肉相关的任何疾病 肌痛：肌痛：肌肉疼痛或无力，肌肉疼痛或无力，不伴不伴CK升高升高 肌炎：肌炎：肌肉症状肌肉症状CK轻轻至中至中度度升高升高 肌溶解：肌溶解：肌肉症状肌肉症状CK升高升高 10ULN血血肌酐升高肌酐升高Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14.Ucar M et al. Dr
3、ug Saf. 2000;22:441-57.Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17:265-85.Bruckert E et al. J Clin Epidemiol. 1999;52:589-94.1 他汀类药物的肌肉毒性（他汀类药物的肌肉毒性（2）l他汀诱发肌病的发生率他汀诱发肌病的发生率 肌病：大剂量他汀治疗研究中肌病：大剂量他汀治疗研究中10.5%的患者报告肌肉症的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的状，高于临床对照试验中观察到的1-5% ； 肌痛：门诊患者发生率为肌痛：门诊患者发生率为7% ，是停药的主要原因，是停药的主要原因 ；
4、 肌炎：发生率为肌炎：发生率为0.1%0.5% ； 阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉症状阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉症状的发生率分别为的发生率分别为14.9%、18.2%、10.9%和和5.1% ；1 他汀类药物的肌肉毒性（他汀类药物的肌肉毒性（3）l他汀诱发肌病的机制他汀诱发肌病的机制 他汀类药物抑制他汀类药物抑制HMGCoA还原酶还原酶 CoQ10合成减少合成减少 肌细胞能量代谢异常肌细胞能量代谢异常 胆固醇合成减少胆固醇合成减少 导致肌细胞膜功能异常导致肌细胞膜功能异常 影响了与细胞分裂增殖相关的物质的合成影响了与细胞分裂增殖相关的物质的合成他汀诱发肌病的机制
5、他汀诱发肌病的机制HMG-CoA胆固醇胆固醇 LDL-C泛醌泛醌(辅酶辅酶Q) 肌细胞复制肌细胞复制肝脏效应肝脏效应肌肉效应肌肉效应甲羟戊酸甲羟戊酸他汀类他汀类异戊烯腺异戊烯腺嘌呤嘌呤HMG-CoA还原酶还原酶多萜醇多萜醇肌细胞膜功能异常肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常肌细胞能量代谢异常肌病是他汀的类效应，与他汀使用剂量以及血中浓度相关，但与肌病是他汀的类效应，与他汀使用剂量以及血中浓度相关，但与LDL-C降幅降幅无关无关-by NLSSchachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Evans M, Rees A. Drug Saf
6、. 2002;25(9):649-63.他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：亲水性他汀对骨骼肌影响较小亲水性他汀对骨骼肌影响较小McTaggart F et al. Am J Cardiol. 2001;87(Suppl):28B-32B.培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较抑制（%）浓度（浓度（nM） 0.1 1 10 100 1000 104 105 100806040200西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀Thompso
7、n PD et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C-76C.1 他汀类药物的肌肉毒性（他汀类药物的肌肉毒性（4）l他汀诱发肌病的临床处置和对策他汀诱发肌病的临床处置和对策 开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的CK值，特值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；物时； 初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的，尤其在开始后的1个月内个月内 确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即
8、停确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；药，并给予对症处理和保护肾功能；Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C-76C.1 他汀类药物的肌肉毒性（他汀类药物的肌肉毒性（5）l他汀诱发肌病的临床处置和对策他汀诱发肌病的临床处置和对策 建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；代谢减慢； 不建议服用不建议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病；来预防和治疗他汀相关肌病； 如果患者能够耐受肌病症状，而且如果患者能够耐受肌病症状，而且CK不
