1、合理使用抗生素合理使用抗生素 合理使用抗生素的原则合理使用抗生素的原则了解抗生素药效，针对指征选用抗生素；了解抗生素药效，针对指征选用抗生素；结合患者全身情况选用适宜抗生素；结合患者全身情况选用适宜抗生素；经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药；经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药；了解药代动力学和药效学制定合理用药方案；了解药代动力学和药效学制定合理用药方案；密切监察并及时处理抗生素的不良反应。密切监察并及时处理抗生素的不良反应。一一、了解抗生素药效针对指征选用抗生素、了解抗生素药效针对指征选用抗生素（一）（一）内酰胺类内酰胺类1、青霉素类、青霉素类 * 青霉素青霉素 对葡萄球菌以外的
2、对葡萄球菌以外的Gr +球菌和奈球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！瑟菌属感染，应为首选药！ * 苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素林等耐酶青霉素对对 -内酰胺酶稳定，主要用内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染；于产酶葡萄球菌所致各种感染； * 以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，霉素，对对Gr +菌效果不如青霉素，但对流感菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。 2、 头孢菌素类头孢菌素类 第一代头孢菌素第一代头孢菌素 对耐青霉素葡萄球菌、
3、其它对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr +菌、大菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力: 其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适用于各种轻等口服品种，适用于各种轻-中度感染中度感染; 而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效；度感染有效； 第二代头孢菌素第二代头孢菌素 对对Gr +菌的活性与一代头孢比较相近菌的活性与一代头孢比较相近 或稍差，而对或稍差，而对Gr - 菌的活性作用则增强，菌的活性作用则增强，但对部分肠杆菌
4、耐药。但对部分肠杆菌耐药。 用于用于Gr + 和和Gr 菌敏感的各种感染。菌敏感的各种感染。 常用品种有：头孢呋辛常用品种有：头孢呋辛/克洛克洛/孟多孟多/替安替安等。前两者的片剂是口服代表品种等。前两者的片剂是口服代表品种。 第三代头孢菌素第三代头孢菌素 对对-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。代和二代头孢菌素差。 第三代头孢菌素注射
5、后，血药浓度高、脑脊第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，肾毒性较低，为其三个特点，为其三个特点，故适用于：严重故适用于：严重Gr 及敏感及敏感Gr + 菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。内感染。 常用品种：头孢噻肟常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松凯福隆、头孢曲松/菌菌必治（半衰期达必治（半衰期达8h可可qd用药）、头孢哌酮用药）、头孢哌酮/先先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有（抗铜绿假
6、单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。第四代头孢菌素第四代头孢菌素 同三代头孢菌素比较：对同三代头孢菌素比较：对内酰胺酶内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中：更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中： 头孢匹美头孢匹美/马斯平马斯平-用于用于Gr+/-菌感染，如菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。症。 头孢匹罗头孢匹罗-用于耐药的金葡菌用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢铜绿假单孢菌菌/肠杆菌肠杆菌/柠檬酸菌感染。柠檬
