1、原料药起始物料法规原料药起始物料法规要求培训要求培训ICH的介绍人用药物注册技术要求国际协调会 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方网址：http:/www.ich.org/home.html 发起时间：1990年指南主题：质量、安全性、有效性和多学科2原料药起始物料法规要求培训发起机构代表欧盟（EU）欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）美国食品药品管理局（FDA）美国药物研究和生产联合会（PRMA）日本厚生省（MHW）
2、日本制药工业协会（JPMA） 返回首页3原料药起始物料法规要求培训观察员、其他参加组织观察员：世界卫生组织WHO欧洲自由贸易联盟EFTA加拿大卫生局HC其他参加组织国际制药工业协会联合会IFPMAICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部返回首页4原料药起始物料法规要求培训ICH的意义 协调各国对药物注册的技术要求；避免药品研究生产部门人力、物力浪费；避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准；保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性；打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品质量。 返回首页5原料药起始物料法规要求培训ICH的影响ICH虽然只有17个国家参加，但这
3、17各国家的产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原则。返回首页6原料药起始物料法规要求培训ICH 质量(q)主题指南Q1 (A-F) 稳定性研究Q2 分析方法验证Q3(A-D) 杂质研究Q4 - Q4 B（附件1-14）药典协调Q5 (A-E)生物技术产品的质量Q6 (A-B)质量标准制订Q7 原料药GMPQ8 药品开发 Q9 风险管理 Q10 药品质量体系Q11 原料药的开发和生产返回首页7原料药起始物料法规要求培训ICH 安全性(S)主题指南S1 (A-C) 致癌毒性研究S
4、2 致基因毒性研究S3 (A-B) 毒代动力学和药代动力学研究S4 毒性试验S5 生殖毒理学S6 生物技术产品S7 药理学研究S8 免疫毒性研究S9 抗癌药物的非临床评估S10 光照安全性研究S11 非临床安全性试验返回首页8原料药起始物料法规要求培训ICH 多学科(M)主题指南M1法规工作药物词典M2 电子信息传输标准M3 非临床安全性研究M4 通用技术文档(CTD)M5 药物词典的要素和标准M6 基因治疗学M7 基因毒性杂质M8 电子通用技术文档(eCTD)返回首页9原料药起始物料法规要求培训原料药起始物料法规要求解读与实践10原料药起始物料法规要求培训目录一、什么是原料药起始物料？二、为
5、什么要关注它？三、如何选择它？四、申报时提供哪些资料？五、案例？六、问答11原料药起始物料法规要求培训一、什么是原料药起始物料？一、什么是原料药起始物料？ 1.1 什么是原料药？ 1.2 什么是原料？ 1.3 什么是中间体？ 1.4 什么是原料药的起始物料？ 1.5 API起始物料与GMP适用范围 1.6 工艺流程与注册申报范围返回总目录12原料药起始物料法规要求培训1. 1 什么是原料药 Active Pharmaceutical Ingredient？ ICH Q7A的定义： 英文直译：活性药用成分，缩写：API 旨在用于药品制造用于药品制造中的任何一种物质一种物质或物质的混合物混合物，而
6、且在用于制药时，成为药品的一种活性成分活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性有药理活性或其它直接作用，或者能影能影响机体的功能和结构响机体的功能和结构。返回本节目录返回总目录13原料药起始物料法规要求培训1.2 什么是原料 Raw Material？ ICH Q7A的定义： 用来表示中间体中间体或原料药原料药的生产生产中要用的起始物料起始物料、试剂试剂和溶剂溶剂的通通用专业名词用专业名词。返回本节目录返回总目录14原料药起始物料法规要求培训1.3 什么是中间体 Intermediate？ ICH Q7A的定义： 原料药工艺步骤原料药工艺步骤中产生产生的、必
7、须经过进一步分子变化经过进一步分子变化或精制才能成为精制才能成为原料药原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)返回本节目录返回总目录15原料药起始物料法规要求培训1.4 什么是原料药起始物料 API Starting Material？ ICH Q7A 定义： 是是指一种原料原料、中间体中间体或APIAPI，用来生产一种API，并以重要结构片段以重要结构片段的形式结合到的形式结合到APIAPI结构结构中。API的起始物料可能是在市场上有售市场上有售、能能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得购得，或或由生产厂
