1、第七章第七章 药动学概述药动学概述 药动学概念药动学概念 药物动力学药物动力学(pharmacokinetics) (pharmacokinetics) 应用了动力学原理与数学处理方法；应用了动力学原理与数学处理方法；定量地描述通过各种途径给药定量地描述通过各种途径给药( (如静脉注射、静脉滴注、如静脉注射、静脉滴注、口服给药等口服给药等) )的药物在体内的变化过程；的药物在体内的变化过程；其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。 药物动力学药物动力学研究内容研究内容 创建理论模型创建理论模型 通过模型求解药动学参数通过模型求解药动学参数 探
2、讨药动探讨药动- -药效关系药效关系 探讨药物结构与药物动力学关系，寻找新药探讨药物结构与药物动力学关系，寻找新药 药物质量评价药物质量评价 指导临床合理用药指导临床合理用药隔室模型隔室模型(compartment model) 隔室模型所指的隔室隔室模型所指的隔室不是解剖学上分隔体液的隔室，而是不是解剖学上分隔体液的隔室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为而不管这些部位的解剖位置与生理功能
3、如何，都可归纳为一个房室。一个房室。 一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用广泛。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用广泛。 药动药动-药效模型药效模型(PK-PD model) 药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化过程。化过程。 药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作
4、用机理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评估以及预测活性化合物等工作。估以及预测活性化合物等工作。 药物转运的速度过程药物转运的速度过程 一级速度过程一级速度过程(first order processes)(first order processes)指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。量或血药浓度的一次方成正比。这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。内的吸收、分布
5、、代谢、排泄过程的速度规律。一级动力学过程具有以下特点：一级动力学过程具有以下特点： 半衰期与剂量无关半衰期与剂量无关一次给药的血药浓度一次给药的血药浓度- -时间曲线下面积与剂量成时间曲线下面积与剂量成正比正比一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比 零级速度过程零级速度过程(zero order processes)(zero order processes)指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关或浓度无关适用于大剂量给药、药物在体内的饱和代谢适用于大剂量给药、药物在体内的饱和代谢适用于静脉滴注
6、的零级给药、控释制剂中药物的零级适用于静脉滴注的零级给药、控释制剂中药物的零级释放释放 特点：特点：药物的生物半衰期随剂量的增加而延长药物的生物半衰期随剂量的增加而延长药物从体内消除速率取决于剂量的大小药物从体内消除速率取决于剂量的大小在一定范围内，分布容积与剂量无关在一定范围内，分布容积与剂量无关 非线性速度过程非线性速度过程(nonlinear processes)(nonlinear processes)当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度剂量有关、血药浓度- -时间曲线下面积与剂量不成正比时，时间曲线下面
7、积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。其速度过程被称为非线性速度过程。 此时，药物体内动态变化过程可以用此时，药物体内动态变化过程可以用Michaelis-MentenMichaelis-Menten方方程描述，因而也称程描述，因而也称Michaelis-MentenMichaelis-Menten型速度过程或米氏动型速度过程或米氏动力学过程。力学过程。 速率常数速率常数(rate constant)(rate constant) 其中其中k k表示速率常数，速率常数越大，过程进行得越快。表示速率常数，速率常数越大，过程进行得越快。 生物半衰期生物半衰期(biological h