7、酸菌感染。 头孢立定头孢立定-对铜绿假单孢菌有特效，是头对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的孢哌酮抗菌活力的32倍。倍。3 3、其他、其他内酰胺类内酰胺类1 1）头酶素头酶素对对-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。也有良好活性。主要品种有：头孢西丁主要品种有：头孢西丁/美唑美唑/替坦替坦/拉腙等。拉腙等。适用于：适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。2 2）单环单环
8、- -内酰胺类内酰胺类对多种对多种-内酰胺酶稳定，内酰胺酶稳定，对对Gr 菌作用菌作用强，对强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！抗菌素！以安曲南为代表。以安曲南为代表。适应证：适应证： Gr 菌感染或三代头孢无效菌感染或三代头孢无效的的Gr 菌感染。菌感染。3 3）碳青霉素类碳青霉素类抗菌谱极广，对对抗菌谱极广，对对Gr-菌、菌、 Gr+需氧菌和厌需氧菌和厌氧菌有强大活性，对氧菌有强大活性，对-内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。代表品种为亚安培南代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南泰能，美洛培南/美平美平。适应证：适应证：各种细菌所致严重感染、病因不明各种细菌所致严重感
9、染、病因不明的感染、院内感染以及免疫缺陷感染者。的感染、院内感染以及免疫缺陷感染者。4 4） - -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；唑巴坦作用最强；临床产品有：临床产品有： 阿莫西林阿莫西林克拉维酸、替卡西林克拉维酸、替卡西林克拉克拉维酸。氨苄西林维酸。氨苄西林舒巴坦，以上产品适用于舒巴坦，以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。 哌拉西林哌拉西林三唑巴坦还适用于铜绿假单三唑巴坦还适用于铜绿假单孢菌
10、引起的严重感染。孢菌引起的严重感染。（二）喹诺（二）喹诺酮类酮类第一代奈啶酸第一代奈啶酸仅对仅对Gr-菌有效菌有效/吸收差吸收差/反应多；反应多；第二代吡哌酸第二代吡哌酸对对Gr-杆菌有效可用于尿路感染；杆菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹诺酮类（第三代氟喹诺酮类（氟哌酸氟哌酸/环丙环丙/依若依若/氧氟氧氟/左左 氟氟/ 洛美洛美/培氟沙星等培氟沙星等），对，对Gr-/+菌、铜菌、铜 绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期 长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；第四代莫西第四代莫西/加替加替/司帕司帕/左氧氟沙星，左氧氟沙星
11、，对对Gr-/+菌菌 及需氧及需氧/厌氧菌、支厌氧菌、支/衣原体作用强，能安衣原体作用强，能安 全、有效地治疗各种感染。全、有效地治疗各种感染。（三）新大环内酯（三）新大环内酯类类特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定、生物利用度高、半衰期长，定、生物利用度高、半衰期长，如罗红、地红、如罗红、地红、克拉、阿奇霉素等，克拉、阿奇霉素等，抗菌谱加宽，对葡萄球菌、抗菌谱加宽，对葡萄球菌、链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核分支杆菌均有效；不良反应轻而少；可分支杆菌均有效；不良反应轻而少；可qd用药；用药；组织浓度
12、高、分布广，如阿奇在前列腺的浓度组织浓度高、分布广，如阿奇在前列腺的浓度是血的是血的10倍、倍、是治疗呼吸道感染如社区获得性肺炎、尿路感是治疗呼吸道感染如社区获得性肺炎、尿路感染的常用药。染的常用药。（四）氨基糖苷类（四）氨基糖苷类对对Gr-杆菌如大肠杆菌如大肠/肺炎肺炎/流感杆菌抗菌活力强；流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动菌、不动/产碱杆菌敏感。产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和对葡萄球菌和Gr-杆菌有杆菌有3h或更长久的后续作用（或更长久的后续作用（PAE)。主要品种：链霉素主用于结核病；卡那霉素主要品种：链霉素主用于结核病；
13、卡那霉素趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；此外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、此外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、新霉素。新霉素。二、了解抗生素药代动力学和二、了解抗生素药代动力学和 药效学制定合理给药方案药效学制定合理给药方案 1、口服吸收率在、口服吸收率在80-90+%的抗生素的抗生素：阿莫西：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶
