1、ACS患者血脂管理患者血脂管理主要内容主要内容1.急性冠脉综合征（ACS）定义、发生机制2.ACS患者的动脉粥样硬化（AS）血脂管理 I. 基于炎症学说的AS事件管理策略 II.基于胆固醇学说的AS管理策略33. 依据指南LDL-C的管理4. TG的管理和启动标准急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛(UA)。ACS是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。常见于老年、男性及绝经后女性、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及
2、有早发冠心病家族史的患者。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。如及时采取恰当的治疗方式，则可大大降低病死率，并减少并发症，改善患者的预后。ACS（急性冠脉综合征）定义（急性冠脉综合征）定义ACS（急性冠脉综合征）发生机制（急性冠脉综合征）发生机制粥样斑块纤维帽破裂（70%）粥样斑块表面侵蚀（20%-25%）1.N Engl J Med 2013;368:2004-13.LDL-C侵润与炎症相互作用侵润与炎症相互作用使粥样斑块不稳定使粥样斑块不稳定2.N Engl J Med 2005;352:1685-95.炎症作用于粥
3、样斑块纤维帽机制炎症作用于粥样斑块纤维帽机制2.N Engl J Med 2013;368:2004-13.破坏纤维帽的胶原纤维抑制胶原纤维的合成基于炎症学说基于炎症学说ASAS管理思考管理思考炎症机制伴随动脉粥样硬化病变的发生与发展，目前研究也确认出参与这一通路的重要炎症分子与细胞，干预炎症，是否能降低心血管事件，是学术界一直关注的问题；Lp-PLA2 抑制剂，p38 MAP激酶抑制剂的药物研发相继失败，使人们产生以下疑问：1）干预炎症，是否能从根本上改善心血管事件预后？2）对于炎症的认识，我们是否还存在很多盲区？目前尚有一些针对炎症的研究正在进行中，我们也拭目以待，希望能得到肯定的答案 炎
4、症加剧，脂质核心增大炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓不稳定斑块不稳定斑块破裂斑块破裂斑块并发症并发症 LDLLDL在动脉粥样硬化启始、进展、在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用并发症等阶段均起重要作用进进 展展 持续的持续的LDLLDL进入、氧化和进入、氧化和内皮功能损伤内皮功能损伤 泡沫细胞形成泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤平滑肌细胞增殖和产生纤维维 血管炎症并形成脂质核心血管炎症并形成脂质核心 LDL L
5、DL 进入动脉壁进入动脉壁 LDLLDL氧化氧化 单核细胞参与，引发炎症单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低内皮功能降低 起始阶段起始阶段 内膜增厚内膜增厚动脉粥样化动脉粥样化的形成的形成正常动脉正常动脉内皮功能不全内皮功能不全CTT （20102010）汇总分析）汇总分析他汀降他汀降LDL-CLDL-C的心血管获益显著的心血管获益显著20.Lancet 2010; 376(9753): 16701681仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用PCI术后患者属于确诊的ASCVD患者1. Stone NJ, et al. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):
6、S1-45.2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南指出1：ASCVD患者包括：急性冠脉综合征(ACS)心肌梗死病史稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他动脉血运重建卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用确诊的确诊的ASCVDASCVD患者为心血管事件极高危人群患者为心血管事件极高危人群2. 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组, 等. 中华心血管病杂志 2014; 42(8): 633-636.3. Reiner , et al. European H
7、eart Journal 2011;32:17691818.4. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2015; 9:129169.确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）确诊的心血管疾病2型糖尿病、1型糖尿病合并靶器官损害 中重度慢性肾病SCORE评分10%ASCVD1型或2型糖尿病具备2个以上的ASCVD 危险因素靶器官损伤中国CCEP血脂异常防治专家建议2014版2欧洲血脂异常管理指南2011版3美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议2015版4权威指南/专家共识将确诊的ASCVD定义为心血管事件极高危人群仅供医学
8、药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用国内外权威指南均推荐对极高危人群人群进行强化降脂治疗进行强化降脂治疗20112014欧洲血脂指南370mg/dl或50%(1.8mmol/L)国际ACC/AHA指南5降幅大于50%(取消目标值）中国CCEP血脂异常防治专家建议270mg/dl或50%(1.8mmol/L)20132. 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组, 等. 中华心血管病杂志 2014; 42(8): 633-636.3. Reiner , et al. European Heart Journal 2011;32:17691818.4. Jacobson TA, et
9、 al. Journal of Clinical Lipidology 2015; 9: 129169.5. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol. 2014;8(1):29-60. 美国NLA指南470mg/dl或50%(1.8mmol/L)70mg/dL(1.8mmol/L)或降幅50%极高危人群的LDL-C目标降脂达标更多心血管获益多项研究事后分析显示：多项研究事后分析显示：LDL-CLDL-C水平降至水平降至70mg/dL7
10、0mg/dL可减小斑块体积可减小斑块体积Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-5084项随机试验的数据合并进行事后分析（n=1455）斑块体积百分比(PAV)的变化(%）治疗后的LDL-C(mg/dL)210-1-2405060708090100110对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用针对需要强化降脂的针对需要强化降脂的PCIPC
11、I术后患者，术后患者，临床用药应该如何选择？临床用药应该如何选择？大剂量他汀？大剂量他汀？联合治疗？联合治疗？仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用常规剂量他汀降幅常规剂量他汀降幅50%，仅仅少数大剂量他汀能达到少数大剂量他汀能达到LDL-C50%降幅降幅2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南指出27：高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%阿托伐他汀 (40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40) mg阿托伐他汀 10 (20) mg瑞
12、舒伐他汀 (5) 10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg27. Stone NJ, et al. Circulation 2014; 129: S1-S45.黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿
13、托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用他汀剂量翻倍，他汀剂量翻倍，LDL-CLDL-C降幅增加有限降幅增加有限mg 他汀+10 mg +20 mg +40 mg 0进一步降低约进一步降低约18%的的LDL-C8倍剂量倍剂量8倍剂量倍剂量10305080LDL-C降低 (%)20407060- 6% - 6% - 6% 他汀他汀“6 6规则规则”决定他汀单药治疗决定他汀单药治疗LDL-CLDL-C降幅有限降幅有限171717.
