1、药物效应与作用药物效应与作用作用机制作用机制量效关系量效关系构效关系构效关系影响因素影响因素一、药物作用与药理效应药物作用与药理效应 药物作用（药物作用（drug action）是指药物与机体组是指药物与机体组织间的织间的初始作用初始作用，是动因，是动因，是分子反应机制，有其，是分子反应机制，有其特异性特异性(specificity) 药理效应药理效应(pharmacological effect)是是药物作用引起的机体在功能药物作用引起的机体在功能和和形态上的改变，和和形态上的改变，结果结果，是机体反应的表现，对不同是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性脏器有其选择性(selectivity
2、) ) 兴奋兴奋(excitation)：使机体器官原有使机体器官原有功能提高功能提高 亢进亢进(augmentation)抑制抑制(inhibition)：机体器官原有功机体器官原有功能的减弱麻痹能的减弱麻痹(paralysis)过度过度兴奋转入衰竭兴奋转入衰竭(failure) 药物只对某些器官或组药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用有作用或没有明显作用 选择性作用的特点：选择性作用的特点：selectivity1对因治疗对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致
3、病因子用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本，例，彻底治愈疾病，或称治本，例如抗生素。如抗生素。 2对症治疗对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症用药目的在于改善症状，或称治标。例如：状，或称治标。例如：3. 补充疗法补充疗法 例如：例如：1副作用副作用(side reaction):(side reaction):药物药物在治疗剂量时，机体出现的与治在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低，当某一效应用做治应选择性低，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作疗目的时，其他效应就成为副作
4、用。一般轻微，且多数是可以恢用。一般轻微，且多数是可以恢复的肌体功能变化。并可以预知复的肌体功能变化。并可以预知，但难以避免，但难以避免 。例如：。例如：2毒性反应毒性反应(toxic reaction) : 指指药物药物剂量过大或过久剂量过大或过久（蓄积过多时）使机体发生（蓄积过多时）使机体发生的危害性反应。一般较严重的危害性反应。一般较严重，可以预知也是应该避免发，可以预知也是应该避免发生的不良反应。生的不良反应。 例如：例如：急性毒性（急性毒性（acute toxicity) 慢性毒性（chlonic toxicity)3后遗效应后遗效应(residual effect) :指停药指停药
5、后血药浓度已降至阈浓度以下时残后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如宿醉存的药理效应。如宿醉4停药反应停药反应(withdrawal reaction) :长期用药后突然停药，原有疾病加长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应。剧，又称回跃反应。-浓浓度度时间时间阈浓度阈浓度例如例如：5变态反应变态反应(allergic reaction) :机机体接受药物刺激后（经药物致敏体接受药物刺激后（经药物致敏，再次应用该药时）发生的异常，再次应用该药时）发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程
6、而发生的免疫反应经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应。，也称过敏反应。 例如：例如：6特异质反应特异质反应(idiosyncrasy) : 少数少数特异体质病人对某些药物反应特特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比本一致，反应严重度与剂量成比例。例。 例如：红细胞先天性缺乏葡萄例如：红细胞先天性缺乏葡萄糖糖6磷酸脱氢酶，服用磺胺可出磷酸脱氢酶，服用磺胺可出现溶血现溶血。剂量剂量- 效应关系效应关系(dose effecrelationship) 药理效应与剂量