8、家自制自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构有明确的化学特性和结构。返回本节目录返回总目录16原料药起始物料法规要求培训1.4 什么是原料药的起始物料API Starting Material ？ （续）那么，如何定义“重要结构片段”？是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献药理活性有贡献或是有重要意义有重要意义的部分（ ICH Q7A US问与答）它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药对原料药最终分子结构有贡献的物料最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)返回本节目录返回总目录17原料药起始物
9、料法规要求培训1.5 API起始物料与GMP适用范围返回本节目录返回总目录18原料药起始物料法规要求培训1.6 工艺流程与起始物料选择返回本节目录返回总目录AS: 原料药(AS)SM: 原料药的起始原料原料药粗品原料药中间体3最终中间体中间体1中间体2定制合成起始物料前体起始物料1变更控制和CGMP适用界限商品试剂简单酯化物反应/结晶ICH Q11EU ASMF19原料药起始物料法规要求培训1.6 工艺流程与注册申报范围返回本节目录返回总目录FDA CMC指南20原料药起始物料法规要求培训二、为什么要关注原料药起始物料二、为什么要关注原料药起始物料2.1 ICH注册指南要求2.2 欧盟药品注册
10、法规要求2.3 美国FDA CMC行业指南要求2.4 WHO PQ注册要求2.5 中国药政注册要求返回总目录21原料药起始物料法规要求培训2. 1 ICH注册指南要求1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。但该文件没有规定如何选择起始物料。2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。返回总目录返回本节目录22原料药起始物料法规要求培训2.2 欧盟药品注册法规要求1）CHEMISTRY OF
11、 ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了起始物料应提交哪些内容。返回总目录返回本节目录23原料药起始物料法规要求培训2.2 欧盟药品注册法规要求4） EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（ EMA ）针对ICH Q11发布了
12、该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。5）PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQMEDQM（欧洲药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至成品的有关物质和残留溶媒）返回总目录返回本节目录24原料药起始物料法规要求培训2.3 FDA CMC指南要求1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的行业指南中，规
13、定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICH Q11原则选择起始物料，并提供理由阐述）2） FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。返回总目录返回本节目录25原料药起始物料法规要求培训2.4 WHO PQ注册要求1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的选择和控制应提交的资料。返回总目录返回本节目录26原料药起始物料法规要求培训2.5 中国药政注册要求1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了
14、起始物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相关要求。2）CDE 审核缺陷：S2.1是否为粗品精制制备原料药，S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的返回总目录返回本节目录27原料药起始物料法规要求培训2.5 中国药政注册要求2）CDE 审核缺陷：2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准返回总目录返回本节目录28原料药起始物料法规要求培训三、如何选择起始物料？三、如何选择起始物料？3.1 ICH Q11的基本原则3.1.1 化学合成原料药 六原则3.1.2 半合成原料药 总结3.
