1、目目 录录 药物制剂实训教程药物制剂实训教程第一章第一章 绪绪 论论第二章第二章 粉碎、筛分、混合操作粉碎、筛分、混合操作第三章第三章 制药工艺用水的制备操作制药工艺用水的制备操作第四章第四章 片剂制备操作片剂制备操作第五章第五章 胶囊填充工艺操作胶囊填充工艺操作第六章第六章 丸剂制备工艺操作丸剂制备工艺操作第七章第七章 软胶囊的制备工艺操作软胶囊的制备工艺操作第八章第八章 滴丸制备工艺操作滴丸制备工艺操作第九章第九章 注射剂制备工艺操作注射剂制备工艺操作第十章第十章 软膏剂制备工艺操作软膏剂制备工艺操作第十一章第十一章 固体制剂的包装操作固体制剂的包装操作第一章第一章第一章第一章 绪绪 论论
2、第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义第二节第二节 药物制剂的发展概况药物制剂的发展概况第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义一、药物剂型的重要性一、药物剂型的重要性 任何药物在供临床使用前都必须制成适合治疗或预防的应用形式，称为任何药物在供临床使用前都必须制成适合治疗或预防的应用形式，称为药物剂型（简称剂型）。剂型作为药物应用于人体的最终形式，对药物发挥药物剂型（简称剂型）。剂型作为药物应用于人体的最终形式，对药物发挥药效起着极为重要的作用，表现在下以几个方面：药效起着极为重要的作用，表
3、现在下以几个方面：1.1.药物剂型适应不同的临床要求药物剂型适应不同的临床要求2.2.药物剂型适应药物性质要求药物剂型适应药物性质要求3.3.药物剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质药物剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质4.4.药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用5.5.某些药物剂型具有靶向作用某些药物剂型具有靶向作用第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义二、药物制剂制备工艺的重要性二、药物制剂制备工艺的重要性 药物制剂是依据药典或药政部门批准的质量标准，将药物制成适合临床需药物制剂是依据药典或药政部门批准的质量标准
4、，将药物制成适合临床需要的剂型。药物制剂生产过程是在要的剂型。药物制剂生产过程是在GMPGMP法规指导下涉及药品生产的各规范操作单法规指导下涉及药品生产的各规范操作单元有机联合作业的过程。相同的药物制剂可以因为选择的工艺路线或工艺条件元有机联合作业的过程。相同的药物制剂可以因为选择的工艺路线或工艺条件不同而对药物制剂的疗效、稳定性产生影响。不同而对药物制剂的疗效、稳定性产生影响。 一方面，一方面，药物制剂过程原料药物的晶型、药物粒子大小等可以直接影响药药物制剂过程原料药物的晶型、药物粒子大小等可以直接影响药物体内释放，进而影响药物体内吸收，影响疗效。例如抗真菌药物灰磺霉素，物体内释放，进而影响
5、药物体内吸收，影响疗效。例如抗真菌药物灰磺霉素，制成普通片剂药物经过一般粉碎成细粉后进行制粒压片，吸收少、疗效低，进制成普通片剂药物经过一般粉碎成细粉后进行制粒压片，吸收少、疗效低，进行微粉化（粒径行微粉化（粒径5 5mm）处理，溶出快，生物利用度高，疗效好；处理，溶出快，生物利用度高，疗效好；第一节第一节 药物制成剂型的意义药物制成剂型的意义 另一方面，另一方面，由于生产工艺不同而使操作单元有所不同，也可能影响药物由于生产工艺不同而使操作单元有所不同，也可能影响药物制剂质量及进入人体后的释放。例如螺旋藻片剂，由于原料中含有大量黏液制剂质量及进入人体后的释放。例如螺旋藻片剂，由于原料中含有大量
6、黏液细胞，采用一般静态干燥后，难粉碎，同时压片时流动性差，易产生粘冲，细胞，采用一般静态干燥后，难粉碎，同时压片时流动性差，易产生粘冲，造成外观不佳，剂量不准，而采用原料直接喷雾干燥制成粉末，加乳糖直接造成外观不佳，剂量不准，而采用原料直接喷雾干燥制成粉末，加乳糖直接压片，流动性好，片面佳。再有生产过程工艺条件控制也直接影响药物制剂压片，流动性好，片面佳。再有生产过程工艺条件控制也直接影响药物制剂的质量。的质量。第二节第二节 药物制剂的发展概况药物制剂的发展概况 药物制剂在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础上发展起来，并随着合药物制剂在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础上发展起来，并随着合成药
