1、第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学学习要求学习要求掌握药物的基本作用、不良掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的反应，药物作用量效关系的概念及其意义概念及其意义熟悉受体的分类、信号转导熟悉受体的分类、信号转导的类型的类型了解影响药物作用及相互作用的因素了解影响药物作用及相互作用的因素第一节第一节 药物的作用药物的作用药物的靶点药物的靶点: : 体内与药物分体内与药物分子特异性结合的大分子，从新子特异性结合的大分子，从新药研发的角度被称为靶点药研发的角度被称为靶点包括包括 受体、酶、离子通道、受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋白转运体、结构蛋白( (如微管蛋如微管蛋白白) )、
2、功能蛋白、功能蛋白( (如信号蛋白、如信号蛋白、转录因子转录因子) )药物作用机制药物作用机制药物作用机制药物作用机制: : 进入体内的进入体内的药物分子对体内靶点的原发作药物分子对体内靶点的原发作用，是产生效应的起因用，是产生效应的起因效应：效应：机体细胞对药物作用机体细胞对药物作用的反应，表现为细胞功能的改的反应，表现为细胞功能的改变：变：兴奋兴奋 ( (亢进亢进) , ) , 抑制抑制( (麻麻痹痹) )和衰竭和衰竭药物作用机制与效应药物作用机制与效应肾上腺素肾上腺素 血压上升血压上升 肾上腺素肾上腺素 激动血管平激动血管平 滑肌滑肌 受体受体 （机制）（机制） 血管平滑肌收缩血管平滑肌
3、收缩 血压上升血压上升 （效应）（效应） 靶点的再认识靶点的再认识 非单一非单一 老药新用老药新用非靶标机制非靶标机制 物理或者化学作用物理或者化学作用治疗作用治疗作用药物对机体组织发挥的有药物对机体组织发挥的有利作用利作用分为对因治疗（治本）和分为对因治疗（治本）和对症治疗（治标）对症治疗（治标）急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本 不良反应不良反应治疗剂量下发挥治疗作用的同治疗剂量下发挥治疗作用的同时带来的不符合用药目的，并时带来的不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应给病人带来不适或痛苦的反应包括：包括：副作用、毒性反应、过副作用、毒性反应、过敏反应、基因毒性、特异质反敏反
4、应、基因毒性、特异质反应、光敏反应、药物的依赖性应、光敏反应、药物的依赖性副作用：副作用：治疗剂量下治疗剂量下发生的与发生的与治疗目的无关的效应，与选择治疗目的无关的效应，与选择性低有关性低有关( (轻微、可逆、难以避免）轻微、可逆、难以避免） 毒性反应：毒性反应：剂量过大或蓄积过剂量过大或蓄积过多多时发生的危害性反应，时发生的危害性反应，（重、（重、脏器损害、可以避免）脏器损害、可以避免） 剂量和间隔时间剂量和间隔时间 监测监测 变态反应分型型过敏反应型过敏反应: :过敏性休克过敏性休克, ,哮喘哮喘, ,麻疹麻疹, ,血血管神经性水肿等。管神经性水肿等。型溶细胞反应型溶细胞反应: :溶血性
5、贫血溶血性贫血, ,粒细胞减少粒细胞减少症症, ,血小板减少性紫癜等。血小板减少性紫癜等。型免疫复合物反应型免疫复合物反应: :血清病血清病, ,类风湿性关类风湿性关节炎节炎, , 内源性哮喘等。内源性哮喘等。 以上为速发型。以上为速发型。型变态反应：接触性皮炎，药热等。迟型变态反应：接触性皮炎，药热等。迟发型发型基因毒性基因毒性药物对基因直接影响可以发药物对基因直接影响可以发生致畸、致突变、致癌生致畸、致突变、致癌 沙利度胺沙利度胺 安全评价的重要指标安全评价的重要指标 特异质反应特异质反应 少数特异体质病人对某些药物特少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常别敏感的反应，为
6、药理遗传异常所致所致不是免疫反应，是一类先天遗传不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应异常所致的反应 药疹药疹 溶血溶血 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮光敏光敏反应反应应用药物后暴露于阳光下产生应用药物后暴露于阳光下产生的皮肤超敏反应。常见于过敏的皮肤超敏反应。常见于过敏体质者体质者包括光毒性和光过敏性包括光毒性和光过敏性 药物依赖性药物依赖性某些麻醉品或者精神药品在连某些麻醉品或者精神药品在连续使用后可产生依赖性，表现续使用后可产生依赖性，表现为对该类药物继续使用的欲望为对该类药物继续使用的欲望躯体依赖性躯体依赖性 成瘾成瘾精神依赖性精神依赖性. . 心理依赖心理依赖药物作用的选择性药物作
