1、2022-6-612022-6-62广义的偶联反应：广义的偶联反应：是由两个分子（molecules）进行某种化学反应而得到一个分子的过程，包括自由基偶联反应、过渡金属催化偶联反应。狭义的偶联反应：狭义的偶联反应：指涉及过度金属催化剂的碳-碳键形成反应。偶联反应偶联反应交叉偶联交叉偶联自身偶联自身偶联两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯(PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形成联苯 (Ph-Ph)。2022-6-63R-X+R-MXCatalystR-R+MXXSubstrateCoupling PartnerCoupling
2、ProductMetal HalideR = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzylR = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl, acylX = I, Br, Cl, OTf, OTsM = Mg, Zn, Cu, Sn, Si, B,.(OrganometallicNucleophile)(OrganicElectrophile)(Ni or Pd.?)Cat. = Pd, Ni, others Cu Fe.2022-6-642022-6-652022-6-662022-6-672022-6-68
3、定义定义零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联反应通式反应通式2022-6-69Suzuki 偶联反应的催化循环过程：1）Pd(0)与卤代烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物；2）络合物与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物；3）进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。 2022-6-6101. .反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应；4.硼试剂易于合成，稳定性好；5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于实验室且可以用于工业化生产。优点优点缺点缺点氯代物（特别是空间
4、位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。2022-6-6111.1.通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸1.2.通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸1.1.通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸2022-6-6122.2.通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。2022-6-6131. 1. 溶剂：溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高（DMSO DMF dioxane toluene）。 2. 2. 碱碱：KOAc是应用
5、于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。3. 3. 催化剂催化剂：一般反应来说，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大4.4.底物：底物：卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I - OTf - Br - Cl -相对的速率为：arylaryl alkylaryl n-propyln-propyl ethylethyl methylmethyl2022-6-614在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反
6、应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。普通操作普通操作1.1.普通普通体系体系SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应2022-6-6152.2.大位阻芳基硼酸参与大位阻芳基硼酸参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2苯和DME为溶剂将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯解决措施：解决措施：收率低2022-6-6163.3.含含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应BCHOOO+ArXArCHOPd(PPh3)4K3PO4DMF, 80含有易水解的基团（酯基，氰基等），可以在无水情况下反应202
7、2-6-617含有易水解的基团如酯基，又必须在有水条件下反应解决措施：解决措施：一、如果底物本身含有甲酯，就将溶剂EtOH换成MeOH二、先得到羧酸产物然后再酯化3.3.含含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应2022-6-6184.4.杂环芳基硼酸参与杂环芳基硼酸参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应5.5.烷基硼酸参与烷基硼酸参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应2022-6-6192022-6-620定义定义通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应反应通式反应通式特点：
8、特点：Heck反应具有很好的Trans选择性2022-6-621反应共分四步：（a）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R 为烯基或芳基，X=I TfO Br Cl)与Pd(0)L2 的加成，形成Pd配合物中间体；（b）配位插入（Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R 键的过程； （c）-H 的消除； （d）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd(0)L2。2022-6-622Heck反应可以分为分子间反应和分子内反应2022-6-6231.1.生成烯基取代的反应生成烯基取代的反应Danishefsky 将其应用到全合成Taxol上2022-6-6
9、242.2.形成季碳中心的反应形成季碳中心的反应Overman 及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子2022-6-6253.3.多烯大环的合成多烯大环的合成2022-6-6261.1.常规分子间常规分子间 HeckHeck反应反应端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck 反应，是研究最早的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。2022-6-6272.2.不对称分子间不对称分子间 HeckHeck反应反应2022-6-6283.3.非常用离去基团的非常用离去基团的 HeckHeck反应反应3.13.1重氮盐参与的重氮盐参与的HeckHeck反应反应不需要膦催化剂和胺，条件温和
10、，是很实用的芳基化反应。2022-6-6293.23.2酰氯参与的酰氯参与的Heck Heck 反应反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）3.3.非常用离去基团的非常用离去基团的 HeckHeck反应反应2022-6-6303.3.非常用离去基团的非常用离去基团的 HeckHeck反应反应3.33.3将将酸酐应用于酸酐应用于Heck Heck 反应反应20世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。2022-6-6311 1、该、该类反应在卤代物中，卤素的类反应在卤代物中，卤素的位的碳原子上不能有位的碳原子上不能有SPSP3 3
