1、细胞的衰老与死亡第十六章第十六章 细胞的衰老与死亡细胞的衰老与死亡cell aging and cell death第一节第一节 细胞衰老细胞衰老第二节第二节 细胞的死亡细胞的死亡内内 容容 一、细胞衰老与机体衰老一、细胞衰老与机体衰老 (一一) 细胞衰老的概念细胞衰老的概念 是指随着时间的推移是指随着时间的推移, ,细胞增殖能力和生理功细胞增殖能力和生理功能逐渐下降能逐渐下降的变化过程。细胞在形态上发生明显的变化过程。细胞在形态上发生明显变化，变化，细胞皱缩细胞皱缩，质膜透性和脆性提高质膜透性和脆性提高，线粒体线粒体数量减少数量减少，染色质固缩染色质固缩、断裂断裂等。等。第一节第一节 细胞衰
2、老（细胞衰老（ cell aging ）现代人类面临着现代人类面临着3 3种衰老：种衰老：生理性衰老生理性衰老病理性衰老病理性衰老心理性衰老心理性衰老 衰老：是机体在退化时期生理功能下降衰老：是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现和紊乱的综合表现, ,是不可逆的生命过程。是不可逆的生命过程。人的衰老与细胞的衰老相关联。人的衰老与细胞的衰老相关联。6体外培养的年轻和老的人体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态成纤维细胞的显微形态物种的寿命与体外培养物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系时细胞传代次数的关系（二）机体衰老与细胞衰老（二）机体衰老与细胞衰老 1 机体的衰老并不等于体内所有
3、细胞都衰老机体的衰老并不等于体内所有细胞都衰老 不同组织的细胞寿命不同：不同组织的细胞寿命不同： 小肠上皮细胞小肠上皮细胞 25天天 、 胰腺上皮细胞约胰腺上皮细胞约50天天 皮肤表皮细胞皮肤表皮细胞 12个月个月2 机体的衰老与体内细胞的衰老有着密切的联系机体的衰老与体内细胞的衰老有着密切的联系 生物体的衰老可能是组织中干细胞的衰老引所致生物体的衰老可能是组织中干细胞的衰老引所致 二细胞衰老与疾病二细胞衰老与疾病1. 早老性疾病早老性疾病早老症早老症(Hayflick-Guilford综合征综合征)儿童儿童绝大多数绝大多数Hutchinson-Gilford 早老症的致早老症的致病原因是由病
4、原因是由体内核纤体内核纤层蛋白层蛋白A（lamin A）基因突变所致基因突变所致。lamin A的基因突变的基因突变影响影响DNA损伤修复，损伤修复，基因组不稳定，从而基因组不稳定，从而使使lamin A蛋白缺陷蛋白缺陷的细胞终止分裂，衰的细胞终止分裂，衰老过程加并过早死亡。老过程加并过早死亡。 2.干细胞衰老相关疾病干细胞衰老相关疾病 老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、 型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。 第二节第二节 细胞的死亡细胞的死亡（cell death）细胞死亡是指细胞生命活动的结束，细胞死亡有
5、两细胞死亡是指细胞生命活动的结束，细胞死亡有两种不同的形式：种不同的形式： 1.坏死坏死 （necrosis）性死亡）性死亡 2.细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis）1.坏死坏死 （necrosis）性死亡）性死亡:由于损伤、缺血或感由于损伤、缺血或感染引起的细胞死亡现象，伴生炎症。染引起的细胞死亡现象，伴生炎症。 2.细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis):由由死亡信号诱发的受调节死亡信号诱发的受调节的的细胞死亡过程，是细胞生理性死亡的普遍形式。凋细胞死亡过程，是细胞生理性死亡的普遍形式。凋亡过程中亡过程中DNA发生片段化，细胞皱缩分解成发生片段化，细胞皱缩分解成凋亡小凋亡小体体，被邻
6、近细胞或巨噬细胞吞噬，不发生炎症被邻近细胞或巨噬细胞吞噬，不发生炎症，又又称程序性细胞死亡称程序性细胞死亡。 程序性细胞死亡：程序性细胞死亡：在一定时间内细胞在一定时间内细胞按特定的程序发生死亡，这种死亡具按特定的程序发生死亡，这种死亡具有严格的基因时空性和选择性。有严格的基因时空性和选择性。程序性细胞死亡的最终结果是细胞凋亡，程序性细胞死亡的最终结果是细胞凋亡，而细胞凋亡并非都是程序化的而细胞凋亡并非都是程序化的如：抗癌药所致的细胞死亡、如：抗癌药所致的细胞死亡、 循环负荷过重引起的细胞死亡等循环负荷过重引起的细胞死亡等一、细胞凋亡具有重要的生物学意义一、细胞凋亡具有重要的生物学意义1发育过