14、 Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用24. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.大剂量他汀单药治疗风险更高中等剂量他汀单药治疗风险更高大剂量他汀单药显著增加不良事件大剂量他汀单药显著增加不良事件一项包括4项强化剂量他汀与中等剂量他汀对照研究，共27548例急性冠脉综合征和稳定性冠心病患者的荟萃分析结果显示24：大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用中国人群对他
15、汀的耐受性不如西方人群中国人群对他汀的耐受性不如西方人群HPS2-THRIVE研究结果显示25：在相同的他汀剂量下，中国人肌病和肝酶不良反应的发生在相同的他汀剂量下，中国人肌病和肝酶不良反应的发生率高于西方人率高于西方人P=0.001主要终点结果显示：接受烟酸缓释剂2g+拉罗皮兰40mg/天治疗的患者（13.2%）与接受安慰剂治疗的患者（13.7%） 首次主要心血管事件发生率无显著差异(RR, 0.96; 95% CI, 0.901.03; P = 0.29)。2625. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J 2013;34(17):1279
16、-1291.26. HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med. 2014 ;371(3):203-12ALT=谷丙转氨酶仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用他汀单药治疗抑制合成同时代偿性增加吸收他汀单药治疗抑制合成同时代偿性增加吸收不同剂量阿托伐他汀对胆固醇标记物合成和肠道吸收的影响19不同剂量瑞舒伐他汀对胆固醇标记物合成和肠道吸收的影响2018. Lamon Fava, et al. J Lipid Res 2007; 48: 1746-53.19. Ooi EM, et al. Atherosclerosis 2008; 197
17、: 139-146.安慰剂组7-烯胆甾醇含量：123.7 102 mmol/mmol胆固醇；菜油甾醇含量：237.2 102 mmol/mmol胆固醇安慰剂组7-烯胆甾醇：胆固醇比值为4.36；菜油甾醇：胆固醇比值为2.11P0.001P0.001仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用益适纯具有独特的作用机制，与他汀联合机制互补协同增效1818.中国胆固醇教育计划专家委员会等. 中华心血管病杂志2015 ; 43(5)：394-398.依折麦布他汀仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用一项在高胆固醇血症患者中开展的为期6周的多中心、双盲、平行分组研究显示20：依折麦布10m
18、g/辛伐他汀20mg强效降低LDL-C水平约达52%，显著优于瑞舒伐他汀10mg20. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin 2006;22(10):2041-2053.*数据来源于起始治疗主要终点结果LDL较基线的平均变化百分比：依折麦布+所有剂量辛伐他汀（n=1427）vs. 所有剂量瑞舒伐他汀（n=1428）,55.8% vs. 51.6%（P50%LDLC50%ACS后稳定状态后稳定状态 10天的患者天的患者:LDL-C 50125*mg/dL (或之前服用过调脂药物则或之前服用过调脂药物则 50100*mg/dL)标准药物和介入治疗依折麦布依折麦
19、布 / / 辛伐他汀辛伐他汀 10 / 40 mg辛伐他汀辛伐他汀 40 mg第第3030天随访，之后每天随访，之后每4 4个月随访一次个月随访一次 研究持续时间：随访至少研究持续时间：随访至少2 2年半年半 (5250(5250个事件个事件) )主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院，主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院，血运重建血运重建 (随机后随机后 30天天)，或卒中，或卒中N=18,144*如果如果 LDL-C 79mg/dL，则剂量上，则剂量上升至升至80mg(根据根据2011年年FDA批准批准的说明书有所调整的说明书有所调整)依折麦布联合辛伐他汀进一步降低心血依
20、折麦布联合辛伐他汀进一步降低心血管事件风险管事件风险IMPROVE-IT *3.2mM *2.6mM21.Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 9%的差异，统计学效力为90% Simva* EZ/Simva* p-value主要终点事件 34.732.70.016 CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA 第一次要终点 40.338.70.034 All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA 第二次要终点 18.917.50.016