15、1.3 生物技术/生物产品3.2 EMA对ICH Q11的反思 注释1, 2, 3, 4, 5, 6, 73.3 CDE的意见返回总目录29原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除通常，在接近生产工艺前端的物料属性或操作条件发生改变时，对原料药质量的潜在影响较小。质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间的关系，由两个因素决定。一个考虑原料药的物理属性，另一个考虑杂质的生成、走向和去除。原料药的物理属性，由发生在制造工艺
16、最终结晶步骤和后续操作（如粉碎，微粉化）决定。返回总目录返回第三节目录30原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除（续）在生产工艺前端引入或产生的杂质，相比在制造工艺后端生成的杂质，一般有更多的机会在纯化步骤去除（如洗涤，对分离的中间体进行结晶），也因此很少有可能被带入原料药中。然而，有时候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间几乎是不相关的。 【EMA 注释1】返回总目录返回第三节目
17、录31原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.b 建立合适的控制策略 (API质量和生产工艺控制，含杂质)药政监管部门，会对原料药质量及生产工艺控制的充分性进行评估，包括对杂质是否有恰当的控制。为进行这个评估，应该在申请文件中充分描述原料药的生产工艺，以便药政监管部门能够理解杂质是如何在工艺中形成的，工艺中的改变是如何影响杂质的形成、走向和去除的，为什么拟定的控制策略适用于该原料药的生产工艺。这一般要包括多步化学转化步骤的描述。 【EMA 注释2
18、】返回总目录返回第三节目录32原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.c 确定影响原料药杂质谱的生产步骤这些步骤通常应在申报文件3.2.S.2.2 生产工艺中描述。【EMA 注释3】3.1.1.d 在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP对于汇聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始物料开始。在ICH Q7 中描述的GMP 规定，适用于引入起始原料之后的每个分支路线。在GMP 下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同保证原料药的质量
19、。 【EMA 注释4】返回总目录返回第三节目录33原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.e 化学性质和结构明确未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。3.1.1.f 包含了组成API的重要结构片段【EMA 注释5】“重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。返回总目录返回第三节目录34原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMS
20、M的的基本原则基本原则 3.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.g 综合考虑上述6个基本原则【EMA 注释6】在选择起始物料时，应同时考虑上述所有基本原则，而非完全孤立的实施单个基本原则返回总目录返回第三节目录35原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.1 化学合成化学合成API SM选择选择 - 六原则总结六原则总结a. 杂质来源、走向、清除机制明确b. 杂质控制策略合理c. 关键步骤已确定d. 引入后工艺遵守GMPe. 化学性质结构明确已分离f. 含API关键结构片段六原则
21、不可缺返回总目录返回第三节目录36原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.2半合成原料药起始物料的选择半合成原料药起始物料的选择【EMA 注释7】3.1.2.a 源物料或已分离中间体，作为起始物料 半合成原料药：是指结构组成中结合了化学合成和生物来源的片段（如来源于发酵或植物提取）。有时候，源物料（微生物或植物）作起始物料，开始描述生产工艺。然而，如果在合成工艺中有一个已分离中间体，可证明符合上述合成原料药起始物料选择的原则，那么，这个已分离的中间体可以拟定为起始物料。返回总目录返回第三节目录37原料药起始物料法规
22、要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.2半合成原料药起始物料的选择半合成原料药起始物料的选择【EMA 注释7】3.1.2.b SM表征和对杂质谱的评估对已分离中间体做起始物料，应评估可否通过分析来表征拟定的起始物料，包括其杂质谱评估该发酵或植物物料本身及其提取工艺，是否影响API的杂质谱。3.1.2.c 来源于微生物和其他污染物的风险应说明。 返回总目录返回第三节目录38原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.2半合成半合成API SM的选择的选择 -
23、 总结发酵源、已分离，半合成、二选一已分离、循化合、六原则、表结构、评杂质微生物、多风险、疯牛病、内毒素金属、蛋白、核酸、和多糖返回总目录返回第三节目录39原料药起始物料法规要求培训3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.3 生物技术生物技术/生物产品的起始物料的选择生物产品的起始物料的选择细胞库是生物技术/生物制剂品种的起始点。有的ICH区域，被称为源物料而在其他区域，被称为起始物料相关指南文件，请参考ICH Q5A，Q5B 和Q5D。返回总目录返回第三节目录40原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11IC