8、alf life)(biological half life)生物半衰期是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种生物半衰期是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，以途径消除一半所需要的时间，以t t1/21/2表示。表示。 生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。 n=ddkXtX 表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution)(apparent volume of distribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一表观分布容积是体内药量与血药浓度间相
9、互关系的一个比例常数，用个比例常数，用“V”V”表示。表示。 对于某一具体药物来说，对于某一具体药物来说，V V通常是定值，通常是定值，V V的大小能够的大小能够表示该药物的分布特性。表示该药物的分布特性。 清除率清除率(clearance) (clearance) 清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。时间从体内消除的药物表观分布容积。第八章第八章 单室模型单室模型单室模型： 某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到迅速达到分布动态平衡 此时整个机体可视为一个隔室 依此建立的药动学模型称为单室
10、模型 第一节第一节 静脉注射静脉注射一、血药浓度一、血药浓度二、尿药浓度二、尿药浓度1. 尿排泄速度与时间的关系尿排泄速度与时间的关系2. 尿排泄量与时间关系尿排泄量与时间关系3. 肾清除率肾清除率 一、血药浓度一、血药浓度 X X0 0为静脉注射的给药剂量为静脉注射的给药剂量X X为为t t时刻体内药物量时刻体内药物量药物在体内按照一级速率常数药物在体内按照一级速率常数k k消除消除X0Xk静脉注射给药单室模型静脉注射给药单室模型kXtXdd血药浓度与时间的关系：血药浓度与时间的关系：等式两侧同除以等式两侧同除以V V， 则则血药浓度血药浓度- -时间曲线见右图：时间曲线见右图：X = X0
11、e-kt C = C0e-kt kXtXddC = C0e-kt 0303. 2LgCtkLgC单室模型静脉注射血药浓度对数单室模型静脉注射血药浓度对数- -时间图时间图基本参数的求算基本参数的求算1.1. 半衰期半衰期( (t t1/21/2) )： t t1/21/2表示药物在体内消除一半所需表示药物在体内消除一半所需要的时间。要的时间。 将将t t= =t t1/21/2，C C= =C C0 0/2/2代入代入LgC-tLgC-t关系式，得：关系式，得： kkt693. 02ln2/102/10lg+303. 2-=2lgCtkC超短半衰期超短半衰期短半衰期短半衰期中长半衰期中长半衰期
12、长半衰期长半衰期超长半衰期超长半衰期24h半衰期个数半衰期个数01234567剩余（剩余（%）100502512.56.253.121.560.78消除（消除（%）0507587.593.7596.8898.44 99.22 2 已知已知C、K、V，计算，计算t;简化计算：简化计算： 可以计算消除体内药量某一百分数可以计算消除体内药量某一百分数所需的半衰期个数。所需的半衰期个数。 CCtt02/1lg32.3CCn0lg32. 3 消除消除90需要几个半衰期？需要几个半衰期？ n=3.32lgC0/C=3.32lg10=3.32 消除消除99需要几个半衰期？需要几个半衰期？ n=3.32lgC
13、0/C=3.32lg100=6.642.2. 表观分布容积表观分布容积( (V V) )：体内药量与血药浓度间相互关：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。系的一个比例常数。 3.3. 血药浓度血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC) (AUC) 00CXV AUC =0Cdt teCktd-00=kC04.4. 体内总清除率体内总清除率(TBCl(TBCl) )：机体在单位时间内能清除：机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物掉多少体积的相当于流经血液的药物 。 CtX d/d=TBClCkX=TBCl，即TBCl= kV AUC=0XkVAUC=TBCl0X
