1、KDIGO肾小球肾炎临床实践指南肾小球肾炎临床实践指南局局灶节灶节段性肾小球段性肾小球硬化硬化循循证治疗证治疗1.KDIGO肾小球肾炎指南肾小球肾炎指南之之成人成人特特发局灶节段性肾小球硬化（发局灶节段性肾小球硬化（FSGS）篇）篇Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.2.KDIGO肾小球肾炎指南推荐肾小球肾炎指南推荐成人特发性成人特发性FSGS的初始评估的初始评估6.1.1：需进行全面评估以排除继发性需进行全面评估以排除继发性FSGS（未分级）（未分级）6.1.2：不必常规进行遗传学检查：不必常规进行遗传学检查（未分级未
2、分级）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.3.KDIGO肾小球肾炎指南推荐肾小球肾炎指南推荐FSGS的初始治疗的初始治疗6.2.1：推荐推荐只有表现为肾病综合征的特发性只有表现为肾病综合征的特发性FSGS患者，才使用糖皮质激患者，才使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗素和免疫抑制剂治疗（1C）6.2.2：建议建议泼尼松泼尼松1mg/kg每日顿服（最大剂量每日顿服（最大剂量80mg）或）或2mg/kg隔日顿隔日顿服（最大剂量服（最大剂量120mg）（2C）6.2.3：建议建议初始大剂量糖皮质激素使用至少初始大剂量糖皮质激素使用至
3、少4周，如能耐受最长可使用至周，如能耐受最长可使用至16周，或直至完全缓解周，或直至完全缓解（2D）6.2.4：建议建议达到完全缓解后，糖皮质激素在达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量个月内缓慢减量（2D）6.2.5：使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议建议首首选选CNI（2D）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.4.KDIGO肾小球肾
4、炎指南推荐肾小球肾炎指南推荐FSGS复发复发的治疗的治疗复发的定义：完全缓解后，尿蛋白3.5g/d 或3500mg/g（330 mg/mmol）6.3.1：建议建议FSGS肾病综合征复发的治疗同成人微小病变复发的治疗肾病综合征复发的治疗同成人微小病变复发的治疗建议建议（2D）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.5.KDIGO肾小球肾炎指南推荐肾小球肾炎指南推荐激素抵抗型激素抵抗型FSGS的治疗的治疗激素抵抗型：泼尼松 1mg/kg/d 或隔日2mg/kg ,治疗4个月，依然存在蛋白尿Eknoyan G, et al. K
5、idney inter., Suppl. 2012;2:139-274.6.4.1：对于激素抵抗型：对于激素抵抗型FSGS，推荐推荐分次给予环孢素分次给予环孢素3-5mg/kg/d，至少至少4-6个月个月（2B）6.4.2：如果获得部分或完全缓解，如果获得部分或完全缓解，建议建议继续环孢素治疗至少继续环孢素治疗至少12个月，随个月，随后缓慢减量后缓慢减量（2D）6.4.3：建议建议对于不能耐受环孢素治疗的激素抵抗型对于不能耐受环孢素治疗的激素抵抗型FSGS患者，以高剂患者，以高剂量地塞米松联合霉酚酸酯治疗量地塞米松联合霉酚酸酯治疗（2C）6.FSGS治疗流程图治疗流程图特发性特发性FSGS糖皮
6、质激素起始糖皮质激素起始治疗治疗（1C）对糖皮质激素有相对禁对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者，首糖皮质激素的患者，首选选CNI（2D）CNI联合低剂量泼尼松联合低剂量泼尼松：环孢素环孢素A：3-5mg/kg/d, bid，他克莫司：他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d, bid高剂量地塞米松高剂量地塞米松+MMF（2C）不耐受环孢素不耐受环孢素持续治疗持续治疗1年，后缓慢减量，每年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的个月减少原来剂量的25% （2D）停用停用CNI缓解缓解4-6个月未缓解个月未缓解泼尼松或泼尼松龙泼尼松或泼尼松龙: （2C）1m
7、g/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d6个月内激素缓慢减量个月内激素缓慢减量（2D）FR/SD FSGS大剂量激素至少维持大剂量激素至少维持4周周（2D）大剂量激素维持大剂量激素维持16周周（2D）完全缓解完全缓解未完全缓解未完全缓解完全缓解完全缓解激素抵抗型激素抵抗型FSGS（2B）排除继发性排除继发性FSGS：家族性、病：家族性、病毒相关性、药物相关性、肾小毒相关性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的适应性球肥大或高滤过介导的适应性结构功能变化、淋巴瘤、遗传结构功能变化、淋巴瘤、遗传性肾病、血栓性微血管病等性肾病、血栓性微血管病等CT
8、x：口服：口服2-2.5mg/kg/d，如耐受，治疗如耐受，治疗8周周（2C）希望保留生育能力希望保留生育能力的的患者患者CTx治疗复发的患者治疗复发的患者非频繁复发型非频繁复发型FSGS（2D）复发复发7.FSGS治疗的临床实践与思考治疗的临床实践与思考2022-5-268.FSGS的病程特点及治疗需求的病程特点及治疗需求原发性原发性FSGS的的预后与预后与蛋白尿蛋白尿的严重程度及持续的严重程度及持续时间有关时间有关控制蛋白尿控制蛋白尿，尤其是肾病，尤其是肾病综合征综合征的的FSGS患者患者控制控制蛋白尿蛋白尿对预后有重要影响对预后有重要影响多数多数原发性原发性FSGS患者患者病程较长病程较
9、长，即使完全，即使完全缓解缓解的患者，其的患者，其复发率可高达复发率可高达40%治疗治疗过程中过程中需不断权衡激素需不断权衡激素和和免疫抑制治疗的免疫抑制治疗的风险和获益风险和获益Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-2749.FSGS初始治疗的临床选择初始治疗的临床选择-糖皮质激素糖皮质激素 尽管无RCTs，但大量观察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者关于激素起始治疗的时机尚存在争议，疗程在4-24个月不等长期激素治疗的风险： 向心性肥胖（如满月脸、水牛背） 骨质疏松风险（如股骨头坏死） 糖脂代谢紊
10、乱（如糖尿病） 感染风险 精神疾病10.FSGS初始治疗的临床选择初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂 成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏 有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松 前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小11.他克莫司他克莫司单药治疗单药治疗成人成人FSGS显著降低蛋白尿显著降低蛋白尿Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067单中心前瞻性观察性研
