1、.BPSDBPSD的综合管理的综合管理. BPSD的概述的概述 BPSD的病理生理学机制的病理生理学机制 BPSD的早期识别的早期识别 BPSD的综合管理的综合管理主要内容主要内容. BPSD的概述的概述 BPSD的病理生理学机制 BPSD的早期识别 BPSD的综合管理主要内容.BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）又称痴呆的精神行为症状，有超过90%的AD患者在病程中至少会经历其中的一项症状1常需要入住看护机构来处理，是AD治疗目标的重点之一BPSD包括：精神病性症状、情感症状及行为症状BPSDBPSD概念概念Balla
2、rd C, et al. CNS Drugs. 2010 Sep;24(9):729-39.精神病性症状精神病性症状幻觉幻觉妄想妄想情感症状情感症状抑郁/烦躁不安焦虑情感淡漠情感高涨/欣快易激惹易激惹激越激越行为症状行为症状异常的运动行为异常的运动行为攻击攻击夜间行为夜间行为刻板刻板口部过度活动口部过度活动食欲食欲/进食的改变进食的改变性欲亢进性欲亢进脱抑制脱抑制.BPSDAll stage(n=217)CDR=1.0(n=83)CDR=2.0(n=104)CDR=3.0(n=30)激越60.8%51.8%65.4%70.0%幻觉36.9%18.1%43.3%66.7%焦虑53.5%63.9%
3、50.0%36.7%淡漠68.7%61.5%67.3%93.3%妄想40.1%25.3%45.2%63.3%脱抑制29.5%21.7%30.8%46.7%心境恶劣59.0%53.0%58.7%76.7%欣快24.9%18.1%27.9%33.3%易激惹61.8%65.1%58.7%63.3%行为活动异常34.6%27.7%39.4%36.7%de Oliveira FF,et al.J Neurol Sci. 2014 Jan 15;336(1-2)103-8.ADAD全病程全病程BPSDBPSD的发生率均很高的发生率均很高纳入217例AD患者，平均起始发病年龄：73.19岁，MMSE均值：1
4、5.64提示：应关注AD患者最常见的BPSD如激越、焦虑、淡漠、心境恶劣及易激惹激越、焦虑、淡漠、心境恶劣及易激惹.BPSDBPSD有助于痴呆有助于痴呆类型鉴别类型鉴别共纳入214例中国痴呆患者，其中82例FTD，22例DLB，110例ADLiu S, et al. Aging Ment Health. 2016 Feb 16:1-7. 行为异常妄想幻觉激越抑郁焦虑欣快 淡漠 去抑制 易激惹睡眠障碍食欲改变NPI量表评分均值*FTD vs. DLB, P 0.017; FTD vs. AD, P 0.017; #DLB vs. AD, P 0.017FTD、DLB和AD组的抑郁、焦虑、欣快发生
5、率相似，各组最常见BPSD如下：FTD组：激越71.95%，去抑制68.29%和易激惹57.32%DLB组：幻觉86.36%，妄想63.63%，焦虑59.09%AD组：淡漠47.27%，抑郁44.55%，以激惹41.82%.AD和FTLD的BPSD表现不同纳入2005-2011年所有临床诊断为bvFTD的患者。在确认的107位患者中，95位有明确的病理结果，包括74例有额颞叶退行性病理 (bvFTD-FTLD) 和21例伴阿尔茨海默病(bvFTD-AD)病理改变的患者bvFTD-FTLD患者更可能出现初发以个性改变和判断个性改变和判断/决策功能变差为主要表现决策功能变差为主要表现bvFTD-A
6、D患者相较bvFTD-FTLD患者更可能出现记忆困难、妄想记忆困难、妄想/幻觉、激越或攻击精神行为症状幻觉、激越或攻击精神行为症状Mendez MF,et al.Neurology. 2013 Feb 5;80(6):561-8. * * P P0.050.05* * P P0.050.05* * P0.01P0.01* * P P0.050.05* * P P0.010.01* * P P0.0520 (n=119)MMSE=10-20 (n=125)MMSE10 (n=162).精神行为症状可预示痴呆进展Shimabukuro J,et al.Psychiatry Clin Neurosc