7、在一定范围内成比药理效应与剂量在一定范围内成比例。例。效应效应效应真数剂量对数剂量效应 量反应量反应(graded response)：药药理效应强弱是连续增减的量变值理效应强弱是连续增减的量变值。可用具体数量或最大反应的。可用具体数量或最大反应的%率表示。率表示。 例如：血压例如：血压，100mmHg .等等100mmHg对数剂量 质反应质反应(all-or-none response)药理效应用全或无，阳性或阴药理效应用全或无，阳性或阴性表示。性表示。 E100C质反应量效曲线(%)半数有效量半数有效量(median effective dose)：能引起能引起50%最大反应的药物剂量（最
8、大反应的药物剂量（ED50）或使半数动物产生阳性效果的量。）或使半数动物产生阳性效果的量。阈剂量（阈剂量（threshold dose) 即刚能引起即刚能引起效应的效应的剂量剂量 100剂量C阈剂量LD50ED50效能效价中毒中毒：半数中毒浓度（半数中毒浓度（TC50）、半）、半数中毒剂量（数中毒剂量（TD50） 死亡死亡：使实验动物的半数死亡的使实验动物的半数死亡的剂量（剂量（LD50）指指标标图例见前页治疗量治疗量常用量常用量中中毒毒量量致致死死量量效能效能（最大效应最大效应 maximall efficacy)：当当药量和浓度继续增加而药效药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应
9、，达到极限不再上升时的效应， 反反映药物的内在活性。映药物的内在活性。 效价效价（ 效应强度效应强度 potency)：能引起能引起等效反应的相对浓度或剂量，反等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力。映药物与受体的亲和力。环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米呋噻米每日尿排钠量剂量再比较一下效能和效价再比较一下效能和效价治疗指数治疗指数(therapeutic index) TI TD50/ED50或或LD50/ED50，是药物，是药物的安全性指标的安全性指标 意义：意义：LD50 ED50 不是绝对的不是绝对的 如下页如下页图图：此值越大越安全。此值越大越安全。安全范围安全范围(margin of
10、 safety) ： ED95TD5或或ED95LD5之间的距离之间的距离效应举举例例如如下下页页LD50ED50例如：真和假老鼠药例如：真和假老鼠药1 1理化反应理化反应 . . 2 2参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 3 3影响生理物质转运影响生理物质转运. . 4 4对酶的影响对酶的影响 5 5作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道 6 6影响核酸影响核酸代谢代谢 7 7影响免疫机制影响免疫机制 8 8非特异性作用非特异性作用9 9作用于受体作用于受体 受体受体(receptor) 是介导是介导细胞信号转导的蛋白质，可细胞信号转导的蛋白质，可选择性地识别配体，并与之选择性地识别
11、配体，并与之结合，从而产生特定的生理结合，从而产生特定的生理或药理效应物质。或药理效应物质。 受体的特性受体的特性： 1、高度的敏感性；、高度的敏感性；2、高、高度的特异性；度的特异性；3、饱和性；、饱和性；4、可逆性；、可逆性；5、多样性（如其、多样性（如其各种亚型）各种亚型）6、可变性。、可变性。 药物药物-受体相互作用受体相互作用 受体学说：受体学说： 1 1、占领学说、占领学说 ：认为药物只：认为药物只有与受体结合才产生效应，药有与受体结合才产生效应，药物结合物结合100%100%的受体产生最大。的受体产生最大。 亲和力亲和力( affinity ): 药物与受药物与受体结合的能力体结
12、合的能力 内在活性内在活性(intrinsic activity又称效应力又称效应力)：药物产生效应药物产生效应的能力大小。的能力大小。 用用表示表示, u 2 2、速率学说、速率学说： 认为药物效认为药物效应不仅与结合有关，且与结合应不仅与结合有关，且与结合后的解离有关，药物产生最大后的解离有关，药物产生最大效应时，尚有效应时，尚有90%90%左右的受体未左右的受体未被占领。被占领。u u 药物作用取决于亲药物作用取决于亲和力和内在活性，和力和内在活性， 激动药激动药 : =1; 拮抗药拮抗药 : = 0; 部分激动药部分激动药0 KD时，时， DR / RT = 100%，达最大效能达最大