24、H Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释1 - 1 - 针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则a a 欧盟药监当局需要查看原料药的结构是如何形成的。 如ICH Q11中的定义，申报资料应包括有足够的化学转化步骤，即从前体分子片断形成原料药所涉及的化学合成步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤，中间体的重结晶和成盐，可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交前期合成步骤的资料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略，足以转移该风险。因此，重结晶和成盐，均不能被作为化学转化步骤，包括粉碎或过筛，这些也不太可能对原料纯度产生影响的步骤。返回总目录返回第三节目录41原
25、料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释1 - 1 - 针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则a a （续）（续） 另外，要记录下足够次数的纯化步骤，以了解杂质的去向和清除。 在一个容器里进行多个合成转化，而不将中间体分离出来（有时称为叠加反应或一锅煮法），则使得纯化的可能性，比起将中间体分离出来，会更小。这是因为在复杂反应中，更多的变量参数，会对所生产原料药的质量，带来更大的波动风险。法规人员，因此希望对工艺有较高水平的了解和控制，并与风险水平相当。 鉴于这些原因，短的合成路线一般是不会被接受的。返
26、回总目录返回第三节目录42原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b 生产工艺的详细描述，例如，从起始物料到原料药，一般应包括对原料药质量比较关键的、所有合成步骤。 要提交实际存在和潜在杂质的形成、去向和清除的讨论。 指基于反应机理、副反应、降解而可能会生成的杂质，包括所用的试剂、催化剂和溶剂。 还要有可定性和定量检测实际和潜在杂质的分析技术。返回总目录返回第三节目录43原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH
27、Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 所提交的文件，应便于审评员评估，生产工艺是否稳定，工艺是否受到良好控制，从而可持续地获得具备适当质量的原料药。 起始物料的质量标准，应包括 已知杂质、未知杂质和总杂质的合理限度 合成中所用溶剂、试剂和催化剂的限度，适当时返回总目录返回第三节目录44原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 关键步骤关键步骤对影响A
28、PI质量的关键步骤的控制，应在模块3.2.S.2.4中申报描述。关键步骤的定义，指该步骤的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在预定的限度内，以保证API符合其质量标准。关键步骤的识别，要考虑为将控制工艺条件在预定限度内或符合中控测试所面临的难度，以及超出限度时的后果。返回总目录返回第三节目录45原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 关键步骤关键步骤( (续续) )某个特定步骤的关键性，与其距API的远近（即合成步骤），后续的
29、处理工艺和总体控制策略有关。控制策略转移了与特定关键步骤有关的风险，但并不一定会影响其关键性。应在整个合成工艺中，考虑将下述例子列为关键步骤。该清单并未列出所有可能，也无意暗示都必须包括在模块3.2.S.2.2中。返回总目录返回第三节目录46原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 关键步骤关键步骤( (举例举例) ) 涉及关键杂质形成和/或清除的步骤：如果一个步骤具有清除杂质的能力，一旦清除不了，该杂质就会被带入原料药，则该步骤应作
30、为关键步骤。该类关键步骤不仅包括化学反应步骤，也包括分离纯化步骤，如萃取分相和结晶。引入原料药特征关键结构特征的步骤：例如关键基团或立体化学结构返回总目录返回第三节目录47原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 关键步骤关键步骤( (举例举例- -续续) ) 需要精细的化学计量控制的步骤：如温度、pH或其他工艺变量，对原料药质量非常重要的步骤使用或产生基因毒性化合物的步骤采用一类溶剂和/或有毒金属的步骤有多变量会影响反应结果的复杂化
31、学转化步骤：多种试剂、催化剂、溶剂等最终纯化步骤返回总目录返回第三节目录48原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 对原料药杂质谱有影响的工艺步骤对原料药杂质谱有影响的工艺步骤应讨论和识别，对原料药杂质谱有影响的工艺步骤，因一般需在申报资料3.2.S.2.2中描述。可采用的方法之一，是对起始物料质量标准中的特定项目进行控制（例如，手性杂质、基因毒性杂质限度）。这类提议是否被接受将取决于该起始物料与原料药的接近程度，及其对原料药质量产
32、生的风险。返回总目录返回第三节目录49原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 关键步骤关键步骤对固体形态特性产生影响的步骤都会被认为是关键的，尤其是如果原料药是用于固体制剂生产时，因为这些可能会对原料药的溶出度有不良影响，从而影响到生物利用度。针对“3.2.S.2.2生产工艺”中标识的关键步骤，要提交检测项和可接受标准，以及根据实验数据所做出的论证。返回总目录返回第三节目录50原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对