7、物及其他科学技术的发展而发展，不断出现适合治疗需要的新剂型。因而成药物及其他科学技术的发展而发展，不断出现适合治疗需要的新剂型。因而第一代药物制剂第一代药物制剂是简单加工供口服或外用的是简单加工供口服或外用的膏、丹、丸、散及液体等制剂膏、丹、丸、散及液体等制剂。随。随着工业革命出现，蒸气机的发明，使药物制剂机械化生产成为了可能，产生了着工业革命出现，蒸气机的发明，使药物制剂机械化生产成为了可能，产生了第二代药物制剂第二代药物制剂，如，如片剂、胶囊剂、注射剂、乳膏剂、栓剂、气雾剂等剂型片剂、胶囊剂、注射剂、乳膏剂、栓剂、气雾剂等剂型。高分子材料科学的发展以及医学研究的不断深入，出现了高分子材料科
8、学的发展以及医学研究的不断深入，出现了第三代药物制剂第三代药物制剂缓释和控释制剂缓释和控释制剂，这类制剂改变了以往剂型频繁给药、血药浓度不稳定的缺点，这类制剂改变了以往剂型频繁给药、血药浓度不稳定的缺点，提高了病人的治疗依从性，减少毒副作用，从而提高治疗效果。提高了病人的治疗依从性，减少毒副作用，从而提高治疗效果。第二节第二节 药物制剂的发展概况药物制剂的发展概况 固体分散技术，微囊技术等新技术的出现，发展了固体分散技术，微囊技术等新技术的出现，发展了第四代药物制剂第四代药物制剂，靶向靶向制剂制剂，可以使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效的同时降低全身，可以使药物浓集于靶组织、靶器官、
9、靶细胞，提高疗效的同时降低全身毒副作用。而反映时辰生物技术与生理节律的脉冲式给药，根据所接受的反馈毒副作用。而反映时辰生物技术与生理节律的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的信息自动调节释放药量的自调式给药自调式给药，即在发病高峰时期体内自动释药给药系，即在发病高峰时期体内自动释药给药系统，被认为是统，被认为是第五代药物制剂第五代药物制剂。正在孕育的。正在孕育的随症自动调控个体给药系统随症自动调控个体给药系统可以称可以称为为第六代第六代。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性一、药品质量的重要性一、药品质量的重要性 药品药品是指用于预防
10、、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。 药品是关系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所没有的特性，就药品是关系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所没有的特性，就是表现出质量极其重要性。质量好的药品，可以治病救人，劣质的药品，轻则是表现出质量极其重要性。质量好的药品，可以治病救人，劣质的药品，轻则贻误病情，重则危及生命。国家通过法律对药品质量进行严格控制，以保证合贻误病情，重则危及生命。国家通过法律对药品质量进行严格控制，以保证合格药品
11、应用于人体。格药品应用于人体。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性合格药品必须达到以下标准：合格药品必须达到以下标准：1.1.安全性安全性 表现在患者使用药品以后，不良反应小，毒副作用小。表现在患者使用药品以后，不良反应小，毒副作用小。2.2.有效性有效性 表现在病患者使用药品后，对疾病能够起到治疗作用。表现在病患者使用药品后，对疾病能够起到治疗作用。3.3.稳定性稳定性 表现在药品在有效期内，能够保持稳定，符合国家规定要求。表现在药品在有效期内，能够保持稳定，符合国家规定要求。4.4.均一性均一性 表现在药品的每一个最小使用单元成分含量是均一的。
12、表现在药品的每一个最小使用单元成分含量是均一的。5.5.合法性合法性 药品的质量必须符合国家标准，只有符合法定标准并经批准生产药品的质量必须符合国家标准，只有符合法定标准并经批准生产或进口、产品检验合格，方可销售、使用。或进口、产品检验合格，方可销售、使用。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性 药品生产是指将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。药品生产药品生产是指将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂到成品制造出来并出厂，涉及许多生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂到成品制造出来并出厂，涉及许多生产环