13、效能， 即即 DRmax=RT DR D RT D KD=+ 3、当、当 KD= D 时时 DR / RT = 50% ，即，即 产生最产生最大效应的一半。大效应的一半。 4、KD值越大，亲和越小、值越大，亲和越小、 亲和力：亲和力：=1KD DR D RT D + KDpD2= -lgKD 令令pD2（称亲和力指数）代表（称亲和力指数）代表亲和力亲和力D R因因 KD 故故- lgKD = -lgDRDR则则pD2 = lgDRDRDR 意义：意义：pD2 值越大，药物与受值越大，药物与受体亲和力越大体亲和力越大亲和力亲和力 a=b=c 内在活性内在活性 abcabABC* 两药亲和力相等时
14、其效应强度取决两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱于内在活性强弱亲和力亲和力 ：Abc 内在话性：内在话性： a=b=c 两药内在活性相等时则效应强度取决两药内在活性相等时则效应强度取决于亲和力大小于亲和力大小作用于受体的药物的分类作用于受体的药物的分类 能与激动药竞争同一受体，拮抗能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加的激动药的剂量而药的作用可被增加的激动药的剂量而取消。取消。拮抗药可使激动药拮抗药可使激动药 的量效曲线的量效曲线 平行右移，平行右移，最大效应最大效应E Emaxmax不变。不变。结合是可逆的结合是可逆的= 0有拮抗剂时有拮抗剂时 pA2: 称为拮抗参数，其称为
15、拮抗参数，其含义为，当有拮抗药存在时，含义为，当有拮抗药存在时，激动药的药量增加两倍仍能产激动药的药量增加两倍仍能产生原来的效应，此时所需拮抗生原来的效应，此时所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值，即药的摩尔浓度的负对数值，即pD2=-lgI. 意义：其值意义：其值越大，拮抗作用越强。越大，拮抗作用越强。 竞争性拮抗药竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist 与受体结合是不可逆的，使激与受体结合是不可逆的，使激动药动药量效曲线右移，但不平行，量效曲线右移，但不平行，Emax下降，量效曲线下移，增加激下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用。动药也不能取消拮抗药的作
16、用。 部分激动药部分激动药 0 1 Emax ， 当其效应当其效应其其Emax时时 ，与激动药协同、与激动药协同、 当其效应当其效应 其其Emax ，与激动药拮抗，与激动药拮抗 u ABA 1. G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors) 此此 类受体由类受体由GTP结合调结合调节蛋白节蛋白(G蛋白蛋白，或称鸟苷酸结或称鸟苷酸结合调节蛋白）组成，此类受体合调节蛋白）组成，此类受体包含的受体包含的受体种类种类最多，需最多，需G- 蛋蛋白白 介导介导细胞功能的受体如：细胞功能的受体如： 如如数十种神经递质及多数十种神经递质及多肽及激素的受体，肽及激素的受
17、体，具体如具体如-Ad 、DA、 5-HT 、Op 、PG 还介导心钠素及还介导心钠素及NO对鸟对鸟苷酸环化酶的激活，对磷脂苷酸环化酶的激活，对磷脂酶（酶（C 、 A2) 、Ca2+ 、 K+离子通道有重要调节作用。离子通道有重要调节作用。G-蛋白偶联型受体：蛋白偶联型受体：NCG-蛋蛋白白偶偶联联结合结构域结合结构域效应蛋白效应蛋白GDPGTP静息态静息态活化态活化态Mg2+GTP GDP1、激活激活有有GTPGTP酶酶 G蛋白类型蛋白类型 1）兴奋性兴奋性G蛋白蛋白（Gs ）: 作用作用 （+）AC, 使使 ATP cAMP 2）抑制性抑制性 G 蛋白蛋白(Gi): 作用（作用（-）AC,
18、 使使cAMP 3）磷脂酶磷脂酶C型型G蛋白蛋白 (Gp): 作作用（用（+）PLC4）转导素型转导素型G蛋白蛋白（Gt): 作用，作用， 起转导蛋白的作用起转导蛋白的作用5）Go型型G蛋白（蛋白（Go): 作用作用，在脑内调节，在脑内调节Ca2+、K+通道通道. 、配体门控离子通道受体：配体门控离子通道受体：（又称离子通道型受体）（又称离子通道型受体） 组成：组成：2NC结合结构域结合结构域通道通道4-5种类：种类：N-Ach-RGABA-R谷氨酸谷氨酸-R甘氨酸甘氨酸 -R 天门冬氨酸天门冬氨酸-R 3、具具酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 组成：组成： 受体种类受体种类N 结合结构域结合结构