7、i. 2005 Jun;59(3):274-9.结果显示，与轻度AD患者相比，中重度AD患者的欣快、冷漠及行为活动异常行为显著增加提示，需密切关注轻度AD患者欣快、淡漠、行为异常P0.01*纳入74例AD患者（轻度：n=50;中重度：n=24），平均年龄为76.07.9，MMSE评分17.9P0.01NPI评分*P0.01.痴呆患者易激惹与激越发生率较高痴呆患者易激惹与激越发生率较高P0.001P60岁，随访时间2年痴呆发生风险降低 痴呆发生风险增加MCI患者发生痴呆的风险HR（95%CI）激越、焦虑、冷漠、夜间行为、去抑制抑郁、焦虑、易激惹、夜间行为.精神行为症状增加精神行为症状增加ADAD
8、发生发生风险风险一项系统性研究,纳入2005年9月-2013年5月国家阿尔茨海默氏症中心统一数据协调组数据，共入组2,416位参与者，分为CDR=0组（n=1198）和CDR0(n=1218)，年龄50岁,所有人在研究开始时均认知正常，随访时间7年.利用CDR是否0（表示出现认知异常）进行比较。评价的指标:神经精神量表（NPI-Q）、功能活动量表（FAQ）以及精神抑郁量表（GDS）,临床痴呆评定量表（CDR）Neurology. 2015 Feb 10;84(6):617-22.与CDR=0相比，CDR1时各项BPSD发生风险 95%CI-11-110 01111222233334444555
9、5妄想妄想幻觉幻觉行为异常行为异常 脱抑制脱抑制 淡漠淡漠/冷淡冷淡激越激越/攻击攻击 欣快欣快焦虑焦虑易激惹易激惹/情绪不稳情绪不稳 食欲不振食欲不振抑郁抑郁/情绪低落情绪低落 夜间行为紊乱夜间行为紊乱12.35 95%CI 4.07-37.51 P0.00110.64 95%CI 1.90-59.65 P=0.0077.90 95%CI 3.19-19.59 P0.0016.97 95%CI 3.89-12.50 P0.0013.81 95%CI 2.79-5.20 P0.0013.10 95%CI 2.31-4.15 P0.0012.87 95%CI 0.90-9.09 P=0.0742
10、.48 95%CI 1.93-3.19 P0.0012.42 95%CI 1.94-3.02 P0.0012.27 95%CI 1.76-2.93 P0.0012.09 95%CI 1.69-2.58 P0.0012.07 95%CI 1.67-2.57 P0.001.主要内容 BPSD的概述 BPSD的病理生理学机制 BPSD的早期识别 BPSD的综合管理的综合管理.AD的治疗推荐-指南 (EFNS，2010)干预干预 /治疗治疗推荐推荐证据级别证据级别治疗原则治疗原则AD诊断后即予以治疗诊断后即予以治疗 A级级 ChEIs可改善轻、中、重度AD的认知症状及非认知症状A级级 美金刚美金刚治疗
11、中重度AD部分非认知症状如激越、妄想等效果更为明显A级级B级级银杏叶、脑活素缺乏一致性结论，不支持其预防、治疗ADA级级其他药物#缺乏足够证据用于治疗ADA级级 BPSD症状症状首选非药物治疗首选非药物治疗C级级抗精神病药物非药物治疗或非药物治疗或ChEIs治疗后无效的中重度治疗后无效的中重度BPSD症状症状非典型抗精神病药物SSRI类药物应优于三环类抗抑郁药物治疗AD抑郁症状A级级B级级B级级J. Hort et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease，2010Practice Guideline on Use of Antipsychotics
12、 to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia，APA ，2016#：抗炎药物、促智药（吡拉西坦、尼麦角林）、司雷吉兰、他汀类等.AD患者的BPSD综合管理非药物管理非药物管理 行为评估和管理 芳香疗法和手部按摩 音乐疗法 心理干预- 确认疗法- 回忆疗法- 导向治疗 睡眠卫生习惯 NMDA受体拮抗剂：受体拮抗剂： 美金刚美金刚 胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀加兰他敏、卡巴拉汀 抗精神病药物 抗抑郁药 抗惊厥药 苯二氮卓及其他镇静剂 镇痛药药物管理药物管理assement and ma
13、ngement of people behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD).非药物治疗可显著改善痴呆患者BPSD非药物治疗组显著改善痴呆患者BPSD，尤其是妄想、幻想及激越Chen RC,et al.Geriatr Gerontol Int. 2014 Apr;14(2):440-6. 与基线相比，NPI评分变化P=0.018P=0.004P=0.038P=0.088P=0.160P=0.083P=0.181P=0.625P=0.878P=0.064P=0.501P=0.499纳入104例台湾痴呆患者，分为非药物治疗组（n