13、节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药环节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药品质量，必须在药品生产全过程进行控制和管理。品质量，必须在药品生产全过程进行控制和管理。 第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性二、二、GMPGMP简介简介1.1.GMPGMP的产生和发展的产生和发展 GMP GMP是英文是英文“Good Manufacturing Practice”Good Manufacturing Practice”的缩写。中文译为的缩写。中文译为“药品药品生产质量管理规范生产质量管理规范”也称也称
14、“良好的生产规范良好的生产规范”。2.2.我国我国GMPGMP推进过程推进过程 19821982颁布（颁布（19881988正式）正式）-1992-1998-2010-1992-1998-20103.3.GMPGMP主要内容主要内容 GMP GMP是指从负责药品质量控制的人员和生产操作人员的素质到药品生产厂是指从负责药品质量控制的人员和生产操作人员的素质到药品生产厂房、设施、设备、生产管理、工艺卫生、物料管理、质量控制、成品储存和销房、设施、设备、生产管理、工艺卫生、物料管理、质量控制、成品储存和销售的一套保证药品质量的科学管理体系。其基本点是保证药品质量，防止差错、售的一套保证药品质量的科学
15、管理体系。其基本点是保证药品质量，防止差错、混淆、污染和交叉污染。混淆、污染和交叉污染。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性 其基本内容包括制药企业机构设立和人员素质、厂房、设施、设备、物其基本内容包括制药企业机构设立和人员素质、厂房、设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告等。良反应报告等。GMPGMP适用药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的适用药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。主要的内容概括起来有以下几
16、个方面，要有：关键工序。主要的内容概括起来有以下几个方面，要有： 合适的合适的生产厂房、设施、设备生产厂房、设施、设备 合适的合适的原辅料和包装材料原辅料和包装材料 经过验证的经过验证的生产方法和生产工艺生产方法和生产工艺 训练有素的训练有素的生产人员、管理人员生产人员、管理人员 完善的完善的售后服务售后服务 严格地严格地管理制度管理制度第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性三、制剂生产与三、制剂生产与GMPGMP（一）一）GMPGMP对厂房与设施、设备要求对厂房与设施、设备要求 厂房、设施与设备是药剂生产的手段和物质基础。在厂房的规划、设施、设备厂
17、房、设施与设备是药剂生产的手段和物质基础。在厂房的规划、设施、设备设计和选型中要严格按设计和选型中要严格按GMPGMP规范要求，以确保其能适应药品生产操作和管理特点，规范要求，以确保其能适应药品生产操作和管理特点，满足工艺、卫生及环境要求，保证生产药品质量。满足工艺、卫生及环境要求，保证生产药品质量。1.1.厂址选择厂址选择 新建药厂或易地改造项目均需进行此项工作。选择时严格按国家的有关规定、新建药厂或易地改造项目均需进行此项工作。选择时严格按国家的有关规定、规范执行，遵循有利生产、方便生活、节省投资、环保等原则，厂址应设在自然环规范执行，遵循有利生产、方便生活、节省投资、环保等原则，厂址应设
18、在自然环境好、水源充足、水质符合要求、空气污染小、动力供应保证、交通便利、适宜长境好、水源充足、水质符合要求、空气污染小、动力供应保证、交通便利、适宜长远发展的地区。设置有洁净室（区）的厂房与交通主干道间距宜在远发展的地区。设置有洁净室（区）的厂房与交通主干道间距宜在5050m m以上。以上。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性2.2.厂区总体规划厂区总体规划 GMP GMP第八条明确指出，厂区、行政、生活和辅助区总体布局合理，不得互第八条明确指出，厂区、行政、生活和辅助区总体布局合理，不得互相妨碍。总体原则是：流程合理，卫生可控，运输方便，道路规
19、整，厂容美观。相妨碍。总体原则是：流程合理，卫生可控，运输方便，道路规整，厂容美观。 洁净厂房和与之相关的建筑组成生产区，一般生产区厂房、仓储、锅炉房、洁净厂房和与之相关的建筑组成生产区，一般生产区厂房、仓储、锅炉房、三废处理站等组成辅助区，办公楼等行政用房、食堂、普通浴室等生活设施组三废处理站等组成辅助区，办公楼等行政用房、食堂、普通浴室等生活设施组成行政和生活区。各区布局和设置，除符合相应功能要求外，还应做到划分明成行政和生活区。各区布局和设置，除符合相应功能要求外，还应做到划分明确，易于识别，间隔清晰，衔接合理，组合方便，并且所占面积比例恰当。确，易于识别，间隔清晰，衔接合理，组合方便，