14、素新诺明、青酶素V等，等，故均可口服给药故均可口服给药； 2、 容易穿透血容易穿透血-脑屏障的药物脑屏障的药物：磺胺、青霉：磺胺、青霉素类、头孢孟多素类、头孢孟多/呋辛、氨曲南、林可呋辛、氨曲南、林可/磷磷/万万古古/氯霉素、氟康唑、氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，氟喹酮等，均可用于均可用于CNS感染感染； 3、“屏障屏障”穿透力或组织穿透力或组织“亲和力亲和力” - 对血对血-肺肺/血血-支气管屏障的穿透力支气管屏障的穿透力: * 以大环内酯类、氯霉素、以大环内酯类、氯霉素、TMP、甲硝、甲硝唑和利福平唑和利福平最强；次为最强；次为氨基糖苷类、半氨基糖苷类、
15、半合成四环素类和万古霉素，合成四环素类和万古霉素，在肺部感染在肺部感染治疗中这些药物具有相当地位；治疗中这些药物具有相当地位； * -内酰胺类如青霉素、头孢菌素类内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血在痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血液的液的1%-10%，但因其用量可较大，炎，但因其用量可较大，炎症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达有效水平，而有效水平，而常被用于肺部感染；常被用于肺部感染； * 喹诺酮类喹诺酮类在肺组织中的浓度可达血在肺组织中的浓度可达血的的3-4倍，对导致肺部感染的大多数致病倍，对导致肺部感染的大多数致病菌有强大抗菌作
16、用，故菌有强大抗菌作用，故为肺部感染，特为肺部感染，特别是医院别是医院内内Gr- 杆菌感染的重要治疗药物。杆菌感染的重要治疗药物。4、在其他组织、器官代谢特点：、在其他组织、器官代谢特点： * 易穿透细胞膜易穿透细胞膜的氟喹酮、的氟喹酮、INHINH、 PZA PZA 常被用于杀常被用于杀灭细胞内的结核菌灭细胞内的结核菌； * 氯霉素、林可霉素、头孢孟多因氯霉素、林可霉素、头孢孟多因骨内浓度高骨内浓度高被用被用于骨科感染；于骨科感染； * 肝及胆汁中浓度高肝及胆汁中浓度高的有：哌拉西林、菌必治、头的有：哌拉西林、菌必治、头孢哌酮孢哌酮/吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮康唑；吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮
17、康唑； * 泌尿生殖道浓度高泌尿生殖道浓度高的：匹氨的：匹氨/哌拉西林、头孢氨苄哌拉西林、头孢氨苄/呋辛呋辛/西丁西丁/美唑美唑/孟多孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷南、氨基糖苷类、磷/万古万古/大观霉素、吡哌酸、氟大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因呋喃妥因。 5、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。 通常给药方法取决于以下几个因素：通常给药方法取决于以下几个因素： (1)最低抑菌浓度最低抑菌浓度MIC和血药浓度和血药浓度 一般来说，抗生素在体内的有效治疗浓度应是一般来说，抗生素在
18、体内的有效治疗浓度应是MIC的的24倍，药敏结果判定的三级结果及其临床意义：倍，药敏结果判定的三级结果及其临床意义： 高度敏感高度敏感-即常规剂量治疗有效，平均血药浓度即常规剂量治疗有效，平均血药浓度 超过超过MIC的五倍以上；的五倍以上； 中度敏感中度敏感-仅在大剂量药物治疗时才有效；仅在大剂量药物治疗时才有效； 耐药耐药-大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不 到该致病菌到该致病菌的的MIC。 (2) 半衰期（半衰期（t ）: 通常每通常每3-4个个t 1/2 给药一次给药一次 短半衰期药短半衰期药青霉素类、泰能、大多数头青霉素类、泰能、大多数头孢类仅孢类仅1
19、-2h, 故一日量应分次给药，故一日量应分次给药，且不宜溶且不宜溶于于500ml-1000ml点滴（不能迅速达到有效血点滴（不能迅速达到有效血药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）；药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）； 长半衰期药长半衰期药头孢三嗪为头孢三嗪为6-8h，罗红，罗红11.9h、 阿奇阿奇 41h、培氟沙星、培氟沙星 7.5-11h、洛美沙星、洛美沙星6.81 - 7.95h 、氟罗沙星、氟罗沙星 10h等，等，均可采用均可采用qd或或bid。（3）抗生素后续作用（后效应）抗生素后续作用（后效应,PAE）指指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),但仍