21、 CHD/MI/Urgent Cor Revasc 第三次要终点 36.234.50.035 CVD/MI/UA/All Revasc/CVA0.936Ezetimibe/Simva BetterSimva BetterUA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization (30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; A
22、ll Revasc, coronary and non-coronary revascularization (30 days)*7-year event rates (%)联合降脂联合降脂0.81.01.10.9480.9120.945Cannon CP et al, AHA 2014全面降低首发事件主要终点事件及三个次要终点事件依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用依折麦布联合他汀是强化降脂治疗的理想方案依折麦布联合他汀是强化降脂治疗的理想方案低强度降脂治疗：降低LDL-C60%辛伐他汀 10mg阿托伐他汀 10-20mg阿托伐他汀 40-80mg
23、阿托伐他汀40-80mg+依折麦布10mg普伐他汀 10-20mg瑞舒伐他汀 5-10mg瑞舒伐他汀 20-40mg瑞舒伐他汀20-40mg+依折麦布10mg洛伐他汀 10-20mg辛伐他汀 20-40mg辛伐他汀20-40mg+依折麦布10mg氟伐他汀 40mg普伐他汀 40mg普伐他汀40mg+依折麦布10mg匹伐他汀 1mg洛伐他汀 40mg洛伐他汀40mg+依折麦布10mg依折麦布 10mg氟伐他汀 80mg氟伐他汀80mg+依折麦布10mg匹伐他汀 2-4mg匹伐他汀2-4mg+依折麦布10mg辛伐他汀10mg+依折麦布10mg阿托伐他汀10-20mg+依折麦布10mg普伐他汀20m
24、g+依折麦布10mg瑞舒伐他汀5-10mg+依折麦布10mg洛伐他汀20mg+依折麦布10mg氟伐他汀40mg+依折麦布10mg匹伐他汀1mg+依折麦布10mgMasana L, et al. Atherosclerosis. 2015;240(1):161-2.仅供医学药学专业人士阅读，不得外传仅限科室会使用越来越多的权威指南更新对依折麦布做出了积极推荐越来越多的权威指南更新对依折麦布做出了积极推荐201520152015201620162015 ESC NSTE-ACS 指南1 对于LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)的患者，除了大剂量他汀治疗，截止到指南定稿时，仅推荐依折麦布作
25、为非他汀类药物进一步降低LDL-C2015 NLA患者为中心的血脂异常管理建议2强烈推荐极高危患者使用他汀联合治疗临床研究证实依折麦布和他汀联合治疗有心血管获益2015年中国STEMI诊断和治疗指南3对较大剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍不能达标者可联合应用胆固醇吸收抑制剂2016 ADA 糖尿病医学诊疗标准4对于LDL-C50mg/dL的ACS患者，依折麦布与中等强度他汀联合治疗有更大的心血管获益2016 NICE指南建议5他汀治疗经适当的剂量滴定后总胆固醇或LDL-C未被很好控制，或用于对他汀不耐受不能进行剂量滴定的患者推荐在他汀基础上联合依折麦布治疗需换用其它他汀时可考虑在原有他汀基础上
26、联合依折麦布1.Roffi M, et al. Eur Heart J. 201614;37(3):267-315. 2.2. Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2015 Nov-Dec;9(6 Suppl):S1-S122.3.中华医学会心血管病分会. 中华心血管病杂志 2015;43(5):380-393. 4. Diabetes Care. 2016 Jan;39 Suppl 1:S1-111 5. http:/www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG326/documents/final-appraisal-determin
27、ation-document 中度以上的高甘油三酯血症中度以上的高甘油三酯血症TG水平在 2.265.5mmol/L(200499mg/dl)者，非HDL-C成为治疗的次级目标。为了达到非HDL-C的目标值（LDL-C的目标值+0.78mmol/L），需要药物治疗，加加用烟酸或贝特类。TG5.65mmol/L（500mg/dl）时，首要目的是通过降低TG来预防急性胰腺炎的发生，治疗选用贝特类或烟酸类。总结总结1.炎症机制伴随急性冠脉综合征（炎症机制伴随急性冠脉综合征（ACS）的发生与发展，针对炎症进行）的发生与发展，针对炎症进行干预的研究遭到失败，也提示我们需要对炎症机制进行更加深入的研干预的
28、研究遭到失败，也提示我们需要对炎症机制进行更加深入的研究与探索究与探索2.在胆固醇学说中，目前只有他汀，依折麦布，在胆固醇学说中，目前只有他汀，依折麦布，PCSK9证实通过降低证实通过降低LDL-C水平可以带来心血管事件获益。水平可以带来心血管事件获益。LDL-C每降低每降低1mmol/L，冠心，冠心病死亡降低病死亡降低20% I. 基于指南：管理LDL-C水平仍是首要目标，目标值1.8mmol/L或者/和50% II.最新发表的IMPROVE IT研究，还证实了依折麦布联合他汀治疗，将LDL-C降至54mg/dL时仍可带来进一步获益，探索了药物干预LDL-C的更低水平 3. TG5.65mmol/L（500mg/dl）时，首要目的是通过降低TG来预防急性胰腺炎的发生，首选贝特类，其他时候仍以LDL-C为首要干预靶点