9、高或不高或CK 10倍倍ULN，建议可以原剂量或减量继续服用；，建议可以原剂量或减量继续服用； 避免诱发他汀相关肌病的避免诱发他汀相关肌病的危险因素危险因素初用他汀类及剂量升高后的肌肉症状初用他汀类及剂量升高后的肌肉症状 图图a是他汀起始治疗后肌病症状发生的时间分布是他汀起始治疗后肌病症状发生的时间分布; 图图b是高剂量他汀治疗发生肌病症状的时间分布；是高剂量他汀治疗发生肌病症状的时间分布； 两组中症状发生的中位时间都为两组中症状发生的中位时间都为1个月个月Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14.4030201000
10、24681012403020100024681012他汀初始治疗后时间他汀初始治疗后时间( (月月) )他汀初始治疗后时间他汀初始治疗后时间( (月月) )患者百分比患者百分比患者百分比患者百分比PRIMO：他汀相关肌病发生的危险因素：他汀相关肌病发生的危险因素OR 95% CIP值值降脂治疗引起的肌痛史降脂治疗引起的肌痛史10.128.23-12.450.0001不明原因肌肉抽筋不明原因肌肉抽筋4.143.46-4.950.0001CK升高史升高史2.041.55-2.680.0001肌肉症状家族史肌肉症状家族史1.931.10-3.340.022降脂治疗引起的肌肉症状家族史降脂治疗引起的肌
11、肉症状家族史1.891.12-3.170.017甲状腺功能减退甲状腺功能减退1.711.10-2.650.017持续他汀治疗持续他汀治疗超过超过3个月治疗个月治疗0.280.21-0.370.0001抗抑郁药治疗抗抑郁药治疗0.510.35-0.740.0004他汀种类他汀种类 a阿托伐他汀阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀辛伐他汀1.781.39-2.990.0001氟伐他汀氟伐他汀 XL0.330.26-0.423倍上限）发生率没有正比关系倍上限）发生率没有正比关系注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册尚未在中国注册Brewer HB Jr. Am J Ca
12、rdiol. 2003;92(4B):23K-29K.*连续检测连续检测2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低的降低 (%)发现发现ALT 正常上限正常上限 3 倍倍的患者比例的患者比例 *(%)氟伐他汀氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)他汀诱发肝损害的发生率他汀诱发肝损害的发生率2 他汀类药物的肝脏毒性（他汀类药物
13、的肝脏毒性（2）l他汀诱发肝损害的机制他汀诱发肝损害的机制 肝脏是他汀类药物发挥药理作用和代谢的器官肝脏是他汀类药物发挥药理作用和代谢的器官 有观点认为，转氨酶的升高肝脏合成胆固醇减少，血胆有观点认为，转氨酶的升高肝脏合成胆固醇减少，血胆固醇水平降低的反映；固醇水平降低的反映； 大剂量他汀可引起肝细胞氧化应激，抑制甲羟戊酸的合大剂量他汀可引起肝细胞氧化应激，抑制甲羟戊酸的合成导致中心带肝细胞坏死成导致中心带肝细胞坏死Yan XW, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No. 32 他汀类药物的肝脏毒性（他汀类药物的肝脏毒性（3)l2012年年FDA更新了对于
14、他更新了对于他汀安全性的公告汀安全性的公告 公告虽取消了常规肝酶检测，公告虽取消了常规肝酶检测，但仍但仍建议在他汀治疗启动时以及出建议在他汀治疗启动时以及出现肝脏损害症状时进行肝酶检现肝脏损害症状时进行肝酶检测。测。 l他汀他汀www. Fda.gov/consumer, Feb. 2012 长期接受他汀治疗的患者，不建议常规监测肝酶和肝功能，原因如长期接受他汀治疗的患者，不建议常规监测肝酶和肝功能，原因如 下：下：他汀导致的不可逆的肝损害是罕见的，属于特异质反应；他汀导致的不可逆的肝损害是罕见的，属于特异质反应；没有证据表明监测肝脏生化指标能有效识别个体应用他汀治疗出现的没有证据表明监测肝脏
15、生化指标能有效识别个体应用他汀治疗出现的罕见不可逆的肝损害；罕见不可逆的肝损害；常规监测肝酶监测并不能有效地预测和防止此类罕见不良反应的发生常规监测肝酶监测并不能有效地预测和防止此类罕见不良反应的发生不同他汀说明书注意事项部分对肝脏不同他汀说明书注意事项部分对肝脏/肝功能影肝功能影响的说明响的说明同其他同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。或有肝病史者应慎用本品。 建议在建议在开始治疗前开始治疗前及及开始第开始第3个月个月进行肝功能检测。进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正若血清转氨酶升高超过正 常值上线常值上线3倍，本品应停用
16、或降低剂量倍，本品应停用或降低剂量。对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。治疗原发疾病。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受治疗的患者有示接受治疗的患者有0.7%出现血清转氨酶持续升高（出现血清转氨酶持续升高（2次或次或2次以上超过正常值上次以上超过正常值上限限3倍）。倍）。用药剂量为用药剂量为10、20、40 和和80mg 的患者转氨酶异常的发生率分别为
