1、中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 第一节第一节 环糊精包合技术环糊精包合技术 1 1、概念、概念 固体或液体药物分子（客分子）固体或液体药物分子（客分子）被全部或部分包合于环糊精分子（主分子）的被全部或部分包合于环糊精分子（主分子）的空穴结构中所形成的包合物叫空穴结构中所形成的包合物叫环糊精包合物环糊精包合物，这一包合技术叫这一包合技术叫环糊精包合技术。环糊精包合技术。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 2 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识 概念：环糊精系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶作用概念：环糊精系淀粉
2、经环糊精葡聚糖转位酶作用后所形成的产物，是由后所形成的产物，是由6 61212个个D-D-葡萄糖分子以葡萄糖分子以1 1、4 4糖糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性的白色结晶性粉末，熔点的白色结晶性粉末，熔点300300305305。常见的有。常见的有、三种，分别由三种，分别由6 6、7 7、8 8个葡萄糖分子构成，最常个葡萄糖分子构成，最常用的为用的为-环糊精（环糊精（-CD-CD）。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 -环糊精环糊精 R = CH R = CH3 3或或H H中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新
3、兴职业学院 -CD -CD在水中的溶解度在水中的溶解度 温度（温度（） 溶解度（溶解度（g/100mlg/100ml） 20 1.820 1.8 40 3.7 40 3.7 60 8.0 60 8.0 80 18.3 80 18.3 100 25.6 100 25.6 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院结构结构：-CD-CD的立体结构是环状中空圆筒形，葡的立体结构是环状中空圆筒形，葡萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部，糖苷键氧原萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部，糖苷键氧原子排列在筒的中部并在内部，所以其两端和外部呈子排列在筒的中部并在
4、内部，所以其两端和外部呈亲水性，筒的内部呈疏水性，可以将一些大小和形亲水性，筒的内部呈疏水性，可以将一些大小和形状合适的亲脂性药物分子包合在环状结构中，形成状合适的亲脂性药物分子包合在环状结构中，形成超微囊状包合物。超微囊状包合物。 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院环糊精由椅式葡萄糖分子环糊精由椅式葡萄糖分子 构成的结构俯视图构成的结构俯视图环糊精立体结构模式图环糊精立体结构模式图 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院-CD-CD包合物的特点包合物的特点 （1 1）分散效
5、果好，易吸收。）分散效果好，易吸收。 （2 2）释药缓慢，副作用小。）释药缓慢，副作用小。 （3 3）-CD-CD为碳水化合物，进入人体后断链开环，为碳水化合物，进入人体后断链开环，形成低聚糖或单糖，能被人体吸收利用，因此，使用安形成低聚糖或单糖，能被人体吸收利用，因此，使用安全无毒（生物相容性好）。全无毒（生物相容性好）。 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 -CD-CD包合药物的目的（作用）包合药物的目的（作用） （1 1）提高药物的稳定性，防止氧化、光解、水解、）提高药物的稳定性，防止氧化、光解、水解、挥发及热破坏。挥发及热破
6、坏。 （2 2）能使液体药物固体化。）能使液体药物固体化。 （3 3）提高药物的溶解度。如橙皮苷在水中的溶解度）提高药物的溶解度。如橙皮苷在水中的溶解度小，制成包合物后，其溶解度显著增大，而随着溶解度小，制成包合物后，其溶解度显著增大，而随着溶解度增大，其生物利用度也大大提高。增大，其生物利用度也大大提高。 （4 4）提高药物的生物利用度。）提高药物的生物利用度。 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 -CD-CD包合药物的目的（作用）包合药物的目的（作用） （5 5）降低药物的刺激性和毒副作用，掩盖其不良嗅味。）降低药物的刺激性和毒