7、用的选择性药物对不同组织器官在作用药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异性质和作用强度上的差异选择性选择性高高，针对性强，应用，针对性强，应用范围小，不良反应少范围小，不良反应少选择性选择性低低，针对性差，应用，针对性差，应用范围广，不良反应多范围广，不良反应多药物作用的两重性药物作用的两重性药物作用的效果具有药物作用的效果具有两重性两重性治疗作用治疗作用不良反应不良反应第二节第二节药物的特异性作用机制药物的特异性作用机制 包括包括 受体、酶、离子受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋通道、转运体、结构蛋白、功能蛋白白、功能蛋白受体受体细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋
8、白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应应的生理反应或药理效应. . 内源性配体信息放大系统生理、药理学反应l 功能蛋白,细胞膜或细胞内 l 可识别微量化学物质 l 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）Receptor 药
9、物受体（与配体结合）的特性受体（与配体结合）的特性高度特异性高度特异性：只能与化构特异性：只能与化构特异性 配体结合配体结合高度亲和力高度亲和力：药物易与之结合，：药物易与之结合， 小量引起明显效应小量引起明显效应饱和性饱和性：说明受体有限：说明受体有限可逆性可逆性：解离成受体和原药（多数）：解离成受体和原药（多数）受体的调节受体的调节受体处于不断代谢的受体处于不断代谢的动态动态平衡平衡状态，其状态，其数量数量、亲和亲和力力和和反应性反应性经常受各种生经常受各种生理及药理因素的影响而向理及药理因素的影响而向上、下调节。上、下调节。受体的调节受体的调节一一 受体的调节具有普遍性受体的调节具有普遍
10、性超敏（超敏（hypersensitization):久用普萘洛尔久用普萘洛尔-停药反跳、高血压危象、停药反跳、高血压危象、失敏失敏(desensitization):久用胰岛素久用胰岛素-耐药耐药二二 受体调节的机理受体调节的机理:受体数目的改变受体数目的改变上调上调(up-regulation); 下调下调(down-regulation) 作用于同一受体的药物分类作用于同一受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全激动药完全激动药 强强 强（强（= 1= 1）部分激动药部分激动药 强强 弱（弱（0 0 1 1）拮抗药拮抗药 强强 无（无（= 0= 0） 二类药合用时互相竞争二类药合用
11、时互相竞争 受体学说的意义受体学说的意义 概括药物的多重效应，认识药物作用的概括药物的多重效应，认识药物作用的本质本质 对药效进行动力学分析对药效进行动力学分析 掌握药物的相互作用和联合用药规律掌握药物的相互作用和联合用药规律药物量效关系药物量效关系量效曲线量效曲线量反应曲线量反应曲线质反应曲线质反应曲线安全性评价安全性评价治疗指数治疗指数安全范围安全范围量效关系量效关系药物的药理效应与剂量在药物的药理效应与剂量在一定一定范围内范围内成成正相关正相关关系关系药物剂量的大小与血药浓度高药物剂量的大小与血药浓度高低成正比低成正比血药浓度高低与药效的强弱有血药浓度高低与药效的强弱有关。关。1最小有效
12、量最小有效量 能引起药理效能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。称最小有效量或阈剂量。2 2极量极量 出现疗效的最大剂量出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大称极量，或安全用药的最大限度。限度。3 3最小中毒量最小中毒量 出现中毒症状出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量。的最小剂量称最小中毒量。4 4常用量（治疗量）常用量（治疗量） 它比最它比最小有效量大，而比极量小，小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小。比最小中毒量更小。（1 1）量反应：药理效应强度可用）量反应：药理效应强度可用数字或量的分级表示，如心率、数字或量的分级表示，如心率、血
13、压等血压等 药物强度或效价就是看产生药物强度或效价就是看产生相等效应时药物剂量的差别相等效应时药物剂量的差别 效能指药物的最大效应，比效能指药物的最大效应，比较效应的差别较效应的差别 半数有效量（半数有效量（EDED5050）指最大效）指最大效应一半所用的药物剂量应一半所用的药物剂量 效能：效能：指药物产生最大效应的能力。指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。此时增加剂量，效应不再增强。 强度高的药物，用量小，而效能大的药物强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。更为重要。 效价（强度）：效价（强