20、并且所占面积比例恰当。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性3.3.生产厂房布局生产厂房布局 生产厂房包括一般生产区和有空气洁净级别要求的洁净室（区），应符合生产厂房包括一般生产区和有空气洁净级别要求的洁净室（区），应符合GMPGMP要求。一般遵循以下原则：要求。一般遵循以下原则：（1 1）厂房按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局，做到人流、物流分开，）厂房按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局，做到人流、物流分开，工艺流畅，不交叉，不互相妨碍。工艺流畅，不交叉，不互相妨碍。（2 2）制剂车间除具有生产的各工艺用室外，还应配套足够面积的生产辅助
21、用室，）制剂车间除具有生产的各工艺用室外，还应配套足够面积的生产辅助用室，包括有原料暂存室（区）、称量室、备料室，中间产品、内包装材料、外包装材包括有原料暂存室（区）、称量室、备料室，中间产品、内包装材料、外包装材料等各自暂存室（区）、洁具室、工具清洗间、工具存放间，工作服的洗涤、整料等各自暂存室（区）、洁具室、工具清洗间、工具存放间，工作服的洗涤、整理、保管室，并配有制水间，空调机房，配电房等。高度一般理、保管室，并配有制水间，空调机房，配电房等。高度一般2.72.7米左右。米左右。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（3 3）在满足工艺条件的前
22、提下，洁净级别高低房间按以下原则布置：在满足工艺条件的前提下，洁净级别高低房间按以下原则布置：洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员较少到达的地方。洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员较少到达的地方。不同洁净级别要求的洁净室（区）宜按洁净级别等级要求的高低由里向外布置，不同洁净级别要求的洁净室（区）宜按洁净级别等级要求的高低由里向外布置，并保持空气洁净级别不同的相邻房间的静压差大于并保持空气洁净级别不同的相邻房间的静压差大于1010PaPa，洁净室（区）与室外大洁净室（区）与室外大气的静压差应大于气的静压差应大于10 10 PaPa，并有指示压差的装置。并有指示压差的装置。空气洁净级别相同的洁净
23、室（区）宜相对集中。空气洁净级别相同的洁净室（区）宜相对集中。 除特殊规定外，一般洁净室温度控制在除特殊规定外，一般洁净室温度控制在18-2618-26，相对湿度，相对湿度45456565。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性4.4.厂房设施厂房设施（1 1）厂房应有人员和物料净化系统。）厂房应有人员和物料净化系统。（2 2）洁净室内安装的水池、地漏不得对药物产生污染。）洁净室内安装的水池、地漏不得对药物产生污染。（3 3）洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，人流、物流走向合理。）洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，人流、物
24、流走向合理。（4 4）厂房必要时应有防尘装置。）厂房必要时应有防尘装置。（5 5）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性5.5.制剂生产设备制剂生产设备 设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具和载体。药品质量的最终设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具和载体。药品质量的最终形成通过生产而完成，也就是药品生产质量的保证很大程度上依赖设备系统的形成通过生产而完成，也就是药品生产质量的保证很大程度上依赖设备系统的支持，故而设备的设计、选型、安装显得极其重要，应满足工艺流程
25、，方便操支持，故而设备的设计、选型、安装显得极其重要，应满足工艺流程，方便操作和维护，有利于清洁，具体要求有：作和维护，有利于清洁，具体要求有：（1 1）设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于）设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维护、保养，并能防止差错和减少污染。生产操作和维护、保养，并能防止差错和减少污染。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（2 2）设备内表面平整、光滑，无死角及砂眼，易于清洗、消毒和灭菌，耐腐蚀，设备内表面平整、光滑，无死角及砂眼，易于清洗、消毒和灭菌，耐腐蚀，