7、副作用，掩盖其不良嗅味。（6 6）能调节释药速度。释药速度的快慢取决于）能调节释药速度。释药速度的快慢取决于-CD-CD的稳定常数。的稳定常数。 稳定常数小，溶解度大的稳定常数小，溶解度大的-CD-CD，释药速度快。，释药速度快。 稳定常数大，溶解度小的稳定常数大，溶解度小的-CD-CD，释药速度慢。，释药速度慢。 2、有关环糊精的基本知识、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院（1 1）饱和溶液法）饱和溶液法 先将一定量先将一定量-CD-CD加入一定量加入一定量冷水中，搅拌均匀（浆状），加热至一定温度使冷水中，搅拌均匀（浆状），加热至一定温度使成饱和溶液，再加
8、入药物，成饱和溶液，再加入药物，6060以下连续搅拌以下连续搅拌1 1至至数小时，静置或冷藏分离，滤过，取沉淀物，以数小时，静置或冷藏分离，滤过，取沉淀物，以适宜溶剂洗涤（洗去未包入的药物），低温干燥，适宜溶剂洗涤（洗去未包入的药物），低温干燥，即得。即得。 3、制备方法、制备方法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 不同性质的药物加入方法不同性质的药物加入方法 水溶性药物：直接加入环糊精饱和溶液中。水溶性药物：直接加入环糊精饱和溶液中。 水难溶性药物：先溶于少量有机溶剂（如乙醇）水难溶性药物：先溶于少量有机溶剂（如乙醇）中，再滴加到环糊精饱和溶液中，搅拌，直到成为包中，再滴加到
9、环糊精饱和溶液中，搅拌，直到成为包合物为止。合物为止。 与水不相混溶的液体药物（如挥发油）：直接与水不相混溶的液体药物（如挥发油）：直接加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。 3、制备方法、制备方法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （2 2）研磨法）研磨法 环糊精环糊精 + 2+ 25 5倍量水倍量水研匀研匀加加入药物（加法同上）入药物（加法同上）研磨成糊状研磨成糊状过滤过滤用有机溶剂用有机溶剂洗涤（洗去未包入的药物）洗涤（洗去未包入的药物）低温干燥低温干燥 （3 3）冷冻干燥法）冷冻干燥法 基本同（基本同（1 1）法，过滤后的沉
10、）法，过滤后的沉淀经冷冻干燥即得。适用于水溶性大，遇热易分解或变淀经冷冻干燥即得。适用于水溶性大，遇热易分解或变质的药物。其优点是所得包合物较为疏松，溶解度好。质的药物。其优点是所得包合物较为疏松，溶解度好。 3、制备方法、制备方法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院第二节第二节 微型包囊技术微型包囊技术 1 1、概念、概念 以天然或合成的高分子材料为囊材，以天然或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊称为囊称为微囊微囊，这一操作称为，这一操作称为微型包囊技术微型包囊技术。 微囊为半成品，不能直接用于临床，只
11、是作微囊为半成品，不能直接用于临床，只是作为制备其他剂型的原料（包括环糊精包合物、固为制备其他剂型的原料（包括环糊精包合物、固体分散体、脂质体等）。体分散体、脂质体等）。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院2 2、特点、特点优点：优点：延缓药效（延缓药物释放），可制备缓释延缓药效（延缓药物释放），可制备缓释长效制剂。长效制剂。减小药物的刺激性。减小药物的刺激性。增加药物的稳定性。增加药物的稳定性。液态药物固体化。液态药物固体化。提高药物的生物利用度。提高药物的生物利用度。缺点：缺点：缺乏简单的适用于所有囊心物的包裹方法，缺乏简单的
12、适用于所有囊心物的包裹方法，技术条件也难以掌握。技术条件也难以掌握。不能连续生产。不能连续生产。药物释放不稳定。药物释放不稳定。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 3 3、囊心物（心料）与囊材（囊壳、膜壳、衣料）、囊心物（心料）与囊材（囊壳、膜壳、衣料） 囊心物：囊心物：可以是固体药物，也可以是液体药物可以是固体药物，也可以是液体药物（囊心物除药物外，还可加入附加剂）。但（囊心物除药物外，还可加入附加剂）。但囊心物囊心物（药物）必须与囊材的溶媒互不相溶。（药物）必须与囊材的溶媒互不相溶。 囊材囊材: : 要求：要求：一定要在囊心物外形成保护膜，且囊壳一定要在囊心物外形成保护膜，