14、例：例：Xo=1050mgXo=1050mgt(h)1.02.03.04.06.08.010.0c(g/ml)109.7880.358.8143.0423.0512.356.610204060801001200510tc00.511.522.50246810tlgc slope-0.136 intercept 2.18 k=-2.303*slope=-2.303*(-0.136)=0.312(h-1) Co=10intercept=102.18=150(g/ml) V=Xo/Co=1050*1000/150=7000(ml)=7(L) AUC=0cdt= 0 Coe-ktdt; AUC=Co/
15、k=Xo/kV=150/0.312=480.7(g /mlh) Cl=kV=0.312*7=2.18(Lh-1)习题：习题： 1 1、病人体重、病人体重50kg50kg，静脉注射某抗生素剂量，静脉注射某抗生素剂量6mg/Kg6mg/Kg，测得不同时间的血药浓度结果如下：，测得不同时间的血药浓度结果如下： t(hr) 0.25 0.5 1.0 3.0 6.0 12.0 18.0 C(g /ml) 8.21 7.87 7.23 5.15 3.09 1.11 0.40 求：求：k, t1/2, C0,V, Cl, AUC 2 2、单室模型药物，单次静脉注射消除速度、单室模型药物，单次静脉注射消除速度
16、常数为常数为0.2hr0.2hr-1-1，问清除该药，问清除该药99%99%需多少时间。需多少时间。 3.3.某单室模型药物，某单室模型药物，t t1/21/2=8h=8h，今以，今以500mg500mg iv iv，立即测得血药浓度为，立即测得血药浓度为32g/ml32g/ml，计算：，计算： （1 1）该药物表观分布容积）该药物表观分布容积 （2 2）iviv后后12h12h的血药浓度的血药浓度 （3 3）iviv后多少小时血药浓度降为后多少小时血药浓度降为2g/ml2g/ml二、尿药浓度二、尿药浓度某些情况下血药浓度的测定比较困难某些情况下血药浓度的测定比较困难：1.1. 缺乏高灵敏度、
17、高精密度的药物定量检测方法；缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法；2.2. 某些毒性猛烈的药物用量甚微，或是由于药物体某些毒性猛烈的药物用量甚微，或是由于药物体内表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以内表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以准确测定；准确测定；3.3. 血液中存在干扰血药浓度检测的物质；血液中存在干扰血药浓度检测的物质；4.4. 缺乏严密的医护条件，不便对用药者进行多次采缺乏严密的医护条件，不便对用药者进行多次采血。血。 此时，可以考虑采用尿药排泄数据此时，可以考虑采用尿药排泄数据处理的药物动力学方法。处理的药物动力学方法。 X X: : 体内药量；体内药量； k ke
18、 e: : 表观一级肾排泄速率常数；表观一级肾排泄速率常数；k knrnr：表观一级非肾排泄速率常数；：表观一级非肾排泄速率常数；X Xu u：尿中原型药物量；：尿中原型药物量； X Xnrnr：通过非肾途径排泄的药物量：通过非肾途径排泄的药物量 消除速率常数消除速率常数k k应是应是k ke e 与与k knrnr之和，之和，k k= = k ke e + + k knrnr。 单室模型静注给药尿药排泄示意图单室模型静注给药尿药排泄示意图( (一一) )尿排泄速度与时间的关系尿排泄速度与时间的关系( (速度法速度法) ) 静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的静脉注射某一单室模型药物
19、，其原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：速度过程，可表示为： 将将 代入上式，得：代入上式，得：XktXeuddkteXX0kteXktX-0eudd 两边取对数，得：两边取对数，得： 从上式可知，以从上式可知，以 作图，可以得到一条直作图，可以得到一条直 线线 ，且斜率为，且斜率为 。0eeulg303. 2-ddlgXktktXttXddlgu303. 2k讨论：讨论： 通过该直线求出得是总的消除速率常数通过该直线求出得是总的消除速率常数k k，而不是肾排泄，而不是肾排泄速率常数速率常数k ke e。 严格讲，理论上的严格讲，理论上的“d dX Xu u/d/dt t”应为应为t t时间