26、不与药物发生化学反应，不释放微粒，不吸附药物，消毒和灭菌后不变形、不变不与药物发生化学反应，不释放微粒，不吸附药物，消毒和灭菌后不变形、不变质，设备的传动部件要密封良好，防止润滑油、冷却剂等泄漏时对原料、半成品、质，设备的传动部件要密封良好，防止润滑油、冷却剂等泄漏时对原料、半成品、成品和包装材料造成污染。成品和包装材料造成污染。（3 3）生产中发尘量大的设备（如粉碎、过筛、混合、干燥、制粒、包衣等设备）生产中发尘量大的设备（如粉碎、过筛、混合、干燥、制粒、包衣等设备）应设计或选用自身除尘能力强、密封性能好的设备，必要时局部加设防尘、捕尘应设计或选用自身除尘能力强、密封性能好的设备，必要时局部
27、加设防尘、捕尘装置设施。装置设施。（4 4）与药物直接接触气体（干燥用空气、压缩空气、惰性气体）均应设置净化）与药物直接接触气体（干燥用空气、压缩空气、惰性气体）均应设置净化装置，净化后气体所含微粒和微生物应符合规定空气洁净度要求，排放气体必须装置，净化后气体所含微粒和微生物应符合规定空气洁净度要求，排放气体必须过滤，出风口应有防止空气倒灌装置。过滤，出风口应有防止空气倒灌装置。 第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（5 5）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染
28、。贮罐和输送管道所选材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。罐和输送管道所选材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道应规定清洗、灭菌周期。贮罐和管道应规定清洗、灭菌周期。（6 6）对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，一般做到动态）对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，一般做到动态测试时，洁净室内噪声不得超过测试时，洁净室内噪声不得超过7070dBdB。（7 7）凡生产、加工、包装下列特殊药品的设备必须专用：凡生产、加工、包装下列特殊药品的设备必须专用：第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的
29、重要性青霉素类等高致敏性药品；青霉素类等高致敏性药品；避孕药品；避孕药品；-内酰胺结构类药品；内酰胺结构类药品；放射性药品；放射性药品；卡介苗和结核菌素；卡介苗和结核菌素；激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备，不可避免时，激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备，不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证；应采用有效的防护措施和必要的验证；生物制品生产过程中，使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用；生物制品生产过程中，使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用；芽孢菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备；芽孢菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备；以人血、人血
30、浆或动物脏器、组织为原料生产的制品；以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品；毒性药材和重金属矿物药材。毒性药材和重金属矿物药材。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（8 8）制药设备安装、保养操作，不得影响生产及质量（包括距离、位置、设制药设备安装、保养操作，不得影响生产及质量（包括距离、位置、设备控制工作台的设计等应符合人体工程学原理）。备控制工作台的设计等应符合人体工程学原理）。（9 9）制药设备应定期进行清洗、消毒、灭菌，清洗、消毒、灭菌过程及检查）制药设备应定期进行清洗、消毒、灭菌，清洗、消毒、灭菌过程及检查应有记录并予以保存。无菌
