1、他汀类药物及其研究进展 一、前言：（一）他汀类药物现状当世界上第一个由默克公司生产的HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂药物洛伐他汀于1987年经FDA批准上市后，立即引起医药学界的关注，被认为该药的开发成功，是降血脂药物研究的新进展。目前国际上常用的他汀类药物有5 种( 按问世先后顺序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟伐他汀( fluvastatin) 和阿托伐他汀( atorvastatin) 。（二）作用机理他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通
2、过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低血脂的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白( VLDL) 的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(
3、high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用（三）不足之处他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重随着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功能、肌肉系统
4、和神经系统等的影响是制约其临床应用的重要因素。脂溶性他汀类药物易进入肝脏，同时易透过周围组织细胞膜。他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳定，导致细胞功能异常。抑制HMG-CoA 还原酶会降低血浆辅酶Q10 的量，可能导致肌病的发生。二、阿托伐他汀 （Lipitor, Atorvastatin） （世界年销售额最大的他汀类药物）阿托伐他汀结构式：化学名：（3R,5R)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸。又
5、名立普妥Atorvastatin为白色或类白色结晶性粉末，不溶于pH4的水溶液。阿托伐他汀钙能微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于甲醇。Atorvastatin是全新第三代、全合成、高纯化的选择性竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。迄今为止阿托伐他汀钙依然是全球最有活力的药物。立普妥适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶
6、抑制活性大约70%源于活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。合成路线：ACOOHOHOHNaOHAOHOHOOCH3CH3CH3AOOCH3CH3CH3OOCH3H3C10%HClTHFNHOH3CCH3ONSOHCH3H3CBrH2NOOCH3CH3CH3OOCH3H3CO(CH3)3CCOOH, THF, Toluene, HeptaneFNHOH3CCH3OHCHOFEt3N, EtOHNHOH3CCH3OCHOH2NCOOHH
7、OAc, HexanesOOH3CCH3OHOOH3CH3CNH2TolueneOOOOH3CH3C+H3CClOCH3PyridineCH2Cl2NNHOFH3CCH3= A图7、阿托伐他汀钙的合成路线阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）NCOONHOHOHOFH3CCH32CaIntermediate 1Ca(OH)2MeOH, H2O三、罗苏伐他汀 （Rosuvastatin） （超级他汀，最具潜力的他汀）结构式： 化学名：(+)-(3R,5S)-7-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙
8、。又名可定、罗素他汀、瑞舒伐他汀 Rosuvastatin为类白色或淡黄色粉末。本品对羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有较高的亲和力，通过竞争HMG-CoA还原酶，从而减少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。本品能够降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油，使血管内胆固醇浓度降低，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度减缓，但吸收量不变。口服生物利用度约为20%。本品可与血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为88%。稳态平均分布容积为134L。本品消除半衰期长，tl/2为19h。本品仅部分(约10%)在肝脏代谢，主要为N
9、-去甲基化和内酯化。去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半，内酯化代谢产物活性与原形相当。本品90%经胆汁排泄，10%经尿排泄，大部分以原形排泄。静脉给药则72%经肝胆系统清除，28%经肾脏清除。合成：母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等为催化剂，以对氟苯甲醛、尿素及异丁酰乙酸甲酯为原料，经过一系列反应制备磺酰胺中间体。具体路线如下：侧链合成：以柠檬酸或L-（-）-苹果酸或肉桂酰氯为原料可合成。四、匹伐他汀 Pitavastatin（第三代他汀类药物）结构式：结构式： 化学名：(+)-双(3R,5S,6E)-7-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基-3,5-二羟基 -6-庚