20、能在一定时间里继续发挥抑菌作用。但仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。如如: 氨基糖苷类氨基糖苷类PAE为为4-8h； 大环内酯类大环内酯类PAE为为3-3.5h。 PAE为延长给药时间，减少给药次数，为延长给药时间，减少给药次数， 提供了依据，提供了依据，如氨基糖苷类由如氨基糖苷类由Bid改为改为 qd后疗效和副作用均无差别。后疗效和副作用均无差别。 6、疗程及停药：、疗程及停药： 停药指症停药指症-通常体温正常、症状消退后通常体温正常、症状消退后3-5天停药。如有下列情况适当延长疗程：天停药。如有下列情况适当延长疗程： 金葡肺炎；金葡肺炎； 脓毒血症（一般脓毒血症（一般4-6周）；周）； 感
21、染性心内膜炎（一般感染性心内膜炎（一般6-8周）；周）； 伤寒一般伤寒一般2-3周；周； 结核病半年结核病半年-1年。年。 7、联合应用抗生素的指征有四：、联合应用抗生素的指征有四： 严重感染；严重感染； 混合感染；混合感染； 病因未明的感染；病因未明的感染； 特殊部位感染等。特殊部位感染等。 * 为了防止二重感染，延迟耐为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。最多不超过三联。 8、长期以来在感染性疾病的治疗中，、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的主要依据是微生物的抗生选用抗生素的主要依据是微生物的抗生素敏感试验（素敏感试验（MI
22、C）和药代动力学（抗）和药代动力学（抗生素血药浓度和组织浓度）；生素血药浓度和组织浓度）； 近年人们注意到血药浓度变化与杀近年人们注意到血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，认识到抗生素菌效应及副作用的关系，认识到抗生素的药效动力学是影响抗生素治疗成败的的药效动力学是影响抗生素治疗成败的关键性因素。关键性因素。 抗生素治疗的临床抗生素治疗的临床 药代动力学和药效动力学药代动力学和药效动力学 【 抗抗 生生 素素 应应 用用 】 药代动力学药代动力学 药效动力学药效动力学 （ 抗生素血药浓度随抗生素血药浓度随 （在相应药代动力学条件下，抗生素（在相应药代动力学条件下，抗生素 时间变化的规律）时间
23、变化的规律） 抑或杀菌的生物学效应及临床疗效）抑或杀菌的生物学效应及临床疗效） 感染部位的药物浓度感染部位的药物浓度 药物治疗疗效药物治疗疗效 * 血清浓度血清浓度 * 抑制细菌生长抑制细菌生长 * 组织浓度组织浓度 * 杀灭细菌杀灭细菌 * 临床治愈临床治愈 * 临床失败临床失败 按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同，可将抗菌药物分为浓度依赖型和重点不同，可将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型：时间依赖型： 浓度依赖型浓度依赖型要求药物峰值浓度要求药物峰值浓度Cmax与与MIC的比值的比值10（氨基糖苷）或（氨基糖苷）或AUC与与MIC 的比值即的比值
24、即AUIC 125（喹诺酮类）等。（喹诺酮类）等。 时间依赖型时间依赖型杀菌活力取决于血药浓杀菌活力取决于血药浓度高于度高于MIC的时间即细菌的暴露时间的时间即细菌的暴露时间 给药给药间歇时间的间歇时间的40%，主要是青霉素及半合成青，主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。古、大环内酯类、林可霉素类。 MIC对抗生素药效动力学的影响对抗生素药效动力学的影响 细菌耐药性的改变会明显影响抗生素细菌耐药性的改变会明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素药效。的药效动力学指标，从而影响抗生素药效。如：如：MI
25、C升高时，时间依赖性抗生素的血升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于药浓度高于MIC的时间将会明显缩短；浓的时间将会明显缩短；浓度依赖性抗生素的度依赖性抗生素的Cmax与与MIC的比值的比值 或或AUIC（AUC与与MIC的比值）的比值）也明显下降。也明显下降。 “ 抗生素的药代动力学、药效学抗生素的药代动力学、药效学及两者关系及两者关系”这一理论，将药物的这一理论，将药物的体外活性和体内代谢过程及其对微体外活性和体内代谢过程及其对微生物和人体的作用加以整合，是目生物和人体的作用加以整合，是目前预测临床疗效和防止细菌耐药以前预测临床疗效和防止细菌耐药以及指导临床用药的最有用指标。及指导临床用药