14、度）：药物产生最大效应药物产生最大效应一半所需的剂量或浓度（一半所需的剂量或浓度（ECEC5050）。药）。药物产生一定效应所需要的剂量或浓物产生一定效应所需要的剂量或浓度。剂量与效价成反比。度。剂量与效价成反比。 效能与效价效能与效价（2 2）质反应：观察的药理效应是用）质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性：如死亡、睡眠、麻阳性或阴性：如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等醉、惊厥等 半数有效量半数有效量（ EDED5050） 指半数指半数实验动物出现阳性反应的药物剂实验动物出现阳性反应的药物剂量量 （质反应和量反应的（质反应和量反应的EDED5050有区别）有区别） 半数致死量（半数致死量（LDLD5
15、050）指半数实）指半数实验动物死亡的药物剂量验动物死亡的药物剂量量效曲线量效曲线以效应为纵坐标，药物浓以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线度为横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称为典型的对称“S S”型型. . 效效应应强强度度药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量 (EC50或或ED50) 引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量范在一定剂量范围内，效应与围内，效应与剂量成正比剂量成正比增加剂量，可产生最大效应增加剂量，
16、可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应变异性变异性(variability)最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度效效应应强强度度质反应量效曲线质反应量效曲线累加量累加量 效曲线效曲线 EDminEDmin EDED5050 TD5 TD50 0 LD LD5050频数分频数分 布曲线布曲线治疗指数治疗指数(TI)(TI) 动物：动物：TI = LDTI = LD5050 / ED / ED5050安全范围安全范围(SM)(SM)动物：动物：SM SM EDED9595 LD LD5 5的距离的距离激动剂激动剂1.1.激动相应
17、受体，既有亲和力又有内激动相应受体，既有亲和力又有内在活性在活性2.2.量效曲线量效曲线（LogD-ELogD-E）呈）呈S S型型 不同药物比较不同药物比较: :效能看曲线高度效能看曲线高度（效（效应力）应力） 强度看位置强度看位置，靠左为强（亲和，靠左为强（亲和力力） 亲和力及内在活性对量效曲线的影响亲和力及内在活性对量效曲线的影响-反向激动剂与激动药一样结合到同一受体，能够逆转受体的固有活性，显示与激动剂相反的效应。固有活性是指在没有激动剂作用时，本身存在一定活性。竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂与激动剂互相竞争与受体可逆与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平
18、行右移，使激动剂的量效曲线平行右移，EmaxEmax不变不变非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂对激动剂产生不可逆性对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂拮抗的拮抗剂特点：量效曲线右移，特点：量效曲线右移，EmaxEmax压低压低激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最最大大效效应应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药受体功能性分析受体功能性分析可确定药物的作用性质和拮抗强度，解释药物的联可确定药物的作用性质和拮抗强度，解释药物的联用效果用效果1 竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(Competitive antagonist)特征特征:竞争结合位点竞争结合位点,E的大小决定于的大小决定于C激