33、对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则b b （续）（续） 较短的合成路线较短的合成路线论证一个较短的合成路线，也有可能被接受的，但需要有明确的科学理由，并且是例外情况，而非常态。在这种情况下，要证明合成起始物料的步骤对于原料药的质量并不关键（如上定义），将为避免源自非GMP步骤污染所采用的工艺步骤，要结合到控制策略中。返回总目录返回第三节目录51原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选
34、择的基本原则基本原则b b （续）（续） 起始物料本身是一种原料药起始物料本身是一种原料药包括在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有CEP，则是可以接受的。另一种情况是，该起始物料可能已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中。不管怎样，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP下生产，符合已上市产品中所用原料药相同的质量标准。返回总目录返回第三节目录52原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释3-3-针对针对SMSM选择的选择的
35、基本原则基本原则c c 因此，对原料药纯度来说，关键的步骤，需要在GMP条件下实施，并遵守所要求的控制，这是所有控制策略不可分割的一部分。返回总目录返回第三节目录53原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则d d 原料药GMP的要求（ICH Q7），已纳入了欧盟药品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料药的基本要求”。对于原料药，从起始物料引入之后、且对控制策略有重要影响的生产工艺，均适用GMP。GMP指南，意在帮助企业保证原料药符合其应有的
36、质量和纯度要求。返回总目录返回第三节目录54原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则d d 令欧盟药监机构担忧的是，某些杂质，从非GMP生产步骤引入原料药，如常规分析测试不能检测出来，则具有较大的风险，例如，前端非GMP工艺中，用于其它目的罐没有彻底清洁、或工艺控制不充分。在GMP条件下进行的合成步骤越少，对原料药质量造成的风险就越高。返回总目录返回第三节目录55原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思
37、的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则d d 对特定的生产路线采用控制策略，可以转移与生产工艺相关的风险，保证原料药的质量。控制策略保证了单个批次的质量，而GMP则可以保证控制策略有效性所需的条件不会随时间而变化。这并非说，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成路线，或者在GMP下实施较长的合成路线来弥补较差的控制策略，都不被EU接受。起始物料、中间和原料药的质量标准、反应参数（化学计量、温度、pH值、反应时间等）、中控、放行测试，以及GMP控制下的操作，所有这些都是控制策略不可分割的一部分。返回总目录返回第三节目录56原料药起始物料法规要
38、求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则d d 尽管，并不反对起始物料生产商按照GMP原则操作对申请人/生产商声明如“我们承诺按照GMP生产起始物料，并愿意接受检查”，EU官方是不接受的因为原料药起始物料的生产，现在不在EU GMP指南的适用范围内。并且，现在也没有检查程序，起始物料之前的步骤对于申报人和检查人来说也并不透明。返回总目录返回第三节目录57原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1
39、注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则d d 同样的，审阅人员不会接受第三方的保密资料，这些提议有时是由起始物料或中间体生产商或合成工艺所用原料的供应商提出的，目的是将一个高级中间体作为起始物料。如果说曾经接受过这类的GMP声明，那么并不表示在产品的生命周期都是需要的，也就是说如果之后对供应链有变更，或对起始物料前的生产步骤有变更，可以不需要提交相同的声明。EU当局不会要求或强制提交该声明。返回总目录返回第三节目录58原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选
40、择的选择的基本原则基本原则d d 在被批准后，如果因合成路线的变更，需要重新界定起始物料，则必须根据本文列出的相同原则，进行提议、论述和评估。EU当局不会接受类似“该中间体或起始物料可以由其它已确认合格供应商提供”的简单声明，除非申报人提交了其来源的详细资料，并且当局完成了法规评审。返回总目录返回第三节目录59原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则d d 通过对ASMF、CEP文档或模块3.2.S提交更新或变更、来缩短已批准的合成路线的某些分支，常常因
41、为将合成路线的一部分外包出去了。这表示，之前作为中间体的物料，要重新定义为新的起始物料，但是接受这种提议，将会降低法规监管力度，弱化控制策略。如果与生命周期内供应链的变更相关联，这种变更可能对原料药整体质量产生负面影响，则对它的关注，就显得尤为重要。因此，如没有非常好的科学理由，缩短生产工艺是不太可能被接受的。返回总目录返回第三节目录60原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释5-5-原文原文 术语“重要结构片断”常被申报人错误地解释为与原料药结构相近。在本文中，该短语适用于对原料药最终分子结构有贡献的物
