1、第第 三三 章章药药 物物 代代 谢谢 动动 力力 学学1ppt课件v药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）v药物在体内随时间变化的速率过程药物在体内随时间变化的速率过程 主要研究内容为两部分：主要研究内容为两部分：2ppt课件血血液液第一节第一节 药物的药物的跨膜转运跨膜转运消化道消化道皮肤皮肤肺肺皮下皮下肌肉肌肉细细胞胞膜膜间间隙隙3ppt课件跨膜转运跨膜转运（一）（一）被动转运被动转运 更为重要更为重要（二）主动转运（二）主动转运（三）膜动转运（三）膜动转运 4ppt课件一、被动转运一、被动转运(passive transport) 指药物由浓度
2、高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运 特点：特点：不消耗能量不消耗能量 不需要载体不需要载体 转运时无饱和现象转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平5ppt课件药物通过细胞膜的方式：药物通过细胞膜的方式：（一）（一）简单扩散（简单扩散（simple diffusion）（二）滤过（二）滤过（三）易化扩散（三）易化扩散（passive diffusion） 6ppt课件外外内内简单扩简单扩 散散载体转运载体转运膜孔
3、滤过膜孔滤过7ppt课件 影响跨膜转运的药物理化性质：影响跨膜转运的药物理化性质： （1）分子量）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性）解离性 离子障（离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。8ppt课件弱酸或弱碱药物的解离弱酸或弱碱药物的解离nHanderson-Hasselbalch公式公式以弱酸药物为例以弱酸药物为例HAH+Ka+ A-HAKa=A-H+当当pH = pKa时，时， HA = A-10pH-
4、pKa=HAA-logHAA-pKa= pHpKa 即弱酸性或弱碱性药物在即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液解离时的溶液pH值。值。9ppt课件n例：丙磺舒的例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液胃液pH=1.4 血液血液pH=7.4 =101.4-3.4=离子型离子型非离子型非离子型1001离子型离子型非离子型非离子型 =10000110pH-pKa=离子型离子型非离子型非离子型离子型离子型非离子型非离子型107.4-3.4=离子型离子型非离子型非离子型10pH-pKa =离子型离子型非离子型非离子型10ppt课件苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒，苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒，碱化尿液？碱
5、化尿液？酸化尿液？酸化尿液？11ppt课件二、主动转运（二、主动转运（active transport） 是药物以是药物以载体载体及需要能量的跨膜运动，不及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。 载体对药物有特异的选择性，且转运能力载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。有饱和性。12ppt课件三、膜动转运三、膜动转运n1.胞饮（胞饮（pinocytosis）n2.胞吐（胞吐（exocytosis）13ppt课件胞吐作用胞吐作用14ppt课件第二节第二节 药物的
6、体内过程及影响因素药物的体内过程及影响因素 药物从进入机体至离开机体，可分为四个药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：过程： 吸收（吸收（absorption） 分布（分布（distribution） 代谢（代谢（metabolism） 排泄（排泄（excretion） 简称简称ADME系统系统转运转运转化转化15ppt课件一、吸收（一、吸收（absorption）n指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。n途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。下注射和静脉注射。n吸收速度：吸收速度
7、： 首关消除（首关消除（first-pass elimination）吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服透皮透皮吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服 药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。代谢灭活，而进入体循环的量减少。16ppt课件17ppt课件影响吸收的因素：影响吸收的因素：n理化因素理化因素 分子量、脂溶性、解离度、药物分子量、脂溶性、解离度、药物pH。n胃肠血流量胃肠血流量n溶解度及溶解速率溶解度及溶解速率18ppt课件19ppt课件 药物制剂在血管外给药时，能被吸收进入体循环的药物相药物制剂在血管外给药时
8、，能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。对量和速度。 公式为：公式为： AUC（血管内给药）（血管内给药） AUC（血管外给药）（血管外给药） 100%绝对生物利用度绝对生物利用度F = AUC（参比药）（参比药） AUC（供试药）（供试药） 100%相对生物利用度相对生物利用度F=F =AD100% 生物利用度生物利用度(bioavailability, F)20ppt课件二、分布（二、分布（distribution）n 分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。n影响因
9、素：影响因素： 理化性质（药物的酸碱度及体液的理化性质（药物的酸碱度及体液的pH） 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 机体的各种屏障机体的各种屏障 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain-barrier） 胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（血眼屏障（blood-eye-barrier ） 器官血流量器官血流量 亲和力亲和力 21ppt课件与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合n清蛋白、清蛋白、1酸性糖蛋白等酸性糖蛋白等游离型游离型（free drug）结合型结合型（bound drug）发挥药理作用发挥药理作用跨膜转运跨膜转运代谢排泄代谢排泄暂时的贮库暂时的贮库22