20、的瞬时尿药排泄时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用 代替理论上的代替理论上的 ，其中，其中t tc c为集为集 尿中点时刻。尿中点时刻。 作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，说明这作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，说明这种图线对于测定误差很敏感。种图线对于测定误差很敏感。CulgttXttXddlgu( (二二) )尿排泄量与时间关系尿排泄量与时间关系( (亏量法亏量法) ) XktXeudd拉氏变换拉氏变换XkXSeu=)+(=0eukSSXkX解得：拉氏拉氏变换表变换表)-1 (-0euktekXk
21、X 当当t t时，最终经肾排泄的原型药物总时，最终经肾排泄的原型药物总量为：量为： X X与与t t关系可用右图表示：关系可用右图表示：kXkekXkXke0e-0u)-1 (尿药累积曲线尿药累积曲线kXkX0eu)-1 (-0euktekXkX1221减减得：得：)-1 (-0e0euuktekXkkXkXXktekXkXX-0euu-即，即，ktekXkXX-0euu-kXktkXX0euulg303. 2-)-lg(uuulg303. 2-)-lg(XtkXX尿药亏量与时间关系图尿药亏量与时间关系图亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：点： 亏量法作
22、图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得则，偏离直线不远，易作图，求得k k值较尿排泄速度法值较尿排泄速度法准确。准确。 亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的尿样时间较长，约为药物的7 7个个t t1/21/2，并且整个尿样收，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份尿样数据。集期间不得丢失任何一份尿样数据。 ( (三三) )肾清除率肾清除率(Cl(Clr r) ) ClClr r的定义：单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药的定义：单位时间内从肾
23、中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。物相当于占据血液的体积数。 CtXd/dClurCXkerCl Clr = keV 速度法速度法 亏量法亏量法 (1)集尿时间集尿时间 较短较短 较长较长 (34个个t ) （7个个t ) (2)尿样丢失的影响尿样丢失的影响 小小 大大 (3)数据点数据点 散乱散乱 规则规则 (4)参数准确度参数准确度 误差较大误差较大 较准确较准确单室模型静脉注射小结单室模型静脉注射小结一、基本药时关系一、基本药时关系 X=X0e-kt C=C0e-kt二、药时曲线二、药时曲线三、基本计算三、基本计算1、已知、已知t,计算计算C；或已知；或已知C，计算，计算t
24、。 2、简化计算：nCC)21(0CCn0lg32. 3四、参数提取： （一）血药法： 1、工作方程： 2、方法： lgCt作图；作图； 斜率斜率 K； 截距截距 C0C0 V V0lg303. 2lgCtKC（二）尿药法 应用的前提条件; 尿药法的种类；1、速度法： （1）工作方程0lg303. 2lgKeXtKtXuc （2）方法： 作图；作图；斜率斜率 K；截距；截距 KecttXulg2、亏量法： （1）工作方程 （2）方法： 作图。作图。 斜率斜率 K；截距；截距 KeKeKKeXtKXXuu0lg303. 2)lg(tXXuu)lg(第二节第二节 静脉滴注静脉滴注一、血药浓度一、血
25、药浓度 因此，这种模型包括两个方面：一是药物以恒定因此，这种模型包括两个方面：一是药物以恒定速度速度k k0 0进入体内，二是体内药物以一级速率常数进入体内，二是体内药物以一级速率常数k k从体从体内消除。内消除。 Xk0k单室模型静脉滴注给药模型单室模型静脉滴注给药模型 在在00t tT T( (滴注时间滴注时间) )内，体内药物量内，体内药物量X X一方面以一方面以k k0 0恒恒速增加，一方面从体内消除，用微分方程表示为：速增加，一方面从体内消除，用微分方程表示为： 上式经拉氏变换，得：上式经拉氏变换，得：整理后，得：整理后，得：kXktX-=dd0XkSkXS-=0)+(=0kSSkX
