1、第十八章第十八章 新药研究概论新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论新药研究概论 引言引言 Introduction 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugsu 新药新药u 新药研发过程新药研发过程u 新药研发涉及学科新药研发涉及学科u 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Designu 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Com
2、poundNew Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）审批办法）新化学实体新化学实体 NCE new chemical entitiesu 首次成为药品的新化学结构首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE2、临床前研究，获得、临床前研究，获得 IND（investigational new drug）u 西药临床前西药临床前22项（新药证书，
3、项（新药证书，25项）项）u 中药临床前中药临床前19项（新药证书，项（新药证书，22项）项）新药研发过程新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）u Phase I: 2030例健康受试者例健康受试者u Phase II: 不少于不少于100例典型患者例典型患者u Phase III: 不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，临床药理、上市后研究，临床药理一类试生产期，一类试生产期，Phase IV: 2000例例 新药研发是一项系统工程，新药研发是一项系统工程，涉及多个学科涉及多个学科u 分子生物学分子生物
4、学u 分子药理学分子药理学u 生物信息学生物信息学u 药物化学药物化学u 计算机科学计算机科学u 药物分析化学药物分析化学u 药理学药理学u 毒理学毒理学u 药剂学药剂学u 制药工艺学制药工艺学新药研发特点新药研发特点 投资高投资高 周期长周期长 风险高风险高 利润高利润高 竞争激烈竞争激烈 Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugsu 新药新药u 新药研发过程新药研发过程u 新药研发涉及学科新药研发涉及学科u 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Designu 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead
5、 Compound药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段药物分子设计是实现
6、新药创制的主要途径和手段u 通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。的新化学实体的分子操作。Molecular drug design 药物设计大致阶段药物设计大致阶段u 生物靶点的选择生物靶点的选择u 检测系统的确定检测系统的确定u 先导化合物的发现先导化合物的发现u 先导化合物的优化先导化合物的优化Molecular drug design药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数
7、学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction新药研发新药研发 R&D of New Drugsu新药新药u新药研发过程新药研发过程u新药研发涉及学科新药研发涉及学科u新药研发特点新药研发特点药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Designu概念及内容概念及内容先导化合物先导化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound 又称原型物（又称原型物（Prototype），简称先），简称先导物（导物（Lead），是通过各种途径或方法），
8、是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。得到的具有某种生物活性的化学结构。Lead compoundsA lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.新药研
9、究概论新药研究概论 引言引言 Introduction 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimizationLead discovery1.天然生物活性物质天然生物活性物质2.以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先
10、导物8.反义核苷酸反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物幸运及筛选发现的先导物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛u 植物植物u 动物动物u 微生物微生物u 海洋生物海洋生物u 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点u 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性）u 独特的药理活性独特的药理活性u 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异u 有效成分含量很低有效成分含量很低u 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为
11、先导物天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxo
12、l红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药他汀类降脂药美伐他汀美伐他汀Me
13、vastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物动物毒素动物毒素u蛇毒蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂受体拮抗剂肌松药肌松药u蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓药抗栓药u鱼毒鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂，钠通道阻断剂心血管药物心血管药物u蜂毒蜂毒Apamin，钙
14、通道阻断剂和钾通道开放剂，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管心血管药物药物以生物化学为基础发现先导物以生物化学为基础发现先导物-1 以生物大分子或复合物为靶点以生物大分子或复合物为靶点u酶：酶抑制剂酶：酶抑制剂u受体：激动剂、拮抗剂受体：激动剂、拮抗剂u离子通道：阻断剂、开放剂离子通道：阻断剂、开放剂u核酸：反义药物核酸：反义药物 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 基于生物大分子结构或作用机理基于生物大