7、程中清除多余的细胞发育过程中清除多余的细胞 蝌蚪发育过程尾部细胞的凋亡蝌蚪发育过程尾部细胞的凋亡 细胞凋亡在指（趾）形成中的作细胞凋亡在指（趾）形成中的作用用程序性细胞死亡对发育程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节中神经细胞数量的调节 2清除正常生理活动过程中无用的细胞清除正常生理活动过程中无用的细胞 衰老的红血细胞、前衰老的红血细胞、前T、前、前B淋巴细胞淋巴细胞 3清除病理活动过程中有潜在危险的细胞清除病理活动过程中有潜在危险的细胞 DNA损伤的细胞、有癌变危险的细胞、病毒损伤的细胞、有癌变危险的细胞、病毒 感染的细胞感染的细胞 在发育过程中凋亡异常引起并指（趾）在发育过程中凋亡异常引
8、起并指（趾）凋亡异常凋亡异常二、细胞凋亡的形态学和生化特征二、细胞凋亡的形态学和生化特征1.形态学特征形态学特征细胞核的变化细胞核的变化核质浓缩，核膜核仁破碎，核质浓缩，核膜核仁破碎，DNADNA降解成为约降解成为约180bp-200bp180bp-200bp片段片段细胞质的变化细胞质的变化细胞质密度增加，线粒细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素色素C C到胞浆到胞浆细胞膜的变化细胞膜的变化膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，胞膜结构仍然完整，到膜表面，胞膜结构仍然完整，凋亡小体的形成凋亡小体的形成凋亡细胞遗骸分割包裹凋
9、亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物外溢，因此不为几个凋亡小体，无内容物外溢，因此不引起周围的炎症反应，凋亡小体可迅速被引起周围的炎症反应，凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬周围专职或非专职吞噬细胞吞噬电镜下的凋亡细胞电镜下的凋亡细胞(A-B)与坏死细胞与坏死细胞(C).细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的生化特征 (1) 染色质裂解为特定的染色质裂解为特定的DNA片段片段细胞凋亡中细胞凋亡中DNA内切酶的活化，内切酶的活化，形成长度形成长度180200bp及及其整倍性片段其整倍性片段 b. 在在DNA电泳中形成梯状带电泳中形成梯状带(2) 细胞膜细胞膜磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸（PS）
10、 : 是早期凋亡细胞的特殊标志。是早期凋亡细胞的特殊标志。(3) 胱天蛋白酶（胱天蛋白酶（caspase）: (含半胱氨酸含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的天冬氨酸蛋白水解酶) 凋亡过程中由这些蛋白酶构成一系列级凋亡过程中由这些蛋白酶构成一系列级联反应，使靶蛋白活化或失活而介导各种联反应，使靶蛋白活化或失活而介导各种凋亡事件。凋亡事件。 (4) 胞浆胞浆Ca2+、pH的变化的变化(5) 线粒体在细胞凋亡中的作用线粒体在细胞凋亡中的作用 呼吸链受损呼吸链受损 释放细胞色素释放细胞色素C(胱天蛋白酶家族激活物胱天蛋白酶家族激活物) 产生活性氧类物质（产生活性氧类物质（ROS）的主要来源，）的主要来源
11、，ROS 是细胞凋亡的信使分子和效应分子是细胞凋亡的信使分子和效应分子 特征特征 细胞凋亡细胞凋亡 细胞坏死细胞坏死诱导因素诱导因素 生理及弱刺激生理及弱刺激 强烈刺激强烈刺激受累范围受累范围 单个细胞丢失单个细胞丢失 成群细胞死亡成群细胞死亡膜完整性膜完整性 保持到晚期保持到晚期 早期即丧失早期即丧失细胞体积细胞体积 减少、固缩减少、固缩 增大、肿胀增大、肿胀染色质染色质 凝聚成半月形凝聚成半月形 稀疏成网状稀疏成网状细胞器细胞器 无明显变化无明显变化 肿张破坏肿张破坏溶酶体溶酶体 保持完整保持完整 破坏外溢破坏外溢细胞形状细胞形状 形成凋亡小体形成凋亡小体 破裂成碎片破裂成碎片基因组基因组