26、)-1 (=-0ktekkX拉氏拉氏变换表变换表 故故 稳态血药浓度稳态血药浓度( (C Cssss) )当当t t时，时，e e- -ktkt00，(1-(1-e e- -ktkt)1)1，则式中的血药，则式中的血药浓度浓度C C用用C Cssss来表示：来表示： )-1 (=-0ktekVkCkVk0ssC二、药动学参数计算二、药动学参数计算1.1. 稳态后停滴稳态后停滴当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的变化速度可由微分方程表示为：度的变化速度可由微分方程表示为： kCtC-=dd利用拉氏变换解得：利用拉氏变换解得：-0=ktekVkC取对
27、数，得：取对数，得：kVktkC0log+ 303. 2-=log2.2. 稳态前停滴稳态前停滴kCtC-=ddCkekVkCSkT=)-1 (-0拉氏拉氏变换变换解得：解得：-0)-1 (=ktkTeekVkC取对数得：取对数得：)-1 (log+ 303. 2=log-0kTekVktkC单室模型达稳态及达稳态前停止单室模型达稳态及达稳态前停止静脉滴注的血浓静脉滴注的血浓- -时间半对数图时间半对数图三、静脉滴注的负荷剂量（三、静脉滴注的负荷剂量（loading doseloading dose） 静注负荷剂量后，接着以恒速静脉滴注，静注负荷剂量后，接着以恒速静脉滴注，如果负如果负荷剂量荷
28、剂量XoXo* *=CssV=CssV，此时，此时 C= XoC= Xo* */V e/V e-kt-kt+ ko+ ko/kV/kV* *(1-e(1-e-kt-kt) ) =Css e=Css e-kt-kt+ ko+ ko/kV/kV* *(1-e(1-e-kt-kt) ) = ko/kV e= ko/kV e-kt-kt+ ko+ ko/kV/kV* *(1-e(1-e-kt-kt) ) = ko/kV=Css= ko/kV=Css 可见当负荷剂量可见当负荷剂量XoXo* *=CssV=CssV时马上可以达到稳态血时马上可以达到稳态血药浓度。药浓度。例例1： 安定治疗癫痫发作所需血药浓
29、度为安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.5-0.5-2.5g/ml2.5g/ml，已知，已知V=60LV=60L，t t1/21/2=55h=55h。今对一。今对一患者，先静脉注射患者，先静脉注射10mg10mg，半小时侯以每小，半小时侯以每小时时10mg10mg速度静滴，试问经速度静滴，试问经2.52.5小时是否达到小时是否达到所需治疗浓度？所需治疗浓度？ 解：静注解：静注3030分钟的血药浓度为：分钟的血药浓度为： C1=C0eC1=C0e-kt-kt =10/60e=10/60e-0.693-0.693* *0.5/550.5/55=0.1656g/ml=0.1656g/ml 在此基础上静
30、滴在此基础上静滴2.52.5小时，小时， 血药浓度为：血药浓度为： C2=k0C2=k0（1-e1-e-kt-kt）/Vk+C1e/Vk+C1e-kt-kt =10/ =10/（6060* *0.693/550.693/55）* *（1-e1-e-0.693-0.693* *2.5/552.5/55）+0.1656e+0.1656e-0.693-0.693* *2.5/552.5/55）=0.160g/ml=0.160g/ml例例2 2： 以每小时以每小时150mg 150mg 的速度滴注利多卡因，问稳的速度滴注利多卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历态浓度是多少？滴注经历1010小时血药浓度是小
31、时血药浓度是多大？（已知多大？（已知t t1/21/2=1.9h,V=100L=1.9h,V=100L） 解：解：Css=koCss=ko/kV=150/(100/kV=150/(100* *0.693/1.9)=4.11(mg/0.693/1.9)=4.11(mg/L)L) 滴注经历滴注经历1010小时小时, , C= Css(1-eC= Css(1-e-kt-kt) ) =4.11=4.11* * (1-e (1-e-10-10* *0.693/1.90.693/1.9)=4(mg/L)=4(mg/L)第三节第三节 口服给药口服给药 一、血药浓度一、血药浓度1 1模型的建立模型的建立 血管