26、的最有用指标。三、优化抗生素治疗策略三、优化抗生素治疗策略 （一）一） 对管理层面来说，优化抗生素对管理层面来说，优化抗生素 应用的略目标应包括：应用的略目标应包括： * 经验治疗和预防性用药应选最适宜的抗生经验治疗和预防性用药应选最适宜的抗生素，并按最佳疗程使用；素，并按最佳疗程使用； * 通过教育和管理手段改进抗生素处方规范；通过教育和管理手段改进抗生素处方规范； * 建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及影响；及影响； * 制定和实施医疗单位或卫生保健服务的指制定和实施医疗单位或卫生保健服务的指导原则，对重要抗生素的应用提供指导导原则，对重要抗生素的应
27、用提供指导。 （二）（二）对临床医生来说：对临床医生来说： 不应停留在合理使用抗生素的一般不应停留在合理使用抗生素的一般原则或概念上，而应原则或概念上，而应从提高疗效、避从提高疗效、避免耐药、以及经济节约这三个目的出免耐药、以及经济节约这三个目的出发发，采取以下四种优化抗生素治疗的，采取以下四种优化抗生素治疗的策略方案，使合理应用抗生素原则具策略方案，使合理应用抗生素原则具体化，并提高其可操作性和实用性。体化，并提高其可操作性和实用性。 抗生素抗生素“干扰干扰”策略策略 如业已证明有耐药菌医院感染暴发如业已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或流行，应使用相对不易耐药或“低耐药低耐
28、药潜能潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和的新抗生素，如选用头孢吡肟和哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦取代高耐药率的三代三唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所谓抗生素头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰干扰”策略。策略。 “降阶梯降阶梯”治疗策略治疗策略 在重症医院获得性肺炎，包括呼吸在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎和机相关性肺炎和ICU内血源感染，内血源感染， 应及应及早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广谱抗生素方案的经验治疗，谱抗生素方案的经验治疗，48-72h48-72h获得获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即窄谱窄
29、谱/相对窄谱抗生素的目标治疗。此即相对窄谱抗生素的目标治疗。此即所谓所谓“降阶梯降阶梯”治疗策略。治疗策略。 “转换转换”治疗策略：治疗策略： 在中在中-重度社区获得性肺炎早期静脉重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素，应用抗生素，3-5天后病情显着改善，天后病情显着改善，可改为口服同类抗生素，如后者血药浓可改为口服同类抗生素，如后者血药浓度能达到前者水平，就称为度能达到前者水平，就称为“序贯治序贯治疗疗”；而口服而口服-内酰胺类内酰胺类/大环内酯类时大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为响疗效，此即为“降级降级”治疗。治疗。 门诊胃肠外静
30、脉使用抗生素治疗策略：门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略： 指征：无致命性危险因素或病理生指征：无致命性危险因素或病理生理状况，但病情需要静脉给药，可在理状况，但病情需要静脉给药，可在门诊或家庭实施。门诊或家庭实施。 质控：选用有效、安全、稳定性高、质控：选用有效、安全、稳定性高、半衰期长的品种，如头孢曲松每日一半衰期长的品种，如头孢曲松每日一次给药即可。次给药即可。四、经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原四、经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原 用药，结合患者全身情况选用适宜抗生素。用药，结合患者全身情况选用适宜抗生素。 例证：社区获得性肺炎例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗的治疗 CAP的病
31、原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。支原体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。 CAP的抗生素治疗的抗生素治疗 * 新大环内酯类新大环内酯类可覆盖可覆盖CAP的常见病原体，的常见病原体，对对无并发症的轻无并发症的轻/中度中度CAP可为首选药；可为首选药； * 第四代喹诺酮第四代喹诺酮如如莫西莫西/加替加替/司帕司帕/左氧左氧氟沙星氟沙星抗菌谱广，对抗菌谱广，对Gr -菌（铜绿假单菌（铜绿假单胞除外）胞除外）/ Gr +菌（包括耐青霉素肺炎菌（包括耐青霉素肺炎链球菌）及需氧链球菌）及需氧/厌氧菌、支厌氧菌、支/衣原体作衣原体作用强