17、的患者转氨酶异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和和2.3%。治疗前、治疗开始后治疗前、治疗开始后12周周及及剂量增加后剂量增加后12周周应检查肝功能，应检查肝功能，此后应定期（如每半此后应定期（如每半年）检查年）检查。通常肝酶异常发生在治疗前。通常肝酶异常发生在治疗前3个月内，个月内，患者的转氨酶升高应当监测直至患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常恢复正常。如如ALT或或AST持续升高超正常值上限持续升高超正常值上限3倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用药倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用药。应慎用于过量饮酒和应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶
18、持或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品（详见续升高禁用本品（详见【禁忌禁忌】）。）。阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀中国说明书（2012年2月）阿托伐他汀中国说明书（2012年9月）Child-pugh评评分及分级分及分级A级级B级级C级级5分分6分分7分分8分分9分分9分分瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀全身暴露量不升高全身暴露量不升高观察到暴露量升高观察到暴露量升高无经验无经验阿托伐他汀阿托伐他汀Cmax和和AUC均增加了均增加了4倍倍Cmax和和AUC分别增了分别增了16倍和倍和11倍倍未说明未说明注：均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超
19、过注：均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3 倍正常上限的患者。倍正常上限的患者。检查项目检查项目Child-pugh评分评分123肝性脑病（级）肝性脑病（级）无无1-23-4腹水腹水无无轻度轻度中度中度总胆红素总胆红素(20 mol/L)51凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长(秒秒)6白蛋白白蛋白(g/L)3528-359C级级瑞舒伐他汀中国说明书（2012年2月）阿托伐他汀中国说明书（2012年9月）不同他汀说明书对于肝功能受损不同他汀说明书对于肝功能受损/肝功能不全患肝功能不全患者的说明者的说明2 他汀类药物的肝脏毒性（他汀类药物的肝脏毒性（4）l他汀诱
20、发肝损害的临床对策他汀诱发肝损害的临床对策 服用他汀的患者如果出现无症状的氨基转移酶水平升高服用他汀的患者如果出现无症状的氨基转移酶水平升高3倍倍ULN，应该重新测定氨基转移酶水平，如果仍然升，应该重新测定氨基转移酶水平，如果仍然升高，应该排除是否有其它病因学因素；应该根据临床情高，应该排除是否有其它病因学因素；应该根据临床情况考虑是继续服用，还是减量服用，还是停药。况考虑是继续服用，还是减量服用，还是停药。 根据委员会的建议，肝硬化代偿期、慢性肝病、非酒精根据委员会的建议，肝硬化代偿期、慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可以安全接受他汀性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可以安全接
21、受他汀类治疗。类治疗。Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97suppl:77C-81C.目录目录他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性他汀类药物的肌肉毒性3 1他汀类药物的肾脏损害他汀类药物的肾脏损害3 33 56他汀类药物与认知功能他汀类药物与认知功能3 7小结小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用他汀类药物相关相互作用l他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全能不全 严重肾功能不全是他汀相关
22、肌病易患因素之一严重肾功能不全是他汀相关肌病易患因素之一 他汀所致的急性肾功能衰竭又常与横纹肌溶解导致急性他汀所致的急性肾功能衰竭又常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关，他汀所致的急性肾小管损害为药肾小管坏死密切相关，他汀所致的急性肾小管损害为药物的类效应物的类效应 2010年一项荟萃分析显示，年一项荟萃分析显示， 在在200,000人年的样本中，人年的样本中，与其它他汀药物相比，与其它他汀药物相比， RSV发生肌病、横纹肌溶解、急发生肌病、横纹肌溶解、急性肝损害、急性肾衰竭的风险比无显著性差异性肝损害、急性肾衰竭的风险比无显著性差异3 他汀类药物的肾脏损害（他汀类药物的肾脏损害（1）SP