15、分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design 从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HOCOX抑制剂抑制剂吲哚美辛类非甾体抗炎药吲哚美辛类非甾体抗炎药NH
16、NH2HONHHONH2OHO5 5羟羟色色胺胺 Serotonin色色胺胺酸酸 TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛 IndometacinCOX抑制剂，胃肠副作用抑制剂，胃肠副作用与花生四烯酸构象比较与花生四烯酸构象比较建立建立COX活性部位模型活性部位模型COX抑制剂抑制剂吲哚美辛类非甾体抗炎药吲哚美辛类非甾体抗炎药NOHOOON3OHFOSO齐多美辛 Zidometacin舒林酸 Sulindac从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACE抑制剂抑制剂 ACE的功能的功能u将将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin
17、IIu将将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活从羧基端水解掉二肽失活 天然天然ACE底物及一些肽类天然底物及一些肽类天然 ACE抑制剂抑制剂每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+Hypothetical active site of carboxypeptidase ANHCHRCONHCHCCH2OOZn+S1S1OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-benzylsuccinic acid Hypothetical binding of inhibitors to ACEZn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2peptide
18、 inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline ACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物receptorCOOHPPOOagonist (2,3-DPG)YXCCXYEXCCXEOHCCH2CH2CHOOCH2HOOC作用于同一受体的药物活性构象分析作用于同一受体的药物活性构象
19、分析伸展型构象伸展型构象平面伸展型构象平面伸展型构象NR2HOHHOHR2NHHOHHO(A)(B)NOHHOCH3H阿扑吗啡NH22氨基四氢萘以受体的天然配体为起点以受体的天然配体为起点IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结受体结合。合。 被被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。）。 蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断的线形或环状肽，是阻断I
20、Ib/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 含有或模拟含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂H2NNHNHNHNHOOHNNHOOCOOHH2NNHHNONOOCOOHHOH2NNHHNONOOCOOHRGDSibrofibanLamifibanH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点组胺选定靶点组胺H2受体受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建
21、立动物筛选模型麻醉兔灌胃建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药布马立胺 Burimamide 口服无效 选择性拮抗剂部分激动剂HNNHNSNHCH3HNNHNSNH2HNNNHNH2S+HNNSNH2NHHNNSNH2NHHNNHNNH2NHHNNNH2H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药甲硫咪特 Metiamide20%favoring form favoring formfavoring form40%3
22、%80%20%6.806.257.255.906.80cbapKaHRSHNSNHCH3HNSNHCH3NH2HNNRNNHR+HNNHRH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3C基于生物大分子结构基于生物大分子结构和作用机理设计先导物和作用机理设计先导物 合理药物设计合理药物设计 Rati
23、onal drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法学功能为基础进行药物设计的方法Structure-based drug designMechanism-based drug designStructure-based drug designu了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提分子形成的复合物的三维结构，是前提u大分子与小分子的结合模式是基础大分子与小分子的结合模式是基础u多种方法并用多种方法并用 数
24、据库搜寻数据库搜寻 分子碎片连接分子碎片连接 从头构建从头构建Interactions between enzyme and substrate peptideOHHOR2OR1ONHHNNHIle 50 Ile 50Asp 25 Asp 25Complex of HIV protease and its inhibitorPeptidomimetic HIV protease inhibitorsNHPhOHOHHNPhP1P1P1P1H-bonddonor/acceptor8.5-12.0 3.5-6.5 3.5-6.5 HIV protease inhibitorsOP1P1OHOP1P
25、1HOOHNNOP1P1HOOHNNOP1P1HOOHP2P2HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitorsNNOHOOHHOOHIle 50 Ile 50Asp 25 Asp 25HIV protease inhibitorsCHH4.1-6.1 4.4-6.4 1.8-3.8 HIV protease inhibitorsIC50=0.32 mol/LOHOHOOHOOHOOMechanism-based drug designGABA转氨酶抑制剂氨己烯酸转氨酶抑制剂氨己烯酸蛋白酶的过渡态类似物抑制剂蛋白
26、酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinH2NCOOHCOOHH2NCOOHCOOHHOHOOCCOOHL-Glutamic acidL-glutamic acid decarboxylase Aminobutyric acid (GABA) GABA aminotransferase (GABA-T)Succinic semialdehyde (SSA) SSA dehydrogenase (SSADH)Succinic acidGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinbababaB
27、N+HN+HHCOO-H2NCOO-LysH+NN+HGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinCOO-OH2OX-N+HN+HCOO-H+B_NHN+HCOO-aGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinXN+HN+HCOO-COO-NHN+HXGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinbababaBN+HN+HHCOO-H2NCOO-LysH+NN+HGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinNHN+HCOO-N+H2NH2
28、COO-N+HN+HNH2bCOO-N+HN+H肾素的过渡态类似物抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂HNNHHNOHOOHHNHNOHOOH四面体过渡态羟基亚甲基等排体基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用与 作用的分离作用的分离HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph receptor activity receptor activity100200600.2510010002000400065000 blocking异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2
29、N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展磺胺家族的发展Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycloguanil (antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NN
30、HNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2N单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼 Isoniazid异丙烟肼 Iproniazid苯乙肼 PhenelzineCH2CH2NHNH2司来吉兰 Selegiline反苯环丙胺 TranylcypromineNNH2格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用NHOOGlutethimide格鲁米特（抗癫痫）NHOONH2Aminoglutethimide氨鲁米特（抗雌激素）基于生物转化发现先导物
31、基于生物转化发现先导物 磺胺的发现磺胺的发现百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍抗疟药环氯胍氯胍 ProguanilClNHCNHCNHCH(CH3)2NH NH环氯胍 CycloguanilClNNH2NNH2NH3CCH3乙胺嘧啶 PyrimethamineClNH2NNH2NC2H5保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松 PhenylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3OH羟布宗 Oxyphenbutazo
32、ne促尿酸排泄NNOOCH2CH2CHCH3OHNNOOCH2CH2SO磺吡酮 Sulfinpyrazone（抗痛风药）药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物H2NSO2NHSNN磺胺噻二唑 SulfathiadiazoleH2NCHNNHCNH2S缩氨硫脲 ThiosemicarbazoneNCONHNH2异烟肼 IsoniazidCH3CONHCHNNHCNH2S阿密硫脲 AmithiozoneNCONHNHCH(CH3)2异丙烟肼 Iproniazid单氨氧化酶类抗抑郁药药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物OOOOCH3OCH3O五味子丙素 Schizand
33、rine COCH3OCH3OOOOCOOCH3COOCH3OOCH3OCH3OOOCOOCH3COOCH3OCH3OCH3OOOO联苯双酯 Bifendate组合化学组合化学Combinatorial chemistry同时制备含众多分子的化合物库同时制备含众多分子的化合物库u以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加加与高通量筛选（与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度度组合合成组合合成Combinatorial
34、 synthesis平行合成和混分合成平行合成和混分合成固相合成和液相合成固相合成和液相合成小分子组合合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成计算机辅助设计及虚拟库合成七学期选修课七学期选修课“组合化学与新药研究组合化学与新药研究”反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides能够与能够与DNA 或信使或信使RNA发生特异性结合，分发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使或信使RNA结合的互补链称作反义寡核结合的互补
35、链称作反义寡核苷酸。苷酸。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础碱基配对是反义核酸作用的基础反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反义核苷酸作为药物的条件反义核苷酸作为药物的条件u制备方法简便、经济制备方法简便、经济u具有一定的稳定性具有一定的稳定性u具有较强的细胞通透性具有较强的细胞通透性u能在靶
36、细胞内保持一定的浓度能在靶细胞内保持一定的浓度u能与靶细胞内特定位点作用能与靶细胞内特定位点作用u不与其他生物大分子反应不与其他生物大分子反应反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotidesGTTCTAG GTAC ATG ACAG ATCC ATGTACTGmRNA反义核酸反义核酸反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节u1225范围，范围，1520较佳较佳反义核苷酸的类似物反义核苷酸的类似物u局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）局部修饰（碱基杂环、硫代、甲
37、基磷酸酯等）u骨架类似物（骨架类似物（PNA等）等）反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotidesOOPOXOOXOPOOOOO碱基碱基碱基RNNNNH2NNNNNH2NH2NNNOSO4, SiO2(烷基), CH2COO, CONH, CH2CH2SCH2构型聚赖氨酸或羧甲基右旋糖结合物天然碱基A，G，C，TX = O: 天然磷酸二酯X = CH3: 甲基磷酸酯X = O烷基: 磷酸三酯X = S: 硫磷酯X = 烷基磷酰胺酯(胺伯胺，二烷胺， 吡咯烷，哌啶或哌嗪) Peptide Nucleic Acids (PNA)OOOPOBOOPOBOBOOOOODNAN