31、设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，应有记录并予以保存。无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学检验。经灭菌的设备应在三天内使用。并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学检验。经灭菌的设备应在三天内使用。某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。同一设备连续加工同一无菌某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。每生产三批后要按清洗规程全面清洗一
32、次。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（1010）设备的管理设备的管理 药品生产企业必须配备专职或兼职设备管理人员，负责设备的基础管理工药品生产企业必须配备专职或兼职设备管理人员，负责设备的基础管理工作，建立健全相应的设备管理制度。作，建立健全相应的设备管理制度。所有设备、仪器仪表、衡器必须登记造册，内容包括生产厂家、型号、规格、所有设备、仪器仪表、衡器必须登记造册，内容包括生产厂家、型号、规格、生产能力、技术资料（说明书，设备图纸，装配图，易损件，备品清单）。生产能力、技术资料（说明书，设备图纸，装配图，易损件，备品清单）。应建立动力管理制度，
33、对所有管线、隐蔽工程绘制动力系统图，并有专人负应建立动力管理制度，对所有管线、隐蔽工程绘制动力系统图，并有专人负责管理。责管理。设备、仪器的使用，应指定专人制定标准操作规程（设备、仪器的使用，应指定专人制定标准操作规程（SOPSOP）及安全注意事项，及安全注意事项，操作人员需经培训、考核，考核合格后方可操作设备。操作人员需经培训、考核，考核合格后方可操作设备。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性要制定设备保养、检修规程（包括维修保养职责、检查内容、保养方法、计要制定设备保养、检修规程（包括维修保养职责、检查内容、保养方法、计划、记录等），检查设备润
34、滑情况，确保设备经常处于完好状态，做到无跑、划、记录等），检查设备润滑情况，确保设备经常处于完好状态，做到无跑、冒、滴、漏。冒、滴、漏。保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、维护、检修的操作保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、维护、检修的操作不得影响产品的质量。不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。 制剂生产的设施与设备应定期进行验证，以确保生产设施与设备始终能生制剂生产的设施与设备应定期进行验证，以确保生产设施与设备始终能生产出符合预定质量要求的产品。产出符合预定质量要求的
35、产品。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（二）二）GMPGMP对生产卫生要求对生产卫生要求 “ “卫生卫生”在在GMPGMP中是指生产过程中使用的物料和产品以及过程保持洁净。中是指生产过程中使用的物料和产品以及过程保持洁净。包括：环境卫生，工艺卫生，人员卫生。包括：环境卫生，工艺卫生，人员卫生。 实施实施GMPGMP的基本目的就是为了防止差错、混淆、污染和交叉污染，保证药的基本目的就是为了防止差错、混淆、污染和交叉污染，保证药品质量。在品质量。在GMPGMP中，可以认为中，可以认为“当一个药品中存在有不需要的物质或当这些物当一个药品中存在有不需要
36、的物质或当这些物质的含量超过规定限度时，这个药品受到了污染质的含量超过规定限度时，这个药品受到了污染”。根据污染来源不同，可将。根据污染来源不同，可将其分为尘埃污染、微生物污染、遗留物污染。其分为尘埃污染、微生物污染、遗留物污染。 尘埃污染尘埃污染是指产品因混入其它尘粒变得不纯净，包括尘埃、污物、棉绒、是指产品因混入其它尘粒变得不纯净，包括尘埃、污物、棉绒、纤维及人体身上脱落皮屑、头发等。纤维及人体身上脱落皮屑、头发等。 微生物污染微生物污染是指由微生物及其代谢物所引起的污染。是指由微生物及其代谢物所引起的污染。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性
37、 遗留物污染遗留物污染是指生产中使用设施设备、器具、仪器等清洁不彻底致使上次生是指生产中使用设施设备、器具、仪器等清洁不彻底致使上次生产的遗留物对药品生产造成污染。产的遗留物对药品生产造成污染。 无论是以上哪一种污染，都是需要通过一定介质进行传播，主要是：无论是以上哪一种污染，都是需要通过一定介质进行传播，主要是：空气空气 空气中含有尘埃，进入生产过程每个角落，对产品产生污染。空气中含有尘埃，进入生产过程每个角落，对产品产生污染。水水 水是制药过程不可缺少的物质，又是微生物生存必需物质，由于水来源不水是制药过程不可缺少的物质，又是微生物生存必需物质，由于水来源不同、处理不当、输送等对产品造成污