32、；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中用强；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中的浓度高于血清浓度；生物利用度高，的浓度高于血清浓度；生物利用度高，口服可达静脉用药相似的血清浓度，故口服可达静脉用药相似的血清浓度，故又被又被称为呼吸喹诺酮，是治疗称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP的重的重要药物。要药物。 美国感染病学会美国感染病学会IDSA2003IDSA2003的的CAPCAP治疗指南治疗指南（一）门诊病人（一）门诊病人 1 既往健康：既往健康： 1）无合并症：）无合并症： * 三月内未用抗菌素三月内未用抗菌素-大环内酯或多西环素；大环内酯或多西环素； * 有近期抗菌药物治疗史有近期抗菌药物治疗史-呼吸喹诺酮或新
33、呼吸喹诺酮或新大环内酯并大剂量阿莫西林大环内酯并大剂量阿莫西林/大剂量阿莫西大剂量阿莫西林克拉维酸。林克拉维酸。2）有合并症：）有合并症： 无近期抗菌药物治疗史无近期抗菌药物治疗史-呼吸喹诺呼吸喹诺酮或新大环内酯类；酮或新大环内酯类； 有近期抗菌药物治疗史有近期抗菌药物治疗史-呼吸喹诺呼吸喹诺酮或新大环内酯类并酮或新大环内酯类并用用内酰胺类；内酰胺类；3）疑为吸入性感染）疑为吸入性感染-阿莫西林克拉维阿莫西林克拉维酸或克林霉素；酸或克林霉素；4）流感后细菌感染）流感后细菌感染-呼吸喹诺酮或呼吸喹诺酮或内内酰胺类；酰胺类； （二）住院病人（二）住院病人 1 普通病房：普通病房： 不论有无近期抗菌
34、药物治疗史，不论有无近期抗菌药物治疗史，均单用呼吸喹诺酮，或新大环内均单用呼吸喹诺酮，或新大环内酯类并酯类并内酰胺类；内酰胺类； 2 ICU病人：病人： 无铜绿假单胞菌感染无铜绿假单胞菌感染- 内酰胺类并新内酰胺类并新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对内酰胺内酰胺类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并用；用； 有铜绿假单胞菌感染有铜绿假单胞菌感染- 抗铜绿假单胞抗铜绿假单胞菌药物并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物菌药物并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病
35、人对若病人对内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，加替沙星，+/-氨基氨基糖苷类。糖苷类。3 养老院病人：养老院病人： 单用呼吸喹诺酮，单用呼吸喹诺酮， 或阿莫西林克拉维酸加或阿莫西林克拉维酸加新大环内酯类。新大环内酯类。五、密切监察及时处理抗生素的不良反五、密切监察及时处理抗生素的不良反 应，对特殊病理情况患者谨慎用药。应，对特殊病理情况患者谨慎用药。临床常见的不良反应：临床常见的不良反应：毒性反应；毒性反应；过敏反应；过敏反应；二重感染二重感染。1、毒性反应：、毒性反应： 是由抗生素引起人体的生理、生化等异是由抗
36、生素引起人体的生理、生化等异常以及组织器官的病理变化，其毒性程度常以及组织器官的病理变化，其毒性程度一般与剂量及疗程成正比，多属可逆性反一般与剂量及疗程成正比，多属可逆性反应。如：应。如： 肝毒性肝毒性-RFP、INH、PAS、磺胺、磺胺、红红/氯霉素、二性霉素氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉、四环素、克林霉素的肝毒性均较大，素的肝毒性均较大，故在肝病并感染时应故在肝病并感染时应慎慎/忌用；而应选用青忌用；而应选用青/头孢霉素、喹诺酮头孢霉素、喹诺酮及氨基糖苷类。及氨基糖苷类。 肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌素、二性霉素万古类、
37、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃、四环素、呋喃妥因、奈啶酸等。妥因、奈啶酸等。 肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感可肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感可用用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率计算并减量：倍量），而后按肌酐清除率计算并减量： *男性男性Ccr(ml/min)= (140 年龄）年龄） 体重体重（Kg)/72 BCr(mg/dl) 女性女性=0.85男性男性Ccr(ml/min) *Ccr为为40-60 ml/min时，用常人量的时，用常人量的 75- 100%； Ccr为为10-39 ml/min时，用常人量的时，用常人量的 50-75%； Ccr小于小于10ml/