12、DNA 有控降解有控降解 随机降解随机降解大分子合成大分子合成 一般需要一般需要 不需要不需要基因调控基因调控 有有 无无后果后果 不引起炎症反应不引起炎症反应 引起炎症反应引起炎症反应意义意义 生理死亡方式生理死亡方式 病理死亡方式病理死亡方式 细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡与细胞坏死的区别3.3.失巢凋亡是又一种形式的细胞程序死亡失巢凋亡是又一种形式的细胞程序死亡由于细胞与细胞外基质或相邻细胞脱离由于细胞与细胞外基质或相邻细胞脱离接触而诱发的。接触而诱发的。失巢凋亡作为一种特殊的程序化细胞死失巢凋亡作为一种特殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、亡形式，在机体发育、组织自身平
13、衡、疾病发生和肿瘤转移中起重要作用疾病发生和肿瘤转移中起重要作用三、细胞凋亡的分子机制三、细胞凋亡的分子机制（一）线虫和哺乳动物细胞的凋亡相关基因（一）线虫和哺乳动物细胞的凋亡相关基因1.线虫细胞凋亡基因线虫细胞凋亡基因 线虫发育过程中有线虫发育过程中有 1090个细胞，有个细胞，有131个细胞将进个细胞将进入入 程序化死程序化死 亡；亡；已发现已发现15个基因个基因与线虫细胞凋亡有关与线虫细胞凋亡有关,可分为四组：可分为四组：细胞死亡基因（细胞死亡基因（cell death gene）: ced-3、ced-4死亡抑制基因（死亡抑制基因（cell death suppresser gene）
14、:ced-9 (1)直接相关基因直接相关基因(2)与死亡细胞吞噬有关的基因与死亡细胞吞噬有关的基因 ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8、ced-10 (3)控制控制 DNA 裂解裂解 基因基因: nuc-1 (4)特异细胞类型凋亡的基因特异细胞类型凋亡的基因: : ces-1、ces-2 egl-1和和her-1 细胞凋亡途径及相关基因细胞凋亡途径及相关基因2. 人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物 （1）Caspase家族家族 (ced-3的同源物的同源物 ) 是一类是一类含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶含半胱氨酸的天冬氨
15、酸蛋白水解酶，简称，简称胱胱天蛋白酶（天蛋白酶（caspase） 共同特点共同特点:是富含半胱氨酸，被激活后能特异地是富含半胱氨酸，被激活后能特异地切割靶蛋白的天切割靶蛋白的天冬氨酸残基后的肽键。冬氨酸残基后的肽键。 已发现的已发现的Caspase家族成员共有家族成员共有15种种 根据在凋亡级联反应中的功能不同可分为两类：根据在凋亡级联反应中的功能不同可分为两类：凋亡上游的起始者凋亡上游的起始者: Caspase 2、8、9、10 、11；凋亡下游的执行者凋亡下游的执行者: Caspase 3、6、7 。 其中其中Caspase 1、4、11 参与白细胞介素前体活化，参与白细胞介素前体活化，不
16、直接参加凋亡信号的传递不直接参加凋亡信号的传递 a. Caspase酶原的活化酶原的活化 ： Caspase酶原在特异位点被切割（通常由酶原在特异位点被切割（通常由另一家族成员催化），切割产生的片段聚合形成由另一家族成员催化），切割产生的片段聚合形成由2个小亚基和个小亚基和2个个大亚基组成的有活性的大亚基组成的有活性的Caspase四聚体。四聚体。 细胞凋亡过程中细胞凋亡过程中Caspase级联效应级联效应 b. Caspase级联效应：级联效应：少量活化的起始少量活化的起始Caspase能够切割许多下游能够切割许多下游Caspase酶原，产生大量活化的下游酶原，产生大量活化的下游Caspas
17、e，其中，其中执行执行Caspase切割切割细胞质内及细胞核内重要结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。细胞质内及细胞核内重要结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。 细胞凋亡过程中细胞凋亡过程中Caspase级联效应级联效应 （2）Bcl-2蛋白家族蛋白家族 (是线虫是线虫ced-9的同源物的同源物 )（B淋巴细胞淋巴细胞/白血病白血病-2，B-cell lymphoma/leukemia-2） 根据其功能可以分为两大类根据其功能可以分为两大类 : 抑制凋亡的抑制凋亡的Bcl-2: Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1能能阻止线粒体外膜的通透化，保护细胞免于凋亡阻止线粒体外膜的通透化，保护细胞免于