19、域细胞膜细胞膜催化域催化域，有酪氨酸激酶活性，有酪氨酸激酶活性 可自身催化，并催化底物磷酸可自身催化，并催化底物磷酸化化 激化蛋白激酶激化蛋白激酶 DNA RNA 合成合成 蛋白质蛋白质合成合成 细胞生长分化。细胞生长分化。如如 胰岛素样胰岛素样生长因子、上生长因子、上皮生长因子、皮生长因子、血小板生长因血小板生长因子、一些淋巴子、一些淋巴因子。因子。4、细胞内受体、细胞内受体 组成组成:结合结构域结合结构域DN A 结合部结合部CN细胞膜细胞膜 种类种类:如、甾体激素如、甾体激素-受体、甲状受体、甲状腺激素受体、腺激素受体、Vit-A 、 Vit-DR.第二信使（第二信使（second me
20、ssenger)为靶细胞受第一信使刺激后，在为靶细胞受第一信使刺激后，在胞浆内产生的信息成分，它能将外胞浆内产生的信息成分，它能将外来信息增强、分化、整合，并传递来信息增强、分化、整合，并传递给效应器官从而产生特定效应。给效应器官从而产生特定效应。 种类：种类：1、环磷腺苷（、环磷腺苷（cAMP): b-b-R R 、D D1 1-R-R、H H2 2 -R-R 等受体。激药兴奋等受体。激药兴奋各自受体各自受体 Gs Ac ATP Gs Ac ATP cAMP (+)cAMP (+)蛋白激酶蛋白激酶A(PKA) A(PKA) 许多蛋白酶磷酸化许多蛋白酶磷酸化（如磷酸化酶（如磷酸化酶、酯酶、糖原
21、合成酶等）活化、酯酶、糖原合成酶等）活化、产生能量；钙离子产生能量；钙离子通道通道磷酸化磷酸化 钙内流，（钙内流，（+ +）神经、心脏、平）神经、心脏、平滑肌等滑肌等 2 2、环磷鸟苷（、环磷鸟苷（cGMP):cGMP):药物与受药物与受体结合，通过体结合，通过G G蛋白蛋白 GCGC GTP cGMP (-)GTP cGMP (-)心脏、心脏、扩张血管、肠腺体分泌扩张血管、肠腺体分泌增加、增加、cGMPcGMP可激活蛋白可激活蛋白激酶激酶 C(PKC)C(PKC)而产生效应而产生效应3 3、肌醇磷脂：、肌醇磷脂：a a1 1- -R R、H H1 1- -R R、MM1 1- -R R、 M
22、M3 3- -R R 、5-HT5-HT2 2 等受体等受体激动药激动药 、 激动其相应受体，通激动其相应受体，通过过G-G-蛋白介导，激活磷脂酶蛋白介导，激活磷脂酶C(PLC)C(PLC)，使二酰基甘油（，使二酰基甘油（DAGDAG）、三磷酸肌醇增加。、三磷酸肌醇增加。 二酰甘油二酰甘油（DAG ): DAG ): 激活激活(PKC)(PKC)PLCPLC使使 靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 产生效应产生效应 腺体分泌、腺体分泌、 血小板集聚、血小板集聚、 中性粒细胞活化、细胞生中性粒细胞活化、细胞生 长、代谢、分化。长、代谢、分化。二磷酸肌醇磷脂二磷酸肌醇磷脂三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IPIP3)3
23、)：促进钙库钙释放促进钙库钙释放 、 效应效应 4 4、钙离子：、钙离子： 作用作用：引起肌肉收缩、腺体：引起肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化、集分泌、白细胞及血小板活化、集聚、心脏兴奋、血管收缩、成骨聚、心脏兴奋、血管收缩、成骨递质释放递质释放。 来源来源；1 1、外钙内流、外钙内流 -受电受电位、受体、膜蛋白、位、受体、膜蛋白、G G蛋白、蛋白蛋白、蛋白激酶激酶K K、等调节。、等调节。 2 2、肌浆网等释、肌浆网等释钙钙-受受IPIP3 3条调节条调节 受体脱敏受体脱敏：长期使用一种激：长期使用一种激动药后，至组织细胞对该激动药后，至组织细胞对该激动剂敏感性降低，如麻黄碱动剂敏感性
24、降低，如麻黄碱。受体增敏受体增敏：长期使用阻断剂：长期使用阻断剂，组织细胞对激动剂或兴奋，组织细胞对激动剂或兴奋性递质敏感性增强。如普萘性递质敏感性增强。如普萘洛尔。洛尔。 信号转导小结信号转导小结 D RD R G-P( G-P(Gs.Gi.Gp.Gt.Go) DRGs.Gi.Gp.Gt.Go) DR AC AC GCGC PLAPLA2 2 PLCPLC Ionch IonchcAMPcAMP cGMPcGMP AA AA DAGDAG IPIP3 3环磷酰苷环磷酰苷 环磷鸟苷环磷鸟苷 花生四烯酸花生四烯酸 二酰甘油二酰甘油 三磷酸肌醇三磷酸肌醇 CaCaPKA PKG PGs PKC Ca K PKA PKG PGs PKC Ca K 蛋白激酶蛋白激酶A A 蛋白激酶蛋白激酶G G 前列腺素前列腺素 蛋白激酶蛋白激酶C C效应效应 效应效应 效应效应 效应效应 效应效应 效应效应