14、=51）和对照组（n=53）.音乐疗法可显著痴呆患者行为症状Srkm T, et al. J Am Geriatr Soc. 2016; 64(2): 439-40.89例痴呆患者随机分入歌唱组，听音乐组和对照组，采用康奈尔健康量表进行评估情绪障碍（开心-伤心），思维障碍（自嘲-自尊），行为障碍（激越-平静），躯体障碍（疲劳-活力），节律障碍（入睡难-入睡快）康奈尔健康量表评分.体育锻炼改善抑郁症状de Souto Barreto P, et al. Ageing Res Rev. 2015; 24(Pt B): 274-85.BPSD抑郁-3.884（-8.969，1.201），P=0.13
15、-0.306（-0.571，-0.041），P=0.024体育锻炼组更优日常护理组更优效应量（95%CI）纳入20项研究进行系统回顾及Meta分析，其中体育锻炼组（13篇）和对照组（日常护理10篇和社会交际8篇）.非药物治疗的实施有很多障碍纳入89例痴呆患者，评估非药物治疗方法实施过程中的障碍Cohen-Mansfield J,et al.J Am Med Dir Assoc. 2012 May;13(4):400-5. .药物治疗选择及优化.促认知药物对BPSD治疗多奈哌齐卡巴拉汀加兰他敏石杉碱甲美金刚中/重轻/中轻/中/重轻/中轻/中石杉碱甲只在中国得到了证明，部分国家作为膳食补充Mang
16、ialasche F, et al. Lancet Neurol 2010; 9: 70216.美金刚对AD患者的BPSD疗效改善恶化NPI均分相对于基线的改变妄想幻觉激越/攻击抑郁焦虑欣快淡漠脱抑制易激惹异常行为夜间行为 食欲/ 进食改变美金刚安慰剂Gauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.纳入6项RCT的荟萃分析显示：与对照组相比，美金刚20mg/日可显著改善AD患者的激越/攻击易激惹和妄想等精神行为症状.美金刚可有效预防BPSD发生纳入6项RCT的荟萃分析显示：对于基线无症状的美金刚治疗患者，其研
17、究期间未发生激越/攻击性易激惹/不稳定和夜间行为等精神行为症状的比例显著高于对照组，提示美金刚能有效预防提示美金刚能有效预防BPSDBPSD的发生的发生Gauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.ChEIChEI的作用机制的作用机制抑制突触间隙乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，增加突触间乙酰胆碱水平，改善临床症状ChEIChEI. Birks J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD001190.多奈哌齐多奈哌齐全面改善全面改善ADAD全
18、程全程临床症状临床症状24项研究，5796例患者；20项轻中度、2项中重度、2项重度AD研究. 严重的严重的AD (MMSE 5-12): NPI 分析分析妄想妄想幻觉幻觉激越激越/攻击性攻击性抑郁抑郁焦虑焦虑欣快欣快情感淡漠情感淡漠脱抑制脱抑制易激惹易激惹异常运动行为异常运动行为夜间行为夜间行为食欲食欲/饮食饮食临床症状改善临床症状改善临床症状恶化临床症状恶化P = 0.0348P = 0.0380P = 0.0116Feldman H et al. Int J Geriatr Psychiatr. 2005;20:559-69.多奈哌齐联合美金刚对激越改善Kano O,et al.Neur
19、opsychiatr Dis Treat. 2013;9:259-65. 共纳入67例轻中AD患者，MMSE评分10-22，均已接受稳定剂量多奈哌齐治疗（5mg/日）至少6个月，其中MMSE评分3-4的患者，随机分为多奈哌齐加量组（10mg/日）和多奈哌齐（5mg/日）联合美金刚组（20mg/日），治疗时间28周CMAI（激越问卷）：用于评估患者的激越行为.BPSDBPSD联合精神药物的应用联合精神药物的应用.抗精神病类药物治疗BPSD的作用机制Yong Tae Kwak, et al. Dement Neurocogn Disord 2015;14(2):53-69.AD患者精神类药物的使用