23、 ZHAO, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No.3 298Garcia LA, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2010, 19: 1218不同他汀药物诱发肾损害的发生率不同他汀药物诱发肾损害的发生率与他汀药物相比，安慰剂组出现蛋白尿和血尿的比例仍然很高；证据提示，蛋白尿的发生率与他汀剂量相关，与其对HMGCoA还原酶的抑制强度有关；瑞舒伐他汀使用的是FDA许可的最高剂量，非中国批准剂量，而其它他汀如阿托伐他汀是小到中剂量，因此显示其蛋白尿发生率较低Adapted from FDA Briefing Document NDA
24、21-366 for the use of rosuvastatinBays H. Am J Cardiol. 2006;97(8A):6C-26C.Statin PatientsN (dose) Urine Abnormality (statin dose/s)Urine Dipstick Proteinuria + Urine Dipstick Hematuria + Proteinuria +and Hematuria + Dietary lead-in 5,8111%3%0.10%Placebo 3723%5%0.00%Pravastatin (20-40 mg) 191 (20 mg
25、) 1% (20 mg) 7% (20 mg) 0.5% (20 mg) 67 (40 mg) Simvastatin (20-80 mg) 517 (20 mg) 4% (20 mg) 8% (80 mg) 0.8% (40 mg) 356 (40 mg) 337 (80 mg) Atorvastatin (10-80 mg) 710 (10 mg) 2% (10 and 20 mg) 4% (10 mg) 0.6% (10 mg) 667 (20 mg) 245 (40 mg) 377 (80 mg) Rosuvastatin (5-40 mg)653 (5 mg) 4% (40 mg)
26、10% (40 mg) 1.3% (40 mg) 1,202 (10 mg) 1,460 (20 mg) 2,384 (40 mg) 早期他汀的肾脏临床研究早期他汀的肾脏临床研究lALERT：2002 肾移植肾移植l 氟伐他汀氟伐他汀40mg LDL-C下降下降32%l 心脏性死亡，非致死心梗心脏性死亡，非致死心梗70-104例，例，31%下降，下降，P=0.005l 主要终点无差异主要终点无差异l4D：1255件糖尿病的透析患者，件糖尿病的透析患者， 4年年l 阿托伐他汀阿托伐他汀20mg，LDL-C下降下降39mg/dll 心脏性死亡，非致死心梗，卒中心脏性死亡，非致死心梗，卒中8%下降下
27、降l 主要心脏事件主要心脏事件18% 下降下降p=0.003 Fellstrm B , Transplantation. 2005 Jan 27;79(2):205-12. Christoph W, NEJM, 353;3 www.nejm.org july, 21, 2005辛伐他汀与蛋白尿辛伐他汀与蛋白尿l早在早在1990年就有病例报道，年就有病例报道，辛伐他汀辛伐他汀的使用与蛋白尿的使用与蛋白尿的发生有关，但是该报道并没有说明基线蛋白尿水平的发生有关，但是该报道并没有说明基线蛋白尿水平，而且很难确定两者之间的是否存在因果关系。，而且很难确定两者之间的是否存在因果关系。Deslypere
28、JP et al. Lancet. 1990;336(8728):1453.La Belle P, Mantel G. Lancet. 1991;337(8745):864.辛伐他汀的使用与辛伐他汀的使用与蛋白尿的发生有关蛋白尿的发生有关安慰剂对照研究中安慰剂对照研究中24h定量尿蛋白测定定量尿蛋白测定显示辛伐他汀的使用显示辛伐他汀的使用与尿蛋白的无相关性与尿蛋白的无相关性氟伐他汀与蛋白尿氟伐他汀与蛋白尿l2002年有研究发现，高脂血症患者服用年有研究发现，高脂血症患者服用氟伐他汀氟伐他汀导致导致血尿、蛋白尿和横纹肌溶解症。血尿、蛋白尿和横纹肌溶解症。Modi JR, Cratty MS. A
29、nn Pharmacother. 2002;36(12):1870-4.URANUS：瑞舒伐他汀组患者：瑞舒伐他汀组患者蛋白尿量处于正常范围蛋白尿量处于正常范围l一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率泄率(UAE)的影响。的影响。l研究纳入研究纳入465例伴血脂异常的例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托）、阿托伐他汀伐他汀 10-80mg （n=172）。治疗）。治疗16周后观察疗效。周后观察疗
30、效。因为每组的样本量较小，因此无统计学差异100806040200-20UAE (g/min)剂量剂量例数例数10mgN=12920mgN=3040mgN=1210mgN=9920mgN=3940mgN=2180mgN=13瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀治疗治疗1616周后的尿白蛋白量：周后的尿白蛋白量：瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 4.5 4.5 g g/min, /min, 阿托伐他汀阿托伐他汀 5.0 5.0 g g /min/minSorof J et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.URANUS：瑞舒伐他汀对轻中度：瑞舒伐他