38、染。同、处理不当、输送等对产品造成污染。表面表面 生产过程使用各种设施、设备、器具、仪器等存在表面。生产过程使用各种设施、设备、器具、仪器等存在表面。人员人员 人是药品生产的操作者，每天生产操作必须进入洁净操作间，对各生产人是药品生产的操作者，每天生产操作必须进入洁净操作间，对各生产设施设备、器具、仪器进行操作及使用，人本身就是一个带菌体和微粒产生源，设施设备、器具、仪器进行操作及使用，人本身就是一个带菌体和微粒产生源，所以人是污染最主要的传播媒介。所以人是污染最主要的传播媒介。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性1.1.生产操作间卫生生产操作间卫
39、生 生产操作间应保持清洁，并针对各洁净级别的具体要求制定相应清洁标准。生产操作间应保持清洁，并针对各洁净级别的具体要求制定相应清洁标准。所用清洁剂及消毒剂应经过质量保证部门确认，清洁及消毒频率应能保证相应级所用清洁剂及消毒剂应经过质量保证部门确认，清洁及消毒频率应能保证相应级别洁净室的卫生环境要求，清洁和消毒可靠性应进行必要验证。别洁净室的卫生环境要求，清洁和消毒可靠性应进行必要验证。 （1 1）进入有洁净级别要求的操作间的空气应经过净化，进入有洁净级别要求的操作间的空气应经过净化，GMPGMP附录对药品生产厂房附录对药品生产厂房的洁净级别要求作出了明确规定。药品生产洁净室（区）的空气洁净度划
40、分为四的洁净级别要求作出了明确规定。药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别（参见表个级别（参见表1-11-1），洁净室环境应定期监测，监测点一般设在洁净级别不同的），洁净室环境应定期监测，监测点一般设在洁净级别不同的相邻室、有洁净级别要求和没有洁净级别要求的室外、根据工艺要求对药品质量相邻室、有洁净级别要求和没有洁净级别要求的室外、根据工艺要求对药品质量有影响的关键岗位，并定期对空气滤过器进行清洁（参见表有影响的关键岗位，并定期对空气滤过器进行清洁（参见表1-21-2），确保空气洁净），确保空气洁净度符合生产要求。各种药品生产环境对应的空气洁净度级别见表度符合生产要求。各种药品生产环境
41、对应的空气洁净度级别见表1-31-3、表、表1-41-4。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/ /m m3 3微生物最大允许个数微生物最大允许个数0.50.5mm55mm浮游菌浮游菌/ / m m3 3沉降菌沉降菌/ /皿皿100100级级1000010000级级100000100000级级300000300000级级350035003500003500003500000350000010500000105000000 020002000200002000060000600005 510010050
42、05001 13 310101515表表1-1 1-1 洁净室（区）的空气洁净度级别洁净室（区）的空气洁净度级别第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性空气洁净空气洁净度级别度级别初效空气初效空气过滤器过滤器中效空气中效空气过滤器过滤器高效空气过滤器高效空气过滤器100100每周每周每月每月发现下列情况应更换：发现下列情况应更换：1.1.气流速度降到最低速度，更气流速度降到最低速度，更换初、中效过滤器也不见效；换初、中效过滤器也不见效；2.2.出风量为原风量出风量为原风量70%70%；3.3.出现无法修补的渗漏；出现无法修补的渗漏；4.4.一般情况下一
43、般情况下1 12 2年更换一次年更换一次1000010000每周每周每二个月每二个月100000100000每月每月每三个月每三个月300000300000每月每月每三个月每三个月表表1-2 1-2 空气过滤器清洗更换周期表（两班生产情况下）空气过滤器清洗更换周期表（两班生产情况下）在污染大的情况下应缩短空气滤过器更换周期在污染大的情况下应缩短空气滤过器更换周期 第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性药品种类药品种类洁净级别洁净级别栓剂栓剂除直肠用药外的腔道用药除直肠用药外的腔道用药直肠用药直肠用药暴露工序：暴露工序：1010万级万级暴露工序：暴露工