11、究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。 他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在47ng/ml。26.837.7010203040血清白蛋白(g/L)112.8024681012蛋白尿(g/d)治疗前治疗后P=0.003P=0.003 患者患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定12.激素抵抗型激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗的临床选择治疗方案治疗方案评价
12、评价CsACsA可诱导激素抵抗型可诱导激素抵抗型FSGS患者蛋白尿缓解，约需要患者蛋白尿缓解，约需要3-6个月，但停药后复发率非常高个月，但停药后复发率非常高不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重且限制其应用的是肾毒性且限制其应用的是肾毒性他克莫司他克莫司他克莫司的免疫活性比他克莫司的免疫活性比CsA强约强约100倍倍；具有；具有稳定足细胞稳定足细胞骨架，减少蛋白尿骨架，减少蛋白尿的机制的机制小规模研究提示，他克莫司可能是小规模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治疗方案的替代治疗方案 有效降低蛋白尿，临床缓解率高有效降低蛋白尿，临床缓
13、解率高 可有效治疗可有效治疗CsA抵抗抵抗/依赖型依赖型FSGS患者患者13.他克莫司他克莫司治疗肾病的可能机制治疗肾病的可能机制TRPC6与与Synaptopodin途径途径瞬时受体电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在细胞膜上构成非）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子选择性阳离子通道，介导钙离子内流内流TRPC6蛋白活性增加是足细胞蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病性可有效治疗足细胞病体外研究体外研究证实他克莫司可以证实他克莫司可以抑制抑制TRPC6蛋白活性蛋白活性Winn MP. J Am S
14、oc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.14.他克莫司治疗肾病的可能机制他克莫司治疗肾病的可能机制Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.他克莫司显著他克莫司显著抑制膜性肾抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨的表达，并增加足细胞骨架蛋白架蛋白synaptopodin的的表达表达（ZH Liu, et al. 2010 ASN） 15.他克莫司联合激素治疗他克莫司联合激素治疗环孢素环孢素A抵抗型或依赖抵抗型或依赖型特
15、发性型特发性FSGS降低蛋白尿降低蛋白尿一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年10.33.12.6024681012治疗前治疗6M治疗12M蛋白尿水平(g/d)Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62. 治疗治疗
16、6个月后，个月后，68%的患者蛋白尿下降至的患者蛋白尿下降至3.5g/d 治疗治疗12个月后个月后，蛋白尿仍，蛋白尿仍可维持在可维持在2.6g/d 16.他克莫司联合激素治疗他克莫司联合激素治疗环孢素环孢素A抵抗型或依赖抵抗型或依赖型特发性型特发性FSGS缓解率高缓解率高一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司
17、维持治疗1年Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.缓解率（缓解率（6个月）个月）完全缓解（完全缓解（%）部分缓解（部分缓解（%） 平均缓解时间（平均缓解时间（d）CsA依赖型依赖型（n=5）100112 24CsA继发抵抗型继发抵抗型（n=7）42.828.5112 24CsA原发抵抗型原发抵抗型（n=13）15.3112 24 他克莫司治疗他克莫司治疗6个月的总缓解率为个月的总缓解率为48%17.治疗时机：基于患者肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略治疗方案：进一步分析和评估激素、环孢素、他克莫司的临床价值
18、治疗流程：基于FSGS的复发率高的特点，须进一步明确疗程和优化治疗流程进一步研究激素抵抗型FSGS的治疗从从KDIGO指南到我国临床实践几点研究展望指南到我国临床实践几点研究展望KDIGO关于关于FSGS治疗流程治疗流程临床践行之思考：临床践行之思考：18.血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司联合激素他克莫司联合激素显著改善显著改善激素抵抗型激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白蛋白尿和血清白蛋白Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of
19、print 治疗治疗6个月和个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（改善（P0.001）前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml19.他克莫司联合激素治疗他克莫司联合激素治疗激素抵抗型激素抵抗型FSGS缓解率高缓解率高Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print42.94
20、2.901020304050部分缓解率完全缓解率前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司治疗12个月的缓解率(%)N=720.总总结结 FSGS患者应患者应重视蛋白尿的重视蛋白尿的控制控制以改善预后，并权衡各治以改善预后，并权衡各治疗方案长期应用的疗方案长期应用的利弊利弊 伴伴NS的的特发性特发性FSGS应使用应使用糖皮质激素和糖皮质激素和免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 激素不耐受或禁忌、激素激素不耐受或禁忌、激素抵抗型抵抗型FSGS患者患者建议建议CNI治疗治疗 新型免疫抑制剂他克莫司具有良好的应用前景：新型免疫抑制剂他克莫司具有良好的应用前景： 免疫抑制效果强并具有免疫抑制效果强并具有足细胞保护足细胞保护作用作用 临床研究临床研究提示，他提示，他克莫司有效克莫司有效降低蛋白尿降低蛋白尿，临床缓解率，临床缓解率高高 可有效可有效避免避免激素相关不良反应激素相关不良反应21.