10、ppt课件n一重症肝硬化患者，应用抗凝血药双香豆一重症肝硬化患者，应用抗凝血药双香豆素（血浆蛋白结合率素（血浆蛋白结合率98%），如何调整药），如何调整药物剂量？物剂量？n增加？增加？n减少？减少？23ppt课件三、代谢（生物转化）三、代谢（生物转化）( (一一) )药物的代谢作用药物的代谢作用 代谢代谢是指药物在体内发生的化学变化是指药物在体内发生的化学变化( (二二) )药物代谢的步骤药物代谢的步骤 相反应相反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解 相反应相反应 结合结合24ppt课件（三）转归（三）转归 1.失活失活（inactivation） 2.活化活化（activation） 3.仍
11、保持活性，强度改变仍保持活性，强度改变25ppt课件代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄26ppt课件（四）细胞色素（四）细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系专一性酶专一性酶 AChE COMT MAO非专一性酶非专一性酶 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色细胞色素素P-450（cytochrome P-450,CYP） 家族家族 亚家族亚家族 酶个体酶个体 CYP2 CYP2C CYP2C19 在人类肝中与药物代谢有关的在人类肝中与药物代谢有关的P-450为为
12、CYP3和和CPY2C，约有，约有1/3的药物是被的药物是被CYP3A4所代谢。所代谢。27ppt课件CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D628ppt课件（五）（五）药物代谢酶的特点：药物代谢酶的特点：1.专一性低专一性低2.个体差异较大个体差异较大3. 可被某些药物诱导或抑制可被某些药物诱导或抑制 29ppt课件药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制 酶诱导剂酶诱导剂(enzyme inducer) 能够增强酶活性的药物能够增强酶活性的药物酶抑制剂酶抑制剂(e
13、nzyme inhibiter) 能够减弱酶活性的药物能够减弱酶活性的药物自身诱导作用自身诱导作用 30ppt课件 常用的药酶诱导剂及受影响的药物常用的药酶诱导剂及受影响的药物 诱导剂诱导剂 受受 影影 响响 的的 药药 物物 巴比妥类巴比妥类 巴比妥类、氯霉素、巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松氯丙嗪、可的松 香豆素类、洋地黄毒苷、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛地高辛、多西环素、多西环素 苯妥英钠、苯妥英钠、 苯妥英钠苯妥英钠 可的松、地高辛可的松、地高辛 利福平利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美沙酮、 美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔美托洛尔、口服避
14、孕药、普萘洛尔31ppt课件 常用药酶抑制剂及受影响的药物常用药酶抑制剂及受影响的药物 抑抑 制制 剂剂 受受 影影 响响 的的 药药 物物氯霉素、氯霉素、异烟肼异烟肼 双香豆素双香豆素、丙磺舒、丙磺舒 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 西米替丁西米替丁 氯氮卓、地西泮、华法林氯氮卓、地西泮、华法林32ppt课件四、排泄（四、排泄（excretionexcretion） 排泄排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。分泌器官排出体外的过程。1肾脏排泄肾脏排泄 v三种方式：三种方式： 肾小球滤过肾小球滤过(glomerular filt-ration
15、) 肾小管主动分泌肾小管主动分泌(active tubule secretion) 竞争性抑制竞争性抑制 肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorp-tion) 33ppt课件肾小球滤过肾小球滤过肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管分泌肾小管分泌34ppt课件 弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 吗啡吗啡 头孢噻啶头孢噻啶 哌替啶哌替啶 呋塞米呋塞米 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 青霉素青霉素 多巴胺多巴胺 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物和弱碱性药物35ppt课件2
16、.胆汁排泄胆汁排泄 （1）胆汁浓度高）胆汁浓度高 （2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成水解后再吸收，形成肝肠循环（肝肠循环（hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。使药物作用时间延长。3.其他途径其他途径 乳汁、经肺呼出、粪便、唾液、头发等乳汁、经肺呼出、粪便、唾液、头发等36ppt课件胆汁排泄肝肠循环37ppt课件第三节第三节 药物代谢动力学的解析药物代谢动力学的解析38ppt课件一、药物浓度一、药物浓度-时间曲线时间曲线 给药后药物随时间迁移发生变化，这种变给药后药物随时间迁移发生变化，这
17、种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度药物浓度-时间曲时间曲线图（线图（concentration-time curve），简称浓度，简称浓度-时间曲线或时间曲线或时量曲线时量曲线。 39ppt课件最低中毒浓度最低中毒浓度血血药药浓浓度度（%）2（Tmax）最低有效浓度最低有效浓度时间（时间（T）164387059（Cmax）持续期持续期残留期残留期潜伏期潜伏期安安全全范范围围40ppt课件时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射41ppt课件时间（时间（
18、h h）AUCAUC曲线下面积曲线下面积反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve血血药药浓浓度度（%）药时曲线下面积（药时曲线下面积（AUC）指药时曲线与坐标轴围成的区域，表）指药时曲线与坐标轴围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量，是计算生物利用度示一段时间内药物在血浆中的相对累积量，是计算生物利用度的重要参数。的重要参数。42ppt课件 一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。所需要的时间。临床意义：临床意义： 设计最佳给药间隔设计最佳给药间隔 预计停药后药物从体内消除时间预计停药后药物从体内消除