18、凋亡 。 促进细胞凋亡的促进细胞凋亡的Bcl-2: Bax、Bak，Noxa能够促进线能够促进线粒体外膜的通透化，促进细胞凋亡。粒体外膜的通透化，促进细胞凋亡。 （3）p53基因基因 (抑癌基因抑癌基因 ) DNA损伤损伤 p53活化活化 p21基因转录基因转录 细细胞阻止在胞阻止在G1期期, 如果如果DNA损伤不能被修复，损伤不能被修复，p53持续持续增高引起细胞凋亡。增高引起细胞凋亡。 （4）Fas 和和 Fasl Fas是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面受体受体，Fas配体配体Fasl主要表达于活化的主要表达于活化的T淋巴细胞，淋巴细胞，两者结合将导
19、致携带两者结合将导致携带Fas的细胞凋亡。的细胞凋亡。 （二）细胞凋亡信号信号通路（二）细胞凋亡信号信号通路1. 死亡受体介导的信号转导通路死亡受体介导的信号转导通路2. 线粒体介导的信号转导通路线粒体介导的信号转导通路（二）细胞凋亡信号信号通路（二）细胞凋亡信号信号通路四、细胞凋亡失常与疾病四、细胞凋亡失常与疾病（一）细胞凋亡过低导致的疾病（一）细胞凋亡过低导致的疾病1细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤 肿瘤细胞凋亡抑制基因和凋亡活化基因表达异常肿瘤细胞凋亡抑制基因和凋亡活化基因表达异常如肿瘤细胞常有如肿瘤细胞常有p53基因的突变或缺失、基因的突变或缺失、一般肿瘤细胞高表达一般肿瘤细胞高表达Fas
20、l，借以凋亡淋巴细胞，借以凋亡淋巴细胞，而又低表达而又低表达Fas，而降低凋亡，形成肿瘤细胞，而降低凋亡，形成肿瘤细胞有逃逸免疫及凋亡耐受的特性。有逃逸免疫及凋亡耐受的特性。2细胞凋亡与系统性红斑狼疮细胞凋亡与系统性红斑狼疮 由于由于Fas表达缺陷，引起自身反应性表达缺陷，引起自身反应性T细胞的凋亡细胞的凋亡功能丧失，导致功能丧失，导致T淋巴细胞凋亡障碍淋巴细胞凋亡障碍 （二）细胞凋亡过度导致的疾病（二）细胞凋亡过度导致的疾病1细胞凋亡与神经退行性疾病细胞凋亡与神经退行性疾病 中枢神经系统神经细胞的丧失是各种神经退行性中枢神经系统神经细胞的丧失是各种神经退行性疾病的病理特点疾病的病理特点 HI
21、V感染的细胞膜表面可表达感染的细胞膜表面可表达gp120，其，其受体受体存在于存在于免疫的免疫的CD4+T淋巴细胞膜淋巴细胞膜上，当上，当gp120与与CD4+T淋巴细胞结合后，可淋巴细胞结合后，可诱导诱导CD4+T淋巴淋巴细胞凋亡，导致免疫系统崩溃细胞凋亡，导致免疫系统崩溃。 2细胞凋亡与细胞凋亡与AIDS病病 3细胞凋亡与心血管疾病细胞凋亡与心血管疾病 动脉粥样硬化、心肌病、急性心肌梗死，以及心力动脉粥样硬化、心肌病、急性心肌梗死，以及心力衰竭中均伴随着细胞凋亡。衰竭中均伴随着细胞凋亡。 思考题思考题1.什么是细胞衰老、细胞凋亡？什么是细胞衰老、细胞凋亡？2. 细胞衰老与个体衰老的关系如何
22、细胞衰老与个体衰老的关系如何?3.简述细胞凋亡的形态学特征及其与坏死的主要区别。简述细胞凋亡的形态学特征及其与坏死的主要区别。4. 简述细胞凋亡的生物学意义。简述细胞凋亡的生物学意义。5. 动物细胞凋亡主要的两条信号通路是什么？动物细胞凋亡主要的两条信号通路是什么？6. 何谓何谓Caspase家族家族? 在细胞凋亡过程中起何作用在细胞凋亡过程中起何作用?7. 试述细胞凋亡与医学的关系。试述细胞凋亡与医学的关系。推荐阅读资料推荐阅读资料1. 美Leonard P.Guarente等编著，李电东主译. 衰老 分子生物学. 科学出版社, 20092. 王亚平主编，干细胞衰老与疾病. 科学出版社, 2
23、0093. 美Lewin,B等编著,桑建利，连慕兰等译. 细胞. 科学出版社, 20094.翟中和, 王喜中, 丁明孝. 细胞生物学（第三版）. 高 等教育出版社, 20075. 周柔丽, 医学细胞生物学.( 第二版).北京大学医学出版 社,20066.易 静 汤雪明 医学细胞生物学. 上海科学技术出版社, 20098. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of Cell. 5th ed. New York. Landon. Garland Publishing Inc, 2008 CellNatureScienceEMBOAnnual Review of Cell BiologyCell Research主要期刊杂志主要期刊杂志