19、动剂激动剂 / C拮抗剂拮抗剂使激动剂的使激动剂的量效曲线平行右移量效曲线平行右移，Emax不变不变同系物之间拮抗强度有不同同系物之间拮抗强度有不同2 非竞争性拮抗非竞争性拮抗(non-competitive antagonist) 相当于灭活了一部分受体相当于灭活了一部分受体 使激动剂的量效曲线使激动剂的量效曲线“原位压低原位压低” 解离常数不变解离常数不变 但但Emax下降下降区别竞争性拮抗和非竞争性拮抗的临床区别竞争性拮抗和非竞争性拮抗的临床意义意义:1)竞争性拮抗药的效用受内源性配体浓度的影竞争性拮抗药的效用受内源性配体浓度的影响，使休息和运动状态下对有些药物的敏感响，使休息和运动状态
20、下对有些药物的敏感性差异较大；非竞争性拮抗药不受此影响，性差异较大；非竞争性拮抗药不受此影响，但依赖于受体的更新和再生。但依赖于受体的更新和再生。2)作用于同一受体，作用机制相同的药物不应作用于同一受体，作用机制相同的药物不应联用，否则疗效可能明显下降。联用，否则疗效可能明显下降。部分激动剂部分激动剂与受体结合后仅产生较弱效应与受体结合后仅产生较弱效应的配体的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特具有激动剂和拮抗剂的双重特性性单独存在为弱激动剂，与一定单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂量激动剂同时存在时为拮抗剂影响药效的因素影响药效的因素机体：机体：年龄、性别、病理状态、年龄、性别、
21、病理状态、个体差异、遗传因素和精神因个体差异、遗传因素和精神因素等素等. .药物：药物：剂量、剂型、给药途径、剂量、剂型、给药途径、反复给药间隔长短和持续次数反复给药间隔长短和持续次数等等. .心理因素心理因素安慰剂：安慰剂：不具备药理活性，但不具备药理活性，但外观上与药物无法区别的制剂外观上与药物无法区别的制剂. .如：乳糖、淀粉等如：乳糖、淀粉等. .用于临床研究的单盲或双盲用于临床研究的单盲或双盲法对照，以排除假阳性疗效或法对照，以排除假阳性疗效或不良反应不良反应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂产生的效应安慰剂产生的效应. .包括：包括：1.1.安慰剂的绝对效应安慰剂的绝对效应2.2.疾病的自
22、然恢复疾病的自然恢复安慰剂的绝对效应安慰剂的绝对效应 非特异性药物效应非特异性药物效应 非特异性医疗效应非特异性医疗效应药物的治疗效应药物的治疗效应 药理学效应药理学效应 非特异性药物效应非特异性药物效应 非特异性医疗效应非特异性医疗效应疾病的自然恢复疾病的自然恢复l 源于医患关系、治疗手段和医生源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响对病人的心理影响 l 有效达有效达30%以上，疼痛、咳嗽、以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效。心衰的控制有效。 机体对药物反应性的变化机体对药物反应性的变化在连续用药后发生，受药效学在连续用药后发生，受药
23、效学因素影响因素影响, , 特别多见于药物的特别多见于药物的滥用（滥用（abuseabuse），包括：），包括： 耐受性耐受性 快速耐受性快速耐受性 依赖性依赖性 抗药性（耐药性）抗药性（耐药性） 机体在连续多次用药后，机体在连续多次用药后，对药物的反应性递减，对药物的反应性递减，要增加剂量才能保持原要增加剂量才能保持原来的疗效来的疗效. . 耐受性在停药后可消失耐受性在停药后可消失 耐受性耐受性快速耐受性快速耐受性短期内连续用药数次，短期内连续用药数次，药效迅速减弱至消失药效迅速减弱至消失. . 交叉耐受性交叉耐受性是指对一种药物产生耐是指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药受性后，应用同一
24、类药物时也会出现耐受性物时也会出现耐受性. .抗药性抗药性病原体或肿瘤细胞对反病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏复应用的化疗药物的敏感性降低，又称耐药性感性降低，又称耐药性. . 长期应用某种药物后，机体对长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或精这种药物产生了生理性的或精神性的依赖和需求，如停药会神性的依赖和需求，如停药会感到不适感到不适, ,希望再次用药希望再次用药. . 依赖性依赖性依赖性的分类依赖性的分类生理性依赖生理性依赖 （躯体性依赖）（躯体性依赖）精神性依赖精神性依赖不仅精神上产生依赖，还在不仅精神上产生依赖，还在躯体上产生依赖，一旦停药，躯体上产生依赖，一旦停药，可出现严重生理功能紊乱（戒可出现严重生理功能紊乱（戒断症状），也叫断症状），也叫成瘾性成瘾性. .生理性依赖生理性依赖精神性依赖精神性依赖仅在精神上产生依仅在精神上产生依赖，无耐受性和停赖，无耐受性和停药症状药症状. .也称也称习惯性习惯性. .停药症状停药症状 接受药物治疗的病人在长接受药物治疗的病人在长期反复用药后突然停药可期反复用药后突然停药可发生发生停药症状停药症状或称或称停药综停药综合症合症.