42、料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。声明一个较高级的中间体是一个重要的结构片断，从而论证其可以作为起始物料会被认为是无效的。因为如果这样的话，那么生产工艺中的所有中间体都可被作为起始物料了。返回总目录返回第三节目录61原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释6-6-原文原文 在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原则。通常，申报人/生产商会选择少数几个标准，使用它们对起始物料的选择进行论述，例如，“化合物X特性清楚，被分离，具有清楚的化学特性和结构
43、，成为原料药的重要结构片断，因此根据ICH Q11它被选择作为起始物料”。这样的论述不够全面，因此不会被接受。仅仅只有控制策略的话，是不足以作为起始物料的论证依据的。同样，合成路线很长并不能弥补很差的控制策略。返回总目录返回第三节目录62原料药起始物料法规要求培训3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释7 7 原文原文再次强调的是，半合成起始物料，应符合上述起始物料通则，这已经在注释6里做了总结。根据注释2中的定义，如果发酵步骤或提取步骤被认为是很关键的，考虑到发酵工艺或提取步骤的易变/不可控性，其生产应该在GMP条件下操作。返回
44、总目录返回第三节目录63原料药起始物料法规要求培训3.3 CDE3.3 CDE观点观点 起始原料选择的基本原则：起始原料选择的基本原则：（20152015年年CDECDE培训培训PPT- PPT- 对对“化学仿制药品受理技术要求化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析相关要点的解析 李眉）李眉）1 1）应是原料药的重要结构组成片段，）应是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始原反应试剂与溶剂不属于起始原料。料。2 2）原料药生产厂应对起始原料的杂质（）原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒包括残留溶剂与重金属等毒性杂质性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的
45、分析方法进行控）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。求。返回总目录返回第三节目录64原料药起始物料法规要求培训3.3 CDE3.3 CDE观点观点起始原料选择的基本原则：起始原料选择的基本原则： ( (续续) ) 3 3）起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源，）起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源，必要时应符合必要时应符合GMPGMP生产的有关要求，并配合各级药监部门做好原料药生产的有关要求，并配合各级药监部门做好原料药
46、的的GMPGMP现场检查工作。现场检查工作。 4 4）起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生）起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。返回总目录返回第三节目录65原料药起始物料法规要求培训四、申报时应提供哪些资料四、申报时应提供哪些资料4.1 I
47、CH Q11的要求4.1.1 合成原料药4.1.2 半合成原料药4.1.3生物技术/生物产品4.2 EMA对ICH Q11的反思 注释8, 9, 10, 11返回总目录66原料药起始物料法规要求培训4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料 起始物料或源物料的信息申报起始物料或源物料的信息申报 应标识出所有拟定的起始原料或源物料，并提供适当的质量指标。对合成和半合成原料药的起始物料的选择，必须进行合理性解释。【注释8】返回总目录返回第四节目录67原料药起始物料法规要求培训4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料 4.
48、1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释 a) 提供合理性解释，应包含以下信息起始物料分析方法检测其杂质的能力这些杂质及其后续衍生物的去向和去除各起始物料的质量指标，对控制策略的贡献【注释9】返回总目录返回第四节目录68原料药起始物料法规要求培训4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料4.1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释b) 合理性解释的证明材料，包括该API现行合成路线的流程图，标示拟定的起始物料c) 变更控制起始物料的规格标准、AP
49、I合成路线（从起始物料至最终原料药）发生变更，必须提交官方审核，批准后才能实施。d) 供应商管理有关起始物料供应商，还要符合当地药政机构的区域性要求【注释10】返回总目录返回第四节目录69原料药起始物料法规要求培训4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料4.1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释e) 商业化可得的化学品作为起始物料，一般不需要做合理性解释通常也作为现有的、非药用商品上市销售f) 定制合成生产的化学品不认为是商业化可得的如被拟定为起始物料，也要按照ICH Q11第5.1.1节的原则，
50、并作选择合理性解释。返回总目录返回第四节目录70原料药起始物料法规要求培训4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料4.1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释g) 额外纯化后原料作为起始物料在某些情况下，原料药生产商可能需要采取额外的纯化步骤，以确保商业化可得的起始物料的质量始终如一。额外的纯化步骤，在申报文件的原料药生产工艺描述一节中描述。h) 对购入的和纯化后的起始物料，通常都必须提供规格标准。【注释11】返回总目录返回第四节目录71原料药起始物料法规要求培训4.1 ICH Q114.1 ICH