32、外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注射，血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。透皮给药，粘膜给药等。与上述血管内给药相比，有如下特点：与上述血管内给药相比，有如下特点：给药后，药物在体内存在一个吸收过程；给药后，药物在体内存在一个吸收过程；药物逐渐进入血液循环，而静脉给药时药物直接进入血液药物逐渐进入血液循环，而静脉给药时药物直接进入血液循环。循环。 血管外给药时，药物以一级速度过程吸收进入体血管外给药时，药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除。内，然后以一级速度过程从体内消除。 X X0 0是给药剂量；是给药剂量；F F为吸收率；为吸收率；X
33、 Xa a为吸收部位的药量；为吸收部位的药量；k ka a为一级为一级吸收速率常数；吸收速率常数；X X为体内药量；为体内药量；k k为一级消除速率常数。为一级消除速率常数。 X0XaXkkaF单室模型血管外给药示意图单室模型血管外给药示意图 2 2血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系 aaa-=ddXktXkXXktX-=ddaa拉氏拉氏变换变换aa0a-=-XkXXSXkXkXS-=aa)+)(+(=a0akSkSXkX解得：解得：根据拉氏变换表，得：根据拉氏变换表，得：()tkkteekkXkXa-a0a-= 由于血管外给药，吸收不一定很充分，所以习惯上在由于血管外给药，吸收不一定很
34、充分，所以习惯上在给药剂量给药剂量X X0 0项前加上项前加上“吸收系数吸收系数F F”(0”(0F F1)1)，表示，表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利生物利用度用度”。 则上式变成：则上式变成： 两端除以药物的表观分布容积两端除以药物的表观分布容积V V，得：，得： ()tkkteekkFXkXa-a0a-=()tkkteekkVFXkCa-a0a-)-(= 3 3达峰时，峰浓度与曲线下面积达峰时，峰浓度与曲线下面积由于血药浓度在由于血药浓度在t tmaxmax时达到最大血药浓度时达到最大血药浓度( (C Cmaxmax) )，d dC
35、 C/d/dt t=0=0，所以：，所以：tkktekkVFXkekkVFXkCa-a0a-a0a)-(-)-(=kttkekkVkFXkekkVFXktC-a0a-a02a)-(-)-(=ddamaxmaxa-a0a-a02a)-(=)-(kttkekkVkFXkekkVFXk简化得：简化得：maxamax-a=tkkteekkkk-kk.taalg3032max单室模型血管外给药血浓单室模型血管外给药血浓- -时间曲线图时间曲线图将将t tmaxmax代替代替t t，可以得最大血药浓度，可以得最大血药浓度C Cmaxmax：将将 代入上式，得：代入上式，得： )-()-(=maxamax-
36、a0amaxtkkteekkVFXkCmaxmaa-a-=kttkekkexmax-0max-)-(ktaaaaekKkKkVFXkCmax0kteVFX血药浓度血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)AUCAUC也可由实验数据用梯形法求得：也可由实验数据用梯形法求得： )-()-(dAUC-a0a00tkktaeekkVFXktCkVFX0=AUC简化得：简化得：kCttCCniiiini-2AUC11104 4残数法求残数法求k k和和k ka a 残数法是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函残数法是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函数的一种常用方法。数
37、的一种常用方法。 假设假设k ka a k k，若，若t t充分大时，充分大时， 首先趋于零，上式简化为：首先趋于零，上式简化为：)-()-(a-a0atkkteekkVFXkC tkea-ktekkVXFkC-a0a)-( 两端取对数，得：两端取对数，得： 以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为条直线，直线的斜率为(- k/2.303)(- k/2.303)。因此，从直线的。因此，从直线的斜率可求出消除速率常数斜率可求出消除速率常数k k值。值。)-(lg303. 2-lga0akkVFXkkC单室模型血管外给药后的血