10、烯酸钙。 Pitavastatin是第三代他汀类药物，该药不仅具有较强的3 羟基-3一甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制作用，而且呈肝细胞选择性，具有抗动脉粥样硬化、促血管生成和抗炎作用，药动学性质优异，安全性好，是现他汀类药物中生物利用度最高的，达80%，。药用多为匹伐他汀钙，该药是日本Kowa公司和Daiichi Sankyo公司共同开发的第三代他汀类药物。口服匹伐他汀后的达峰时间为0.50.8h，这在他汀类药物中是最短的，吸收速度较快。主要吸收部位是十二指肠和大肠，选择性地发布在肝脏，在全身其他组织中血药浓度不高于血浆浓度。主要代谢途径是酮内酯的葡糖苷酸的衍生化，另一个是侧链的氧化。在肝脏、肾脏
11、、肺、心脏、肌肉中代谢，代谢物浓度比药物原型浓度低，经粪便排出体外，尿中也有少量药物排泄，总排泄率几乎100。合成：1、消旋体拆分法；2、不对称合成法；例以不对称合成法为例五、他汀类药物构效关系他汀类药物的结构可分为3个部分:A部分，一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的，-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团；B部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二者之间的连接部分。见图1RCOOHABCOHOH 图1 他汀类药物的基本结构RCOOHABCOHOHA部分:，-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团 B部分:为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环
12、、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。C部分:连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。六、总结：20世纪80年代上市的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药)，是降血脂药的一项重大突破，成为当前治疗高胆固醇血症的首选药，被药理学界赞誉为“现代医药史上的奇迹”。此外，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂在对抗动脉硬化、糖尿病肾病、骨质疏松、痴呆、肿瘤细胞增殖上也显示了潜在的新作用。他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病一级及二级预防，并且疗效显著，已经为临床试验证实，在医学界达成共识。在其他多个
13、方面亦显示出良好的应用前景，但尚需更多研究、试验支持，方能被临床广泛接受。在应用过程中，严格掌握适应证，合理用药，同时强化定期监测观念，避免或及早发现不良反应。研究进展洛伐他汀：他汀类药的鼻祖洛伐他汀：他汀类药的鼻祖 普伐他汀：市场经久不衰普伐他汀：市场经久不衰 辛伐他汀：进口品占据上辛伐他汀：进口品占据上 氟伐他汀：成本氟伐他汀：成本效益比最佳效益比最佳 未来市场：未来市场：“超级他汀超级他汀”不辱使命不辱使命 他汀类药具有潜在的新作用最新的研究证实，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂直接作用于肾脏细胞以减轻肾小球的硬化，通过抗炎和血流动力学的作用间接保护肾脏，延缓肾功能衰竭；并增加骨密度；降低阿
14、尔茨海默病及痴呆的风险系数，在临床应用上显示了极好的前景。另美国ARBITER2研究显示：他汀类药联合烟酸缓释剂，可进一步抑制颈动脉内膜的厚度。美国加利福尼亚大学分校Beatrice Colomb教授的研究表明：他汀类药具有轻度但有临床意义的降低血压的作用，使收缩压和舒张压下降均下降2.53mmHg。此一发现有助于解释应用他汀类药，可使脑卒中发作率降低的结果。参考文献：杨永革，王占庆，姜楠，许雪廷，杜洪，他汀类药物的不良反应.医药导报，2011,30（6）:817-820董亚琳，董卫华.他汀类药物的研究进展.中国新药杂志，2003，12（3）:175-178傅志君,尤启冬 ,唐伟方,李志裕.他
15、汀类药物作用模式和构效关系研究进展. 中国药学杂志，2003，38（6）：404-407丁洪，吴林森，陈永乐.四种半合成及全合成他汀类药物的研究与开发.药学进展，1999，23（2）：65-70王欣，刘冰弥.降血脂药罗苏伐他汀.中国医药导报,2006, 3(24)杨刚，王鸣和.他汀类降脂新药罗苏伐他汀的临床应用.世界临床药物,2004,25(1)：28-30何笑荣，邹定，姜文清，马捷，李金娥.降血脂新药匹伐他汀.中国新药杂 志,2005,14(4)张孝仁，王志娅.降血脂新药匹伐他汀钙,中国制药信息,2009, 25 (1O)张志敏，方正，李长春.匹伐他汀钙的合成方法研究进展.合成化学,2007,15(5)：536-542。李丹丹，陶涛。他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学的影响.中国医药工业杂志，2012,43（6）：497-502结束