31、汀对轻中度CKD患者肾功能的影响与阿托伐他汀相似患者肾功能的影响与阿托伐他汀相似l所有人群所有人群l中度肾功能不全患者中度肾功能不全患者（基线基线eGFR0.05P0.05基线 终点基线 终点基线 终点基线 终点P=0.73l一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率泄率(UAE)的影响。的影响。l研究纳入研究纳入465例伴血脂异常的例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托）、阿托伐他汀伐他汀 10-8
32、0mg （n=172）。治疗）。治疗16周后观察疗效。周后观察疗效。JUPITER：瑞舒伐他汀对中度：瑞舒伐他汀对中度CKD患者肾功能无不良影响患者肾功能无不良影响Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73. l目的：分析伴中度目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效l设计：纳入设计：纳入3267例基线时例基线时eGFR5 X ULN0.283.94.8肝脏疾病肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病新发糖尿病0.750.40.4ALT 4 X ULN0.350.81.2与药
33、物相关的与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件导致死亡的不良事件横纹肌溶解横纹肌溶解新诊断的癌症新诊断的癌症肌病肌病发生不良事件的患者比例（发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (n=1389)0.18.624.9安慰剂安慰剂(n=1378)0.660.410.21P值值0.790.40.5肌酸激酶肌酸激酶 3-5 X ULN0.5696.796.3任何不良事件任何不良事件在超过在超过27002
34、700例终末期肾病患者使用中，瑞舒伐他汀例终末期肾病患者使用中，瑞舒伐他汀治疗组的治疗组的(P=0.56)(P=0.56)Fellstrm BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-407.l目的：评估瑞舒伐他汀目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性l设计：纳入设计：纳入2750例接受血液透析治疗例接受血液透析治疗3个月、个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生
35、存和心血管事件。年，评估生存和心血管事件。瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中三项瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中三项主要大型研究汇总主要大型研究汇总研究研究入组患者入组患者治疗组治疗组结论结论URANUS 伴有血脂异常的II型糖尿病患者瑞舒伐他汀10-40mg (n=172)阿托伐他汀10-80mg (n=172)16周所有人群：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗16周后在尿白蛋白量上无论是基线相比还是组间相比，均无显著性差异JUPITER _CKD既往无CAD病史男性50岁， 女性60岁LDL-C130mg/dLCRP 2.0mg/L中度肾功能不全：eGFR60mL/min/1.73m2中度肾功能不全(eGF
36、R60mL/ min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg (n=1638)安慰剂(n=1629)中位：1.9年瑞舒伐他汀对中度肾功能不全患者的肾功能无显著改变AURORA终末期肾病患者接受血液透析治疗3个月50-80岁中度肾功能不全(eGFR60mL/ min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg (n=1638)安慰剂(n=1629)中位：1.9年瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用安全性和耐受性良好一系列瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中的研究结果显示，一系列瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中的研究结果显示，RSV对蛋白尿和肾功能均无显著影响，且总体安全性和耐受性良好对蛋白尿和肾功能均无显著影响，且总体安