38、浓、残数浓度曲线图单室模型血管外给药后的血浓、残数浓度曲线图)-()-(a-a0atkkteekkVFXkC tkktekkVFXkCekkVFXka-a0a-a0a)-(-)-()(log303. 2)(loga0aaa0akkVFXkkCekkVFXkkt取对数，得：取对数，得：设设r-a0a-)-(CCekkVFXkkt则，则，)-(log303. 2loga0aarkkVFXktkC式中，Cr为残数浓度，以lgCrt作图，得到第二条直线，称为“残数线”，该直线的斜率为(- ka/2.303)。ktekkVFXk-a0a)-(单室模型血管外给药后的单室模型血管外给药后的血药浓度、残数浓度
39、曲线图血药浓度、残数浓度曲线图C C为为t t时间实测的血药浓度值，它们的差值为残数值。时间实测的血药浓度值，它们的差值为残数值。残数法的名称由此而来。残数法的名称由此而来。 将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；至与纵轴相交； 用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即C Cr r值；值； 然后同一半对数座标中，以然后同一半对数座标中，以lglgC Cr r- -t t作图，得到作图，得到另一条直线，即残数线，从该直线的斜率
40、即可另一条直线，即残数线，从该直线的斜率即可求出求出k ka a值。值。 例题：某单室模型药物溶液单次口服例题：某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1, 各时间的血药浓度数据如下：各时间的血药浓度数据如下： t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0 C 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.001.27 0.66 0.39(g/ml)求求k、t1/2、ka、t1/2/(a)、V、tmax、cmax、AUC和和Cl (基本参数为基本参数为k、V 和和ka)解：解：1.用残数法（剩余法用残数法（剩余法）（）（method of residu
41、als）求求k、ka，同时计算同时计算t1/2、t1/2/(a)c= A (e-kt-e- kat)当满足以下两个条件时，即当满足以下两个条件时，即kak，t充分大充分大时时e- kat0c= A e-ktlgc=-kt/2.303+lgA以以lgct作图，其尾端为一条直线作图，其尾端为一条直线斜率斜率=，可求出消除速度常数，可求出消除速度常数k值值截距截距=lgA，即，可求出，即，可求出A。残数法求残数法求ka，同时计算，同时计算t1/2/(a)c= A (e-kt-e- kat)A e-kt-c=A e- katlg(A e-kt-c)= -kat/2.303+lgAA e-kt为外推浓度
42、为外推浓度c外，外，c为实测浓度，为实测浓度，A e-kt-c为残数浓度为残数浓度cr所以所以lgcr= -kat/2.303+lgA以以lgCr对对t作图，得到第二条直线，称为作图，得到第二条直线，称为“残数线残数线”，该直线的斜率为，该直线的斜率为，因此，从直线的斜率可求出消除速度常数因此，从直线的斜率可求出消除速度常数ka值。值。例：某单室模型药物溶液单次口服例：某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1，各时间的血药浓度数据如下各时间的血药浓度数据如下t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0c(g/ml)1.65 2.33 2.55 2.51 2.
43、40 2.00 1.27 0.66 0.39Lgc .217 .367 .407 .400 .380 .301 .104 -.180 -.409以以lgct作图，选择后面的点进行回归，选作图，选择后面的点进行回归，选点应该在消除项，尽量减小吸收的影响点应该在消除项，尽量减小吸收的影响 N 后后4点点 后后5点点 后后6点点 Slope -0.20078 -0.19673 -0.19298 Inter 0.606386 0.589979 0.575244 Correl -0.99929 -0.99915 -0.99868 K 0.46239 0.45307 0.44444 A 4.040046