38、HNHNNHNBNBOOOOBOHNOPNA幸运发现的先导物幸运发现的先导物抓住抓住意外意外机遇机遇u青霉素青霉素的发现的发现u苯二氮卓的发现苯二氮卓的发现u顺铂的发现顺铂的发现u联苯双酯的发现联苯双酯的发现筛选发现先导物筛选发现先导物随机与非随机筛选随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选高通量筛选 High-throughput screening (HTS)虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选筛选 ，成，
39、成为为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。 用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以，以“浓浓缩缩”出能够满足预定标准的化合物。出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性( (drug like) )，药代动力学性质，毒性，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 Virtual screening虚虚拟拟库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则则药
40、药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构类药性类药性 Lipinski归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”( (Rule of Five) )，概括了类药，概括了类药的最低标准，即分子量在的最低标准，即分子量在500500以下；氢键的给体不超过以下；氢键的给体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过1010个；计算的分配系数个；计算的分配系数( (正辛醇正辛醇- -水系水系统统)clogP)clogP值不超过值不超过5 5。上述原则只限于化合物经被动扩散机。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。理的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物的柔性不宜过
41、强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。化合物不得含有重金属和反应活性基团。 药代动力学性质药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物临床试验被终止淘汰的候选药物40%40%是由于药代动力学不合是由于药代动力学不合理造成的理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450
42、2D6P450 2D6和和3A43A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式相关性，可以来预测未知物的代谢模式 毒性的预测毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统基于知识的专家系统( (knowledge-based syste
43、m) )的软件如的软件如DEREKDEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是识的专家系统是HazardExpertHazardExpert程序，通过输入化合物名称、程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。知识产权的预测知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合
44、库时要剔开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。颖性。 基于结构的设计基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并体的三维结构，可
45、根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，以不同程度的限制条件，“滤除滤除”与药效团无相似与药效团无相似性的分子。性的分子。 新药研究概论新药研究概论引言引言 Introduction先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization先导化合物的优化先导化合物的优化Lead optimization先导物优化的一般方法先导物优化的一般方法定量构效关系定量构效关系QSARTopliss决策法决策法前药的设计前药的设计软药软药抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药先导物优化的一般方法先导物优化的一般方法 剖裂物剖
46、裂物 类似物类似物u同系物同系物u引入烯键引入烯键u合环和开环合环和开环u大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换u改变基团的电性改变基团的电性 生物电子等排生物电子等排 孪药孪药剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucain
47、eProcaine类似物局部结构变化类似物局部结构变化同系物同系物引入烯键引入烯键合环和开环合环和开环大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换改变基团的电性改变基团的电性同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律律u 递变递变 gradationu 交替交替 alternationu 翻转翻转 inversionabcdea. 溶解度溶解度 mol 106/lb. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c
48、. 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇123 456787.06.66.25.85.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumber of carbon atoms GradationnEEn活性递增活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H74
49、9C4H993活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HOHCO2RRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-acether 同系物的抗凝作同系物的抗凝作用用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲受体的亲和性和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407050
50、n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性性10203040506045763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHNNNInversionOHHOHNOHRR血压升高血压升高血压降低血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9InversionH2NOON+CH3H3CCH3NOON+H3CCH3CH3B