37、全性和耐受性良好Jonathan S，et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.Ridker PM，et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 13951407在高心血管风险患者中- 常规剂量的瑞舒伐他汀具有相似的肾脏保护作用- 经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似Savarese G, et al. Int J Cardiol 2012 May 25.2012荟萃分析：荟萃分析：瑞舒伐他
38、汀对肾脏的影响瑞舒伐他汀对肾脏的影响荟萃分析显示：荟萃分析显示：经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似Savarese G, et al. Int J Cardiol 2012 May 25. 一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响-1.4801.48支持安慰剂组支持治疗组Abe et al. (2011)Bianchi et al. (2003)CARDS (2009)CARDS (2009)Fassett et al. (201
39、0)Gocoechea et al. (2006)JUPITER (2011)Kostapanos et al. (2007)Kostapanos et al. (2007)LORDS (2011)METEOR (2007)Sawara et al. (2008)Verma et al. (2005)合计 (I-squared=7.0%，P=0.376)0.04(-0.34, 0.43)0.93(0.38, 1.48)0.11(-0.07, 0.29)0.05(-0.04, 0.14)0.11(-0.24, 0.47)-0.02(-0.56, 0.52)0.05 (0.02, 0.08)0.2
40、1 (-0.22, 0.63)-0.01(-0.43, 0.42)0.20 (-0.22, 0.62)0.05 (-0.08, 0.19)0.39 (-0.26, 1.05)0.22 (-0.21, 0.65)0.06 (0.03, 0.08)0.520.252.409.110.610.2680.990.420.420.434.000.180.41100.00%权重SMD(95%CI)研究Zerial M, McBride H. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(2):107-17.3 他汀类药物的肾脏损害（他汀类药物的肾脏损害（2）l他汀诱发肾损害的机制他汀诱发肾损
41、害的机制 聚丙烯酰胺凝胶电泳法证实，蛋白尿中主要是小于白聚丙烯酰胺凝胶电泳法证实，蛋白尿中主要是小于白蛋白的低分子量蛋白，提示与肾小管对正常滤过的蛋蛋白的低分子量蛋白，提示与肾小管对正常滤过的蛋白的重吸收出现异常；白的重吸收出现异常； GTP结合蛋白在受体介导的胞吞（结合蛋白在受体介导的胞吞（receptor-mediated endocytosis，RME）过程中具有多重作用。）过程中具有多重作用。RME是是近曲小管细胞对蛋白重吸收的重要机制；近曲小管细胞对蛋白重吸收的重要机制； 他汀药物可能影响了他汀药物可能影响了GTP结合蛋白的活性，影响了肾结合蛋白的活性，影响了肾小管对蛋白的重吸收过程
42、，导致蛋白尿的发生。小管对蛋白的重吸收过程，导致蛋白尿的发生。3 他汀类药物的肾脏损害（他汀类药物的肾脏损害（2）l他汀诱发肾损害的机制他汀诱发肾损害的机制 Sidaway等等1通过负鼠肾细胞系（通过负鼠肾细胞系（opossum kidney，OK）证实了这个假设：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐）证实了这个假设：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀可以抑制他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀可以抑制OK细胞对白蛋细胞对白蛋白和白和2-微球蛋白的再摄取；微球蛋白的再摄取； 试验还证实，这种试验还证实，这种抑制作用与对抑制作用与对HMG-CoA的抑制程度的抑制程度相关；相关；Sidaway JE
43、 et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(9):2258-65.3 他汀类药物的肾脏损害（他汀类药物的肾脏损害（3）l他汀诱发肾损害的处置和对策他汀诱发肾损害的处置和对策 回顾性分析瑞舒伐他汀回顾性分析瑞舒伐他汀12500患者的患者的NDA数据库，发现数据库，发现他汀类药物在发生蛋白尿和血尿方面没有差异（他汀类药物在发生蛋白尿和血尿方面没有差异（0%-0.3%） FDA在在2005年声明，没有证据表明瑞舒伐他汀或其它他年声明，没有证据表明瑞舒伐他汀或其它他汀药物能导致肾损害或肾衰竭。汀药物能导致肾损害或肾衰竭。 患者接受他汀治疗期间不需要常规监测血清肌酐和蛋白患者接受