44、3.890261 3.760482 所以选择所以选择slope=-0.2008, intercept=0.606, r=-0.999 k=-slope*2.303=0.462h-1 t1/2=0.693/k=1.5h A=4.04g/ml （此题中（此题中c外外=4.04 e-0.462t）t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0C 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39(g/ml)A e-kt 3.68 3.36 3.06 2.79 2.54 2.02 1.27 0.64 0.40Cr 2.03 1.03
45、0.51 0.28 0.14 (.02) (.00) (.02)(.01)Lgcr .308 .013 -.292 -.553 -.854slopeslope-1.445-1.445interceptintercept0.59140.5914correlcorrel-0.9997-0.9997k ka a3.3283.328AA3.9033.903 ka=-slope*2.303=3.328h-1 t1/2(a)=0.693/k a =0.2h, 吸收半衰期吸收半衰期: 吸收一半需要的时间吸收一半需要的时间. 此题的药物动力学表达式为：此题的药物动力学表达式为： c=4.04(e-0.462t
46、-e-3.328t) 对消除相的对消除相的lgC与时间点与时间点t进行回归处理，得出进行回归处理，得出尾端直线的回归方程，根据斜率尾端直线的回归方程，根据斜率求出求出K与与t12； 将吸收相各时间将吸收相各时间t1、 t2、 t3 代人尾段直线的代人尾段直线的回归方程便能求出外推浓度回归方程便能求出外推浓度C1外外、 C2外外，C3外外 ； 外推浓度一实测浓度残数浓度外推浓度一实测浓度残数浓度Cr； 作作1gCrt图得残数线，从残数线的斜率求出图得残数线，从残数线的斜率求出Ka 。1234残 数 法 应 用残 数 法 应 用 注 意 事 项 ：注 意 事 项 ： 应用残数法，必须是药物应用残数
47、法，必须是药物的的KaK； 若出现若出现KKa的情况，通过残数法先的情况，通过残数法先 求的是求的是Ka，作残数线得出的是，作残数线得出的是K； 在吸收相内取样点必须不少于在吸收相内取样点必须不少于3点；点； 在在KaK的前提下，取样时间的前提下，取样时间t应充分大。应充分大。123二、尿药排泄数据二、尿药排泄数据( (一一) )速度法速度法 )-(-dd-a0aeutkkteaeekkFXkkXktX当当t t时，时，tkae-00，则上式简化为：，则上式简化为：kteekkFXkktX-a0au-dd两边取对数，得：两边取对数，得：kkFXkktktXe-log303. 2-ddlga0a
48、u 与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以 代替代替 ， 以以t tC C代替代替t t，即以，即以 从直线的从直线的 斜率可以求出斜率可以求出k k值。值。 tXutXddutXutXddulogt tC C代替代替- -t t作图，作图， 尿药数据计算药动参数图尿药数据计算药动参数图( (二二) )亏量法亏量法上式即为血管外途径给药，尿中原形药物量上式即为血管外途径给药，尿中原形药物量X Xu u与时间与时间t t的函数关系的函数关系式。当式。当t t时，时，e e- -ktkt00， e e- -katkat 0 0，则得到最终能从尿中排泄，则得到最终能从尿
49、中排泄的原形药物总量：的原形药物总量： kteekkFXkktX-a0au-dd拉氏拉氏变换变换)+)(+(=a0aeukSkSSFXkkX)-(-1aa-a-a0aeuakkkkekkekkFXkkXtkkt解得：解得：kFXkX0eu 将将 代入公式，得：代入公式，得： 上式为尚待排泄的原形药量即亏量与时间上式为尚待排泄的原形药量即亏量与时间t t的函数关系的函数关系式。以式。以 作图，将得到一条二项指数型作图，将得到一条二项指数型曲线。曲线。 )-(-1aa-a-aauuakkkkekkekkXXtkkt-a-aauuutkktkeekkkXXXkFXkX0eutXX)-log(uu 一
50、般情况下，一般情况下，k ka a k k，当，当t t充分大时，充分大时， 00，则公式可，则公式可简化成：简化成： 取对数，得：取对数，得： 以以 对对t t作图，从直线的斜率即可求出作图，从直线的斜率即可求出k k值。值。 如要继续求出如要继续求出k ka a，可在半对数图中利用残数法求出残，可在半对数图中利用残数法求出残数线的斜率，即数线的斜率，即k ka a值。值。 tkea-ktekkkXXX-aauuu-kkkXtkXX-lg303. 2-)-lg(aauuu)-lg(uuXX第九章第九章 多室模型多室模型Multiple Compartment ModelMultiple Co