20、率较高患者精神类药物的使用率较高Martinez C, et al. BMJ Open 2013;3:e002080.精神类药物的使用率（%）抗抑郁药物的使用率（%）痴呆队列配对队列痴呆队列配对队列痴呆组对照组痴呆组对照组AD首次记录前后的年数AD首次记录前后的年数一项英国临床实践研究数据库的队列研究，纳入1995年-2011年间发生痴呆的患者50349例和50349例配对对照精神类药物：典型类（吩噻嗪类丁酰苯类二苯丁基哌啶类噻吨类和取代苯甲酰胺类）和非典型类（氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平 喹硫平利培酮和佐替平抗抑郁类药物：三环类及相关抗抑郁药五羟色胺选择性重吸收抑制剂和其他抗抑郁药物.精神类
21、药物治疗精神类药物治疗ADAD患者的患者的BPSDBPSD疗效欠佳疗效欠佳Schneider LS, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Mar;14(3):191-210.荟萃分析显示：与安慰剂组相比，奥氮平与利培酮均不能显著改善AD患者的NPI评分研究亚组N药物组均值（SD）N安慰剂组均值（SD） WMD（固定）95% CIWMD（固定）95% CI奥氮平奥氮平NPINPI总分总分HGEU155-14.25（24.40）45-10.40（27.50）-3.85 -12.76, 5.06 HGGU193-11.80（22.80）91-12.30（22.0
22、0）0.50 -5.05, 6.05HGIV513-16.10（15.90）129-13.70（20.30）-2.40 -6.16, 1.36亚组总分（95% CI）861265-1.74 -4.68, 1.20异质性检验：2=0.98,df=2 (p=0.62), I2=0总体效应检验：Z=1.16（p=0.2）利培酮利培酮NPINPI总分总分HGGU190-9.70（19.50）91-12.30（22.00）2.60 -2.70， 7.90亚组总分（95% CI） 190912.60 -2.70， 7.90异质性检验：不适用总体效应检验：Z=0.96（p=0.3） 偏向药物偏向安慰剂.SG
23、As治疗治疗BPSD疗效分析疗效分析Practice Guideline on Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia，APA ，2016.精神病类药物增加AD患者心肌梗死风险 共纳入56910例患者，结果显示，服用抗精神病药物的患者心肌梗死发生风险显著增加 提示医生：在使用精神病药物之前，应对其疗效和可能出现的副作用进行权衡 Lin ST,et al.Circulation. 2014;130:235-243 .精神病类药物长期应用增加死亡风险纳入2004-2011年内至少
24、服用一种抗精神病药物的痴呆患者共40588例，年龄79.0-82.4岁，其中27778例患者服用其他抗精神病类药物，10849处方抗精神病类药物与其他抗精神病类药物相比，P0.001Langballe EM,et al.Am J Geriatr Psychiatry. 2014 Apr;22(4):321-31.1998-20051998-2005年美国药物致死年美国药物致死/ /致残排序表致残排序表药名药名排序排序/死亡或致残人数死亡或致残人数药物类别药物类别死亡死亡氯氮平3/3277抗精神病药吗啡4/1616阿片类美沙酮6/1258阿片类利培酮9/1093抗精神病药奥氮平13/1005抗精
25、神病药帕罗西汀帕罗西汀15/850抗抑郁药致残致残帕罗西汀帕罗西汀5/8095抗抑郁药氯氮平12/4388抗精神病药文拉法辛文拉法辛15/3688抗抑郁药Moore TJ, et al. Arch Intern Med. 2007, 167(16): 1752-1759.抗精神病药的黑框警告FDA警告: 传统和非典型抗精神病药增加痴呆相关精神病老年患者死亡风险 2个研究显示，在64,500老年患者中，传统药物死亡风险与非典型药物相似或者更高抗精神病药没有治疗痴呆相关精神病的适应证 FDA, June 16, 2008.精神科药物使用原则单一使用原则尽可能选择非典型抗精神病药和新型抗抑郁用药尽可