44、序：3030万级万级口服液体口服液体药品药品非最终灭菌非最终灭菌最终灭菌最终灭菌暴露工序：暴露工序：1010万级万级暴露工序：暴露工序：3030万级万级外用药品外用药品深部组织创伤和大面积体表创面用药深部组织创伤和大面积体表创面用药表皮用药表皮用药暴露工序：暴露工序：1010万级万级暴露工序：暴露工序：3030万级万级眼用药品眼用药品供角膜创伤或手术用滴眼剂供角膜创伤或手术用滴眼剂一般眼用药品一般眼用药品暴露工序：暴露工序：1 1万级万级暴露工序：暴露工序：1010万级万级口服固体药品口服固体药品暴露工序：暴露工序：3030万级万级原料药原料药药品标准中有无菌检查要求药品标准中有无菌检查要求其
45、他原料药其他原料药局部局部100100级级3030万级万级表表1-3 1-3 非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性药品种类药品种类洁净度级别洁净度级别可灭菌小容量注射液可灭菌小容量注射液（5050mlml）浓配、粗滤浓配、粗滤1010万级万级稀配、精滤、灌封稀配、精滤、灌封1 1万级万级可灭菌大容量注射液可灭菌大容量注射液（5050mlml）浓配浓配1010万级万级稀配、滤过稀配、滤过非密闭系统：非密闭系统：1 1万级万级密闭系统：密闭系统：1010万级万级灌封灌封
46、局部局部100100级级非最终灭菌的无菌药品非最终灭菌的无菌药品及生物制品及生物制品配液配液不需除菌滤过：局部不需除菌滤过：局部100100级级需除菌滤过：需除菌滤过：1 1万级万级灌封、分装，冻干、灌封、分装，冻干、压塞压塞 局部局部100100级级轧盖轧盖1010万级万级表表1-4 1-4 无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（2 2）工作场所的墙壁、地面、天花板、桌椅、设备及其他操作工具表面应进工作场所的墙壁、地面、天花板、桌椅、设备及其他操作工具表面应进行清
47、洁和消毒，清洁频率取决于该区卫生级别及生产活动情况，根据环境监行清洁和消毒，清洁频率取决于该区卫生级别及生产活动情况，根据环境监控结果确定清洁次数及根据实际情况做出适当调整（参见表控结果确定清洁次数及根据实际情况做出适当调整（参见表1-51-5）。）。 100100级级至少每天一次或更换产品前对地板、墙面、设备和内窗进行清洁；至少每天一次或更换产品前对地板、墙面、设备和内窗进行清洁；至少每月一次墙面清洁；至少每年至少每月一次墙面清洁；至少每年4 4次进行全面清洁。次进行全面清洁。1 1万级万级至少每天至少每天1 1次或更换品种前对地板、洗涤盆和水池进行清洁；次或更换品种前对地板、洗涤盆和水池进
48、行清洁；至少每周或更换品种前对墙面、设备和内窗进行清洁；至少每周或更换品种前对墙面、设备和内窗进行清洁；至少一个月进行至少一个月进行1 1次全面清洁。次全面清洁。1010万级万级/30/30万级万级至少每天至少每天1 1次或更换品种前对地板、洗涤盆和水池进行清洁；次或更换品种前对地板、洗涤盆和水池进行清洁；至少一个月或更换品种前对墙面、设备和内窗进行清洁；至少一个月或更换品种前对墙面、设备和内窗进行清洁；至少每年进行至少每年进行1 1次全面清洁。次全面清洁。附注：全面清附注：全面清洁内容洁内容除日常清洁项目外，增加清洁空调系统进、出风口。除日常清洁项目外，增加清洁空调系统进、出风口。表表1-5
49、 1-5 工作场所清洁次数工作场所清洁次数第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性（3 3）洁具和清洁剂洁具和清洁剂 每个清洁区配备各自清洁设备，清洁设备应贮藏在有规定洁净级别的专用每个清洁区配备各自清洁设备，清洁设备应贮藏在有规定洁净级别的专用房间，房间应位于相应级别洁净区内并有明显标记。进入洁净区清洁用具均需房间，房间应位于相应级别洁净区内并有明显标记。进入洁净区清洁用具均需进行灭菌，清洁用具应按规定进行清洗、消毒，一般做到：进行灭菌，清洁用具应按规定进行清洗、消毒，一般做到： 1 1万级万级/10/10万级：每次用清洁剂洗涤、干燥、消毒后装好备用
50、；万级：每次用清洁剂洗涤、干燥、消毒后装好备用； 100 100级：每次用清洁剂洗涤、干燥、高压灭菌包装好备用。级：每次用清洁剂洗涤、干燥、高压灭菌包装好备用。 消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病源微生物的繁殖体消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病源微生物的繁殖体的过程。消毒剂是指用于消毒的化学药品。的过程。消毒剂是指用于消毒的化学药品。第三节第三节 药物制剂生产过程实施药物制剂生产过程实施GMPGMP的重要性的重要性厂房、设备、器具选用消毒剂原则：厂房、设备、器具选用消毒剂原则： 使用条件下高效、低毒、无腐蚀性、无特殊臭味和颜色；使用条件下高效、低毒、无腐蚀性、无特