19、时间 预计连续给药后达到稳态血药浓度时间预计连续给药后达到稳态血药浓度时间 二、半衰期（二、半衰期（half-life,t1/2）43ppt课件 每隔一个每隔一个t1/2 药物在体消除的量药物在体消除的量 每隔一个每隔一个t1/2 给药给药C0 , 药物在体内累积量：药物在体内累积量： Ct = C0 (1/2)nCt = C0 1- (1/2)n44ppt课件 半衰期数半衰期数 一次用药体内存留量一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量多次用药体内蓄积量 1 100%0.5=50% 50% 2 100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%
20、(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)7=0.78% 99.2% 半衰期数半衰期数 一次用药体内存留量一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量多次用药体内蓄积量45ppt课件时间时间 （半衰期）（半衰期）累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（% 稳态）稳态）87.5 949746ppt课件多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度(坪值坪值)1.按照一级消除动力学的规律，连续给药按照一级消除动力学的规律，连续给药45个个t1/2血血浆
21、中药物浓度达到稳态浓度（浆中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。）。2.达到达到CSS时，给药速度与消除速度相等。时，给药速度与消除速度相等。47ppt课件48ppt课件49ppt课件 50ppt课件51ppt课件三、药物的转运速率与药物消除动力学三、药物的转运速率与药物消除动力学n1.被动转运速率被动转运速率积分积分Ct= C0 e-ktXCh CldCdt=KDS=kCdCdtlogCt = k2.303t+ logC0一级消除动力学一级消除动力学52ppt课件血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logCk斜率斜率=-2.303一一 级级 动动 力力 学学 的的 时时 量量
22、 曲曲 线线体内药物在单位时间内消除的百分率不变体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称也称定比消除定比消除。其。其时（时（t）量（）量（ logC ）曲线呈直线，故称线性动力学。血药浓度）曲线呈直线，故称线性动力学。血药浓度高，单位时间内消除的药物多；血药浓度低，单位时间内消除高，单位时间内消除的药物多；血药浓度低，单位时间内消除的药物也相应减少。的药物也相应减少。53ppt课件一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics ) 体内药物在单位时间内消除的百分率不变体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称也称定比消除定比消除。 54ppt课
23、件 一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除药物以恒比方式消除(2) t1/2是固定值是固定值, t1/2 =0.693/k(3)以以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时为纵坐标，时量关系曲线为直线量关系曲线为直线(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余除能力有余55ppt课件2.主动转运速率主动转运速率=dCdtKm+CVmax C当当 KmC 时，则时，则 CVmaxdCdt=Km当当 C Km 时，则时，则dCdt=VmaxdCdt=- kdC
24、dt=- kCCt=C0- ktk k零级消除动力学零级消除动力学一级消除动力学一级消除动力学56ppt课件血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logC零零 级级 动动 力力 学学 的的 时时 量量 曲曲 线线57ppt课件 指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。无关，也称为定量消除。 零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)58ppt课件 零级消除动力学特点：零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除药物以恒量的方式消除(2) t1/2不固定，与不固定，
25、与C0值有关，值有关，(3) 以以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时为纵坐标，时量关系曲线为曲线量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足除能力不足0.5 Cok t1/2= 59ppt课件四、房室概念和房室模型四、房室概念和房室模型60ppt课件五、表观分布容积五、表观分布容积n表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd） 是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容
26、积，以积，以L或或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称体液容积，故称“表观表观”分布容积。分布容积。Vd=A(体内药物总量，体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，血浆药物浓度，mg/L)61ppt课件 判断药物在内体的分布状况：判断药物在内体的分布状况： Vd=4L 血浆容积血浆容积 Vd=20L 细胞外液细胞外液 Vd=40L 细胞内、外液细胞内、外液 Vd=100L 集中分布于某一器官集中分布于某一器官血浆4L 细胞间液20L 细胞内液40L利用利用Vd值可以从血浆浓度计算出值可以从血浆浓度计算出机体内的药物总量或计算出要求机体内的药物总量
27、或计算出要求达到某一血浆有效浓度时所需的达到某一血浆有效浓度时所需的药物剂量。药物剂量。62ppt课件六、清除率六、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能反映肝肾功能 单位：单位：L/hL/h或或ml/minml/min CL=CL CL=CL肾脏肾脏CLCL肝脏肝脏CLCL其它其它 计算公式：计算公式： CL =CL =Vdk=0.693Vd/t1/263ppt课件本章教学要求n1理解药物的体内过程理解药物的体内过程-ADME系统系统n2掌握掌握首过消除首过消除、生物利用度生物利用度、肝肠循环肝肠循环、酶诱酶诱导剂导剂、酶抑制剂酶抑制剂的概念的概念n3理解主动转运、被动转运的特点理解主动转运、被动转运的特点n4掌握掌握一级消除动力学一级消除动力学、零级消除动力学零级消除动力学的的概念概念及及特点特点64ppt课件n5理解时量关系及时量曲线理解时量关系及时量曲线n6掌握掌握表观分布容积表观分布容积、半衰期半衰期的概念的概念n7了解了解房室概念房室概念n8. 理解连续给药的时量曲线及稳态的血理解连续给药的时量曲线及稳态的血药浓度药浓度 65ppt课件