11、杂化的氢原子。杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。2 2、当、当有强烈供电子基团时，芳基溴参与的反应收率也很有强烈供电子基团时，芳基溴参与的反应收率也很低。低。其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原。当使用P(o-tol)3 作为配体时，可以有效的避免配体的季化。3 3、决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的、决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低Tips:Tips:2022-6-6322022-6-633定义定义由
12、Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的卤化物之间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira 反应反应通式反应通式2022-6-634局限性局限性1.在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。2.通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，并且反应中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐3.现有Sonogashira交叉偶联反应的催化体系对反应底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，2022-6-635几个方面：几个方面：1.新配体的引入；2. 新型催化体系的发现；3. 底物的种类增多；2022-6-
13、636NNONI+Pd(OAc)22 eq.NNNOPdNNII1ArX+RArR1 mol% 1, 1 mol% PPh32 mol% CuI1.2 eq. Et3NDMFX = Br, 80 oC, 5-24 hX = I, r.t. 2-24 hyield 74%THFrefluxNHCOrg. Lett. 2002,14111.1.新配体的引入新配体的引入在原催化体系Pd(OAC)2，PPh3和CuI中引入配体NHC，同时改用DMF做溶剂，取得了较好的收率。 2022-6-637RX+RPd(OAc)2RRDABCOMeCN, airX = I, BrR = 2-py, n-C5H11
14、, n-C8H17, t-Bu, CH2OAc, ArOHOHandNNDABCOJ. Org. Chem. 2005, 70, 43931.1.新配体的引入新配体的引入以DABCO为配体,不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃发生Sonogashira交叉偶联反应,而且醋酸钯的用量可以降低至0.0001 mol%，最高催化效率可以达到720000。2022-6-6382.2.新的催化体系的发现新的催化体系的发现- -氢气和惰性气体环境催化体系氢气和惰性气体环境催化体系Elangovan等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行，可以使副反应末端炔的自身偶联降低到2，较高收率地得到So
15、nogashira交叉偶联的产物。 由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。2022-6-6392.2.新的催化体系的发现新的催化体系的发现- -无铜的钯催化体系无铜的钯催化体系它是由钯催化剂和碱组成，其中常用的钯催化剂主要有Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2,PdCl2(CH3CN)2等；常用的碱有：Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO等 无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空
16、气不敏感，仅有微量的端炔的自身偶联产物形成。 2022-6-6403.3.底物的种类增多底物的种类增多底物种类的除了芳基卤代烃外，另外还有芳基磺酸酯、乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。 OTsRR3 eq.+5 mol%PdCl2(CH3CN)24.5 eq. Cs2CO3EtCN reflux, 10 hRRligandPCy2O+ROCHOR3.85 eq.N PN32.48 eq. NfF, 1.5 eq. LiClDMF, 0 oC -r.t., 17-24 hNf: -SO2(CF2)3CF3ONf+RRnRn = 1, 2, 3orRn5 mol % Pd(OAc)2
17、0.1 eq. PPh30.1 eq. CuIiPr2NH/DMF (3:2)r.t. or 60 oC, 4-24 h Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4019 Angew. Chem., 2003, 115, 61752022-6-6413.3.底物的种类增多底物的种类增多RClICO2EtRRClCO2EtR+3 eq.0.1 eq. Pd(PPh3)2Cl20.15 eq. CuI3 eq. DIPEAdioxane, r.t., 2 hAr+RIRRRAr10 mol % Cu(bipy)PPh3Br2 eq. K2CO3toluene, 110 o
18、C, 8 h J. Org. Chem., 2006, 71, 3615 Org. Lett., 2004, 6, 14412022-6-6423.3.底物的种类增多底物的种类增多R1.3 eq.RBr+RRNNClligand:2.5 mol % ( -allyl)PdCl25 mol % ligand7.5 mol % CuI, 1.4 eq. Cs2CO3DMF/Et2O (1:2), 45 oC, 16 h J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 13642RClOYOROYO+1.2 eq.5 mol % CuI2 eq. Et3NTHF, r.t., 12 h
19、J. Org. Chem., 2003, 68, 10172-101742022-6-6432022-6-644定义定义有机锡化合物和不含-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应。反应通式反应通式该反应由John Kenneth Stille和David Milstein于20世纪70年代首先发现，是有机合成中很重要的一个偶联反应，总数占到当下所有交叉偶联反应的一半以上。同时还被工业合成大量应用。2022-6-645Stille等在综合了大量实验数据的基础上提出了它的反应机理，他认为，反应分四步进行：（1）氧化加成；（2）金属转移；（3）分子内异构化；（4）还原消除。2022
20、-6-646对底物的兼容性好；在空气中有机锡试剂非常稳定，对水和空气不敏感；反应产物形成锡盐，容易分离；反应选择性好。优点优点2022-6-647有机锡试剂的制备一般由活泼金属试剂与三烷基氯化锡反应制得，如：2022-6-648PhBr+PhSnBu3Pd(0)Cl22-PhPh43%反应对于碘代、溴代以及活泼的氯代芳烃较易进行，而对于不活泼的氯代芳烃则基本不反应。2022-6-649 这一反应对溴代烃在室温条件下就能进行，对底物的兼容性也好，但对于氯代烃则不反应。2022-6-650 Crawforth等用一种含P和N配体的钯试剂作催化剂，对于苄基溴的催化效果比较好。Br+COOEtSnBu
21、3Pd(11)/LigandACOOEt31-89%2-48hLigandA:NPdCH3CH3CH3OO2022-6-6511 1. .磺磺酰氯的酰氯的StilleStille反应反应2.2.碳酰氯碳酰氯的的StilleStille反应反应ClOX+YSnBu3Pd/COYX64-91%其中X=H,Me,OMe Y=H,Me,OMe2022-6-6521.氧气会使钯催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联。因而反应一般在除水除氧溶剂及惰性环境中进行。2.等计量的Cu(I)或Mn(II)盐可以提高反应的专一性及反应速率。3. 用三氟甲磺酸酯时，加入少量的LiCl可以活化氧化加成一步的产物，使反应速率加快。4.强极性溶剂（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二恶烷）可以提高有机锡原料的活性。Tips:Tips:2022-6-653THX2022-6-654