38、min时，仅用常人量的时，仅用常人量的25-50% 其它：其它： * 四环素对骨骼及牙齿发育的毒性；四环素对骨骼及牙齿发育的毒性； * 氨基糖苷类氨基糖苷类/万古霉素的耳毒性万古霉素的耳毒性； * 亚安培南大剂量时可诱发癫痫；亚安培南大剂量时可诱发癫痫； * 喹诺酮类对胎喹诺酮类对胎/幼儿软骨发育及成人幼儿软骨发育及成人CNS的影响的影响； 老人、幼婴老人、幼婴/儿童、孕娠和儿童、孕娠和 哺乳妇女的抗生素应用：哺乳妇女的抗生素应用： 老人老人的肾功能常有减退、血浆蛋白减少，的肾功能常有减退、血浆蛋白减少，致使血药浓度升高，半衰期延长；致使血药浓度升高，半衰期延长；幼儿幼儿酶系发酶系发育不全，血
39、浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小育不全，血浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，故故一老一小的抗生素用量均以偏小为宜！一老一小的抗生素用量均以偏小为宜！ 孕娠早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；孕娠早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性药如四晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性药如四环素、依托红霉素酯化物和肾毒性的万古霉素环素、依托红霉素酯化物和肾毒性的万古霉素及氨基糖苷类。及氨基糖苷类。 免疫抑制者：免疫抑制者： 如粒细胞减少症肺部感染病原体常如粒细胞减少症肺部感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌
40、、不动为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等待药敏时的经验治疗应采杆菌等，在等待药敏时的经验治疗应采用广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒用广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒的抗菌药物，通常采用的抗菌药物，通常采用内酰胺类和氨内酰胺类和氨基糖苷类或氟奎诺酮类联合用药；且以基糖苷类或氟奎诺酮类联合用药；且以足量、连续静脉滴注为宜。足量、连续静脉滴注为宜。 2、过敏反应：、过敏反应： 各种抗生素均可发生。各种抗生素均可发生。 最常见的是皮疹。最常见的是皮疹。 过敏性休克常见于青过敏性休克常见于青/链霉素，仍然链霉素，仍然是目前导致死亡的主要是目前导致死亡的主要ADR。 发热、关节痛、荨麻疹等血清
41、病样发热、关节痛、荨麻疹等血清病样反应多见于青霉素反应多见于青霉素。 3、二重感染：、二重感染： 大量使用广谱抗生素后，体内菌大量使用广谱抗生素后，体内菌群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；重感染； 如抗生素相关性肠炎；如抗生素相关性肠炎； 各种真菌感染。各种真菌感染。 二重感染二重感染发生率增加的原因：发生率增加的原因： 免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、 自身免疫病、自身免疫病、AIDSAIDS等）；等）； 器官移植：细胞毒类药物或免疫抑制剂；器官移植：细胞毒类药物或免疫抑制剂； 肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜屏
42、肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜屏 障机理破坏；障机理破坏； 侵袭途径：各类留置导管；其他侵入性诊侵袭途径：各类留置导管；其他侵入性诊 疗手段。疗手段。* *诊断诊断较难：较难： 某医院某医院1953-19931953-1993年尸解证明年尸解证明的的8585例，生前获临床诊断的仅例，生前获临床诊断的仅5 5例例占占5.9 %5.9 %* *原因：原因： 隐袭起病；隐袭起病； 缺乏特征性临床表现。缺乏特征性临床表现。常见深部真菌病常见深部真菌病（Deep mycosesDeep mycoses） 侵犯内脏、皮下组织、皮肤和粘侵犯内脏、皮下组织、皮肤和粘膜的真菌引起的感染。可局限于某膜的真菌引
43、起的感染。可局限于某个脏器，也可播散至其他器官。个脏器，也可播散至其他器官。 组织病理学组织反应组织病理学组织反应参考价值参考价值 * *化脓性改变化脓性改变 （早期）（早期） * *肉芽肿性改变（晚期）肉芽肿性改变（晚期） 病变组织中发现真菌病变组织中发现真菌确诊价值确诊价值 * *嗜银染色嗜银染色 （GMS） * *过碘酸锡夫染色（过碘酸锡夫染色（PAS） * *GFGF染色染色（Gridley fungus stain） * *粘蛋白卡红染色粘蛋白卡红染色（MMS）强调临床诊断强调临床诊断 危险因素分析危险因素分析l高龄高龄l高血糖高血糖l各种留置导管各种留置导管l肠功能障碍肠功能障碍天