44、他汀治疗期间不需要常规监测血清肌酐和蛋白尿水平，但是开始他汀治疗前建议评估患者肾功能。尿水平，但是开始他汀治疗前建议评估患者肾功能。3 他汀类药物的肾脏损害（他汀类药物的肾脏损害（4）l他汀诱发肾损害的处置和对策他汀诱发肾损害的处置和对策 接受他汀治疗的患者出现了蛋白尿也无需停药或调整剂接受他汀治疗的患者出现了蛋白尿也无需停药或调整剂量。但是应该进一步确认蛋白尿的原因，是他汀引起的量。但是应该进一步确认蛋白尿的原因，是他汀引起的，则需要根据说明书调整剂量；，则需要根据说明书调整剂量； 慢性肾病患者并不是不能应用他汀，但是他汀的剂量应慢性肾病患者并不是不能应用他汀，但是他汀的剂量应该根据患者的肾
45、功能情况，按照说明书的建议调整。该根据患者的肾功能情况，按照说明书的建议调整。目录目录他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性他汀类药物的肌肉毒性3 1他汀类药物的肾脏损害他汀类药物的肾脏损害3 33 56他汀类药物与认知功能他汀类药物与认知功能3 7小结小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用他汀类药物相关相互作用4 他汀类药物与新发糖尿病（他汀类药物与新发糖尿病（1）l他汀类药物与新发糖尿病的关系他汀类药物与新发糖尿病的关系 2001年年WOSCOPS研究发现，普伐他汀有减少新发糖尿研究发现，普
46、伐他汀有减少新发糖尿病的作用；病的作用； 2008年年JUPITER研究发现，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿研究发现，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿病的风险；病的风险； 他汀药物对新发糖尿病的风险是什么？他汀药物对新发糖尿病的风险是什么？P YE, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No.3 2002010年年LANCET的荟萃分析结果的荟萃分析结果l；Sattar N et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42.他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险个主要的心
47、血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险Sattar N et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42.不同他汀导致的新发糖尿病无明显差异不同他汀导致的新发糖尿病无明显差异不同他汀药物导致的新发糖尿病无明显差异，水溶性和脂溶性的不同他汀药物导致的新发糖尿病无明显差异，水溶性和脂溶性的OR值相似，分别为值相似，分别为1.10和和1.08Sattar N et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42.4 他汀类药物与新发糖尿病（他汀类药物与新发糖尿病（2）l他汀类药物增加新发糖尿病风险的机制他汀类药物增加新发糖尿病风险的机制 Nakata研究认
48、为，他汀类药物阻碍脂肪细胞成熟，抑制研究认为，他汀类药物阻碍脂肪细胞成熟，抑制葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白-4的表达，使机体对胰岛素敏感性降低；的表达，使机体对胰岛素敏感性降低； 他汀药物抑制葡萄糖诱导的钙离子内流，影响细胞内钙他汀药物抑制葡萄糖诱导的钙离子内流，影响细胞内钙离子内流对胰岛离子内流对胰岛细胞的调控，抑制胰岛素分泌；细胞的调控，抑制胰岛素分泌； 他汀类药物治疗延长患者生存期，增加糖尿病发病人数他汀类药物治疗延长患者生存期，增加糖尿病发病人数；P YE, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No.3 2004 他汀类药物与新发糖尿病（他汀类药物与
49、新发糖尿病（3）l他汀类药物治疗的获益与风险他汀类药物治疗的获益与风险 他汀类药物有轻微增加新发糖尿病的风险；但其绝对风他汀类药物有轻微增加新发糖尿病的风险；但其绝对风险很低；险很低； 他汀类药物心血管保护作用的收益远大于其新增糖尿病他汀类药物心血管保护作用的收益远大于其新增糖尿病的风险的风险 其它增加新发糖尿病的药物仍然在广泛使用：其它增加新发糖尿病的药物仍然在广泛使用： 受体阻滞剂受体阻滞剂 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 获益大于风险是基本的临床药物治疗原则获益大于风险是基本的临床药物治疗原则P YE, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No.3 200-
50、5.4+1DiabetesCHDThe small excess risk of incident diabetes in favorably balanced by cardiovascular benefit （高心血管收益平衡了极少量糖尿病风险的增加）1 mmol/L LDL下降每255 病人每4年目录目录他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性他汀类药物的肌肉毒性3 1他汀类药物的肾脏损害他汀类药物的肾脏损害3 33 56他汀类药物与认知功能他汀类药物与认知功能3 7小结小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物与癌症风险他
