1、 一、药物分子的跨膜转运：一、药物分子的跨膜转运：滤过、简单扩散、载体转运滤过、简单扩散、载体转运 二、药物的体内过程：二、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 三、房室模型三、房室模型 四、药物消除动力学：四、药物消除动力学：一级消除动力学、零级消除动力学一级消除动力学、零级消除动力学 五、体内药物的药量五、体内药物的药量- -时间关系：时间关系： 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 六、药物代谢动力学重要参数：六、药物代谢动力学重要参数： 半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用度半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用度第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动
2、力学 Pharmacokinetics内容提要内容提要n第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运n一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式1 1、被动转运被动转运( (顺梯度转运顺梯度转运):):药物依赖于膜两侧药物依赖于膜两侧 的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一 侧扩散转运的过程。大多数药物属被动转运。侧扩散转运的过程。大多数药物属被动转运。药药 动动 学学(1)(1)特点特点: :不需要载体，不消耗能量，无不需要载体，不消耗能量，无 饱和现象和竞争性抑制。饱和现象和竞争性抑制。(2)(2)影扩散速度的因素：影扩散速度的因素：膜两侧的药
3、物浓度差。膜两侧的药物浓度差。药物的理化性质：分子量小、脂溶性药物的理化性质：分子量小、脂溶性 大、极性小、非解离型的药物易通过生大、极性小、非解离型的药物易通过生 物膜转运，反之难跨膜转运。物膜转运，反之难跨膜转运。被动转运被动转运2、主动转运：是一种逆浓度(或电位)差的 转运。 特点：需要载体，消耗能量，有饱和现 象和竞争性抑制。药物跨膜的方式药物跨膜的方式 第二节 药 物 的 体 内 过 程n一、吸收一、吸收n二、分布二、分布n三、生物转化三、生物转化n四、排泄四、排泄 一、吸收一、吸收吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。
4、剂型、剂量和给药途径。1 1、消化道吸收、消化道吸收(1)(1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油( (舌下给药舌下给药) ) 以简单扩散方式被吸收。以简单扩散方式被吸收。(2)(2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。(3)(3)肠道：大多数药物在小肠被吸收。肠道：大多数药物在小肠被吸收。影响药物在胃和肠中吸收的因素影响药物在胃和肠中吸收的因素：溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。PH:PH:改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。 弱酸性药物
5、弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶在酸性环境中非解离型多，脂溶 性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多，性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多， 脂溶性小，吸收小。脂溶性小，吸收小。 弱碱性药物弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，脂溶在碱性环境中非解离型多，脂溶 性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多，性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多， 脂溶性小，吸收少。脂溶性小，吸收少。首过消除首过消除： 某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，使进入体循环的药量减少。谢酶灭活代谢，使进入体循环的药量减少。2 2、皮下和肌肉组织吸收：药物脂溶性高、皮下和
6、肌肉组织吸收：药物脂溶性高、 局部血流量大易吸收。局部血流量大易吸收。决定药物在体内分布的因素：决定药物在体内分布的因素：1 1、药物的理化性质药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。：如分子大小，脂溶性。2 2、药物与血浆蛋白的结合率药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松：为可逆性疏松 结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜 转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性， 某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争 排挤现象。排挤现象。 3 3、药物与组织的亲和力：药物与组织的亲和力：如碘在甲状腺中浓
7、如碘在甲状腺中浓 度比血浆高度比血浆高1 1万倍。万倍。二、分二、分 布布4 4、特殊屏障特殊屏障：(1)(1)血脑屏障血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、：血液与脑细胞、血液与脑脊液、 脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶 性高的药物易通过血脑屏障。性高的药物易通过血脑屏障。(2)(2)胎盘屏障胎盘屏障：药物通过此屏障可引起对胎儿的：药物通过此屏障可引起对胎儿的 不良反应。不良反应。5 5、体液体液PHPH: :如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进偏如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进偏 酸性药物巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转酸性药物巴比妥类药物由脑细胞向血浆中
8、转 运和从尿排泄。运和从尿排泄。三、生物转化三、生物转化( (代谢代谢) )1 1、生物转化类型及其催化酶：、生物转化类型及其催化酶：(1)(1)生物转化类型：生物转化类型：第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如加入极性基因如-OH-OH，产物的多数是灭活的代谢物，产物的多数是灭活的代谢物，但也有但也有少数药物变为活性或毒性代谢物少数药物变为活性或毒性代谢物。第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸或甘氨酸结合。结合产物源性物质如葡萄糖醛酸或甘氨酸结合。结合产物一般极性高，水溶性
9、大、药物活性减弱或消失一般极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。(2)(2)催化酶：催化酶：专一性酶：如乙酰胆碱酯酶专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE(AchE) )、单胺氧化、单胺氧化 酶、它们分别转化酶、它们分别转化AchAch和单胺类药物。和单胺类药物。非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶。非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶。 组成：细胞色素组成：细胞色素P450P450，细胞色素，细胞色素b b5 5和辅酶和辅酶。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP
10、2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6细胞色素细胞色素P450P450单氧化酶系单氧化酶系P450P450亚亚族族 代谢的底物（药物）代谢的底物（药物）CYP1A2CYP1A2氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克林，西咪替丁林，西咪替丁CYP2B6CYP2B6环磷酰胺环磷酰胺CYP2CCYP2C卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲CYP2D6CYP2D6异喹胍，大多数异喹胍，大多数受体拮
11、抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米拉帕米CYP2ECYP2E对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3ACYP3A胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华莫昔芬，睾
12、丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令法令(1)(1)诱导剂：诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。(2)(2)抑制剂：抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应过敏化。降低其它药物的代谢，使药物效应过敏化。P450P450酶的诱导剂和抑制剂酶的诱导剂和抑制剂（一）肾排泄（一）肾排泄( (主要排泄途径主要排泄途径):):(1)(1)
13、药物从肾小管中重吸收量与尿液药物从肾小管中重吸收量与尿液PHPH有关。弱有关。弱 酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收， 排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少， 排泄快，如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢排泄快，如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢 钠以碱化尿液，促进排泄。钠以碱化尿液，促进排泄。(2)(2)同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙 磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。四、排四、排 泄泄2 2、胆汁排泄：、胆汁排泄：许多药物如洋地黄毒甙或其它代谢物从
14、肝细胞许多药物如洋地黄毒甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。3 3、乳汁排泄：、乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。应注意。一室模型：一室模型： 给药后药物立即均匀地分别于整个身给药后药物立即均匀地分别于整个身体体( (房室房室) )，并以一定的速率从该室消除。，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量单次静注给药时，时量( (对数浓度对数浓度) )曲线呈曲线呈单指数消除。单指数消除。第
15、三节第三节 房室概念与房室模型房室概念与房室模型 二室模型：二室模型： 由两个房室组成，即中央室由两个房室组成，即中央室( (血流丰富血流丰富的器官如心、肝、肾的器官如心、肝、肾) )和周边室和周边室( (血流量少的血流量少的器官如骨、脂肪器官如骨、脂肪) )。给药后药物缓慢分布到。给药后药物缓慢分布到周边室。周边室。房室模型房室模型1 1、恒量消除恒量消除( (零级动力学零级动力学):):每单位时间内消除恒每单位时间内消除恒定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。机体消除能力的极限。 特点：特点：(1)(1)药物血浆半衰期随血浆
16、浓度高低而变化；药物血浆半衰期随血浆浓度高低而变化；(2)(2)时量曲线用普通坐标时为直线。时量曲线用普通坐标时为直线。第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学2 2、恒比消除恒比消除( (一级动力学一级动力学) )：每单位时间内消每单位时间内消 除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，除恒定比例的药量，由于血药浓度较低， 未超出机体消除能力的极限。未超出机体消除能力的极限。特点：特点：(1)(1)药物血浆药物血浆t t1/2 1/2 恒定，不随血药浓度高低而恒定，不随血药浓度高低而 变化；变化；(2)(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度 改为对数尺度时
17、呈直线。改为对数尺度时呈直线。第五节第五节 体内药物的时量关系体内药物的时量关系一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）：）： 表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收 入血的药物相对量。入血的药物相对量。二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 连续分次给药，即每隔一定时间连续分次给药，即每隔一定时间( (如一如一个个t t1/21/2) )给予等量的药物时，血药浓度波动给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，经地上升，经5 5个个t t1/21/2达稳态浓度达稳态浓
18、度CssCss. .当首次当首次剂量加倍剂量加倍( (负荷剂量负荷剂量) )时，血药浓度迅速达时，血药浓度迅速达到到CssCss. .单次给药时，经单次给药时，经5 5个个t t1/21/2体内药量基本消除体内药量基本消除(96%).(96%).一、消除半衰期一、消除半衰期(t(t1/21/2) )： 血浆药物浓度下降一半所需的时间，血浆药物浓度下降一半所需的时间， t t1/21/2=0.693/K=0.693/K。 t t1/21/2是决定给药间隔时间的重要依据。是决定给药间隔时间的重要依据。第第 六节六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数二、清除率（二、清除率（CLCL）：）
19、： 单位时间内能将多少体积血中的药物消除。单位时间内能将多少体积血中的药物消除。消除速率常数消除速率常数(K)(K)： 单位时间内药物被消除的百分速率数。单位时间内药物被消除的百分速率数。三、三、表观分布容积表观分布容积(V(Vd d) )： 药物在体内达到平衡时，按血药浓度药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)(C)推算体内药物总量推算体内药物总量(A)(A)在理论上应占有的体在理论上应占有的体液容积。液容积。 V Vd d(L(L)=A(mg)/C(mg/L)=A(mg)/C(mg/L) 四、四、生物利用度生物利用度： 不同剂型的药物经吸收进入体循环的相对比例。不同剂型的药物经吸收进入体循
20、环的相对比例。 F(F(生物利用度生物利用度)=)= 吸收药量吸收药量/ / 给药总量给药总量100100 第七节 药物剂量设计的优化第七节 药物剂量的设计和优化 在静脉滴注给药达到稳态时： 一、维持量二、负荷剂量（loading dose） 以固定间隔连续分次给药时： 负荷剂量=Ass.max 当给药间隔为t1/2时，负荷剂量=2D00 01 12 23 34 45 56 61 12 2静静脉脉滴滴注注静静脉脉滴滴注注D Dmm/t /t1/21/2肌肌肉肉注注射射肌肌肉肉注注射射D Dmm/t /t1/21/2肌肌肉肉注注射射肌肌肉肉注注射射1/21/2D Dmm/2t/2t1/21/2连连续续恒恒速速给给药药时时的的时时效效曲曲线线连连续续恒恒速速给给药药时时的的时时效效曲曲线线经经经经5 5个个半半衰衰期期血血药药浓浓度度达达稳稳态态，给给药药间间隔隔越越短短，血血药药浓浓度度波波动动越越小小。个个半半衰衰期期血血药药浓浓度度达达稳稳态态，给给药药间间隔隔越越短短，血血药药浓浓度度波波动动越越小小。给给药药剂剂量量越越大大，血血药药浓浓度度越越高高。给给药药剂剂量量越越大大，血血药药浓浓度度越越高高。三、个体化治疗n根据：F、CL、Vss和T1/2 n普奈洛尔：血药浓度相差普奈洛尔：血药浓度相差4-25倍。倍。