44、天lICU住院天数住院天数l肝功能受损无恢复趋势肝功能受损无恢复趋势 天天 l制制酸剂酸剂l广谱抗生素广谱抗生素l手术手术 可疑临床表现可疑临床表现 病原菌习性引起的临床表现病原菌习性引起的临床表现l念珠菌感染早期侵犯粘膜念珠菌感染早期侵犯粘膜粘膜念珠菌病粘膜念珠菌病l毛霉菌感染侵袭血管毛霉菌感染侵袭血管受累血供区组织坏死受累血供区组织坏死l隐球菌易侵袭中枢神经隐球菌易侵袭中枢神经脑炎脑炎 不明原因出血（与基础病变无直接相关，排不明原因出血（与基础病变无直接相关，排 除凝血功能障碍）除凝血功能障碍）l气管内出血气管内出血l胆道出血胆道出血l创口内出血创口内出血l泌尿道出血泌尿道出血广谱抗生素治
45、疗无效的高热广谱抗生素治疗无效的高热意识改变意识改变意识障碍意识障碍无定位征象无定位征象能排除电解质紊乱能排除电解质紊乱能排除间质性脑水肿能排除间质性脑水肿突发视力障碍突发视力障碍复视（支配眼外肌的神经受累）复视（支配眼外肌的神经受累）视物模糊视物模糊失明（眼内炎）失明（眼内炎） 病原学检查病原学检查 体液及分泌物细菌学检查，包括痰（气管体液及分泌物细菌学检查，包括痰（气管 吸出物）、口咽部、引流管部位、创面、吸出物）、口咽部、引流管部位、创面、 粪便、尿、胃液和血液。粪便、尿、胃液和血液。l直接涂片；直接涂片；lPCR（18sRNA）；）；l培养培养（血真菌培养每日次，共天）；（血真菌培养每
46、日次，共天）；l组织病理学检查。组织病理学检查。 常见真菌的显微镜观常见真菌的显微镜观 念念 珠珠 菌菌 曲曲 菌菌 隐隐 球球 菌菌 毛毛 霉霉 菌菌 很可能或可能为侵袭性真菌感染的诊断标准很可能或可能为侵袭性真菌感染的诊断标准 1 1、宿主因素：、宿主因素：l中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症PMN500/mm3 10天以上；天以上；l持续发热持续发热96hr，对适当的广谱抗生素治疗无效；，对适当的广谱抗生素治疗无效；l体温体温38或或36，存在下列易感因素者：，存在下列易感因素者： * 60天内曾有中性粒细胞减少症，持续天内曾有中性粒细胞减少症，持续10天以上；天以上； * 在以往的在以往
47、的30天内，曾应用或仍在用免疫抑制剂；天内，曾应用或仍在用免疫抑制剂； * 在中性粒细胞减少症期间，曾发生或可能是侵在中性粒细胞减少症期间，曾发生或可能是侵袭性真菌感染；袭性真菌感染； * 与与AIDS症状共存；症状共存；l在以往在以往60天内使用过皮质类固醇激素，持续天内使用过皮质类固醇激素，持续3周以上。周以上。 2 2、微生物学标准：、微生物学标准：l痰或肺泡灌洗液新型隐球菌或霉菌（包括曲菌、镰痰或肺泡灌洗液新型隐球菌或霉菌（包括曲菌、镰刀状菌属、接合菌、足分支霉属）培养阳性；刀状菌属、接合菌、足分支霉属）培养阳性；l鼻窦吸引物培养或细胞学鼻窦吸引物培养或细胞学/直接涂片镜检霉菌阳性；直
48、接涂片镜检霉菌阳性；l痰或肺泡灌洗液细胞学痰或肺泡灌洗液细胞学/直接涂片镜检霉菌或隐球菌直接涂片镜检霉菌或隐球菌阳性；阳性；l肺泡灌洗液、脑脊液或肺泡灌洗液、脑脊液或2次以上或血标本曲菌抗原检次以上或血标本曲菌抗原检测阳性；测阳性；l血液隐球菌抗原阳性；血液隐球菌抗原阳性；l无菌体液细胞学无菌体液细胞学/直接涂片镜检阳性；直接涂片镜检阳性；l非导尿管的尿培养酵母样菌阳性两次；非导尿管的尿培养酵母样菌阳性两次；l非导尿管的尿出现念珠菌管型；非导尿管的尿出现念珠菌管型；l血培养念珠菌属阳性。血培养念珠菌属阳性。经验性治疗指征经验性治疗指征有可疑临床表现有可疑临床表现u病原菌习性引起的临床表现病原菌
49、习性引起的临床表现v不明原因出血不明原因出血w广谱抗生素治疗无效的高热广谱抗生素治疗无效的高热x意识改变意识改变意识障碍意识障碍x突发视力障碍突发视力障碍两处或两处以上，找到相同病原真菌两处或两处以上，找到相同病原真菌可供选用的药物及特点可供选用的药物及特点 分类分类 药名药名 作用特点作用特点 多稀类多稀类 两性霉两性霉素素B 广谱广谱/肠道不吸收肠道不吸收/不透血脑屏障不透血脑屏障 制霉菌素制霉菌素 嘧啶类嘧啶类 5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 隐球菌隐球菌/念珠菌念珠菌/球拟酵母菌感染球拟酵母菌感染 吡咯类吡咯类 咪唑组咪唑组 咪康唑咪康唑 广谱广谱/能穿透血脑屏障能穿透血脑屏障/除球拟酵除球拟酵
50、 母菌外母菌外 酮康唑酮康唑 除热带、球拟、曲菌外。除热带、球拟、曲菌外。 三唑组三唑组 氟康唑氟康唑 除克鲁斯、球拟、曲菌外。除克鲁斯、球拟、曲菌外。 伊曲康唑伊曲康唑 曲菌效果较好曲菌效果较好选选 药药 方方 案案u主要覆盖面主要覆盖面 念珠菌属念珠菌属l氟康唑氟康唑 为一线药为一线药 200mg，Q12，IVgttv以下情况使用两性霉素以下情况使用两性霉素l有血源性感染证据，并血液动力学不稳定者有血源性感染证据，并血液动力学不稳定者l克柔念珠菌、毛霉菌（氟康唑天然耐药）克柔念珠菌、毛霉菌（氟康唑天然耐药）l氟康唑治疗无效（热带念珠菌部分耐药）氟康唑治疗无效（热带念珠菌部分耐药）w真菌性中