26、能小剂量使用短期使用尽可能选择结合解离速度较快的药物苯二氮卓类药慎用Practice Guideline on Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia，APA ，2016.Seeman P. Am J Psychiatry 2005;162:1984-1985HaloperidolRemoxipride (13 sec)Clozapine (15 sec)Quetiapine (16 sec)Amisulpiride (42 sec) Aripiprazole (52 sec
27、)Paliperidone (60 sec)Amoxapine (66 sec)0 1 2 3 4 510152025303540Loxapine (16 min) Olanzapine (17 min) Risperidone (27 min) ChlorpromazineMinutes for 50% release from cloned D2松散结合紧密结合D2D2受体解离速度的差异受体解离速度的差异.ADAD伴发伴发BPSDBPSD精神科药物推荐精神科药物推荐药物药物适应症适应症剂量剂量奥氮平幻觉、妄想伴睡眠障碍2.5mg喹硫平幻觉、妄想伴睡眠障碍12.5mg氨磺必利幻觉、妄想不伴睡
28、眠障碍50mg帕利哌酮幻觉、妄想不伴睡眠障碍3mg阿立哌唑LBD继发幻觉、妄想2.5mg舍曲林抑郁25mg米氮平抑郁伴失眠15mgTHE AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION PRACTICE GUIDELINE ON THE USE OF Antipsychotics TO Treat Agitation OR Psychosis IN Patients WITH Dementia，APA，2016.AGNP推荐精神科药物TDM参考浓度药物及其活性成分药物及其活性成分推荐浓度推荐浓度T1/2警戒浓度警戒浓度TDM推荐级别推荐级别阿米替林+-80-200ng/ml1
29、0-28h300ng/ml1安非他酮+-225-1500ng/ml8-26h2000ng/ml3西酞普兰50-110ng/ml33h220ng/ml2氯丙咪嗪+-230-450ng/ml16-60h450ng/ml1艾司西酞普兰15-80ng/ml30h160ng/ml2度洛西汀30-120ng/ml9-19h240ng/ml2氟西汀+-120-500ng/ml4-6d1000ng/ml2氟伏沙明60-230ng/ml20h500ng/ml2帕罗西汀30-120ng/ml12-44h240ng/ml3舍曲林10-150ng/ml26h300ng/ml2文拉法辛+-100-400ng/ml5h8
30、00ng/ml2Hiemke C et al. AGNP Consensus Guidelines for Pharmacopsychiatry 2011; 44: 195235.AGNP推荐精神科药物TDM参考浓度药物及其活性成分药物及其活性成分推荐浓度推荐浓度T1/2警戒浓度警戒浓度TDM推荐级别推荐级别氨磺必利100-320ng/ml12-20h640ng/ml1阿立哌唑150-500ng/ml60-80h1000ng/ml2奥氮平20-80ng/ml30-60h150ng/ml1喹硫平100-500ng/ml7h1000ng/ml2利培酮+-20-60ng/ml3h/24h120ng/
31、ml2帕利哌酮20-60ng/ml23h120ng/ml2齐拉西酮50-200ng/ml6h400ng/ml2氯氮平350-600ng/ml12-16h1000ng/ml1舒必利200-1000ng/ml8-14h1000ng/ml2氟哌啶醇1-10ng/ml12-36h15ng/ml1氯氮平350-600ng/m12-16h1000ng/ml1.美金刚显著减少抗精神病药物的使用大样本回顾性队列研究，21716名AD患者，其中1929名患者使用美金刚，19787名患者使用ChEILachaine J, et al. Can J Psychiatry. 2013 Apr;58(4):195-200.使用前使用后抗精神病药物使用患者增加比例（%）.总 结BPSD的发生率高，贯穿疾病始终，并随疾病进程而递关注BPSD的早期识别，预防痴呆发生及疾病进展BPSD的非药物管理疗效明显，但激惹等症状及其他因素仍是最大障碍指南推荐AD患者BPSD的药物管理应以抗痴呆药物为基础，使用精神类药物需谨慎；.