13、且囊壳要有一定的牢固度与渗透性。要有一定的牢固度与渗透性。必须与囊心物无配伍必须与囊心物无配伍变化。变化。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 种类种类 按来源分按来源分：天然的高分子材料，如明胶、桃核、天然的高分子材料，如明胶、桃核、阿拉伯胶、海藻酸钠等。阿拉伯胶、海藻酸钠等。半合成高分子材料，如羧半合成高分子材料，如羧甲基纤维素钠（甲基纤维素钠（CMC-NaCMC-Na）、醋酸纤维素钛酸脂（）、醋酸纤维素钛酸脂（CAPCAP）、）、乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）、甲基纤维素（）、甲基纤维素（MCMC）、羟丙甲纤维）、羟丙甲纤维素素(HPMC)(HPMC)等。等。全合成高分
14、子材料，如聚乙烯醇全合成高分子材料，如聚乙烯醇(PVA)(PVA)、聚乙二醇聚乙二醇(PEG)(PEG)、聚酰胺、聚维酮（、聚酰胺、聚维酮（PVPPVP）等。）等。 按溶解性能分按溶解性能分：水溶性衣料，如明胶、阿拉伯水溶性衣料，如明胶、阿拉伯胶等。胶等。水不溶性衣料，如聚酰胺、水不溶性衣料，如聚酰胺、ECEC等。等。 一般水溶性药物用水不溶性衣料，水不溶性药物一般水溶性药物用水不溶性衣料，水不溶性药物用水溶性衣料。用水溶性衣料。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 4 4、制备方法、制备方法 4.1微型包囊过程示意图 药物粒子分散药物粒子分散于囊材溶液中于囊材溶液中 固化固化
15、微囊化微囊化（通过物理或化学方法）（通过物理或化学方法）中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 4.2 4.2方法（主要介绍物理化学法）方法（主要介绍物理化学法） 单凝聚法单凝聚法 有机相分离法有机相分离法相分离相分离- -凝聚法凝聚法 复凝聚法复凝聚法 单凝聚法单凝聚法 水相分离法水相分离法 复凝聚法复凝聚法 几点说明：几点说明：相分离相分离- -凝聚法：药物与衣料溶液混凝聚法：药物与衣料溶液混合，因为外界条件的改变，使衣料在药物微粒或液滴表合，因为外界条件的改变，使衣料在药物微粒或液滴表面沉淀积聚，形成微囊（简称面沉淀积聚，形成微囊（简称“凝聚法凝聚法”）。）。中药药剂学第二十
16、章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 几点说明：几点说明：中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （1 1）单凝聚法（水相分离）：将药物分散在只有）单凝聚法（水相分离）：将药物分散在只有一种囊材的水溶液中，加入电解质或强亲水性非电解质一种囊材的水溶液中，加入电解质或强亲水性非电解质（脱水剂）作为凝聚剂，由于大量的水分子和凝聚剂结（脱水剂）作为凝聚剂，由于大量的水分子和凝聚剂结合等原因，使系统中囊材的溶解度降低，囊材凝聚于药合等原因，使系统中囊材的溶解度降低，囊材凝聚于药物微粒表面而形成微囊。物微粒表面而形成微囊。 工艺要点工艺要点 常用囊材：明胶、聚乙烯醇常用囊材：明胶、聚乙烯醇(P
17、VA)(PVA)、甲基纤维素、甲基纤维素（MCMC），醋酸纤维素钛酸脂（），醋酸纤维素钛酸脂（CAPCAP）。）。 常用凝聚剂：强亲水性非电解质（脱水剂）常用凝聚剂：强亲水性非电解质（脱水剂）乙乙醇、丙酮等。强亲水性电解质醇、丙酮等。强亲水性电解质NaNa2 2SOSO4 4、(NH(NH4 4) )2 2SOSO4 4 等。等。几点说明：几点说明：中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 成囊关键成囊关键 囊材浓度：囊材浓度：2 25%5%，囊材浓度增加，胶凝速度，囊材浓度增加，胶凝速度加快。加快。如果浓度如果浓度1%1%，则不能形成微囊，即使形成微，则不能形成微囊，即使形成微囊，
18、包囊率也很低。如果浓度囊，包囊率也很低。如果浓度5%5%，则易形成空囊。，则易形成空囊。 胶凝的温度：胶凝的温度：5050左右为宜。温度升高，不容左右为宜。温度升高，不容易胶凝，因为分子热运动加剧。温度降低，有利于胶易胶凝，因为分子热运动加剧。温度降低，有利于胶凝，但也不能太低，否则会影响囊材的溶解度，一般凝，但也不能太低，否则会影响囊材的溶解度，一般不能低至使囊材浓度不能低至使囊材浓度2%2%。 电解质种类：起主要作用的为阴离子部分，胶电解质种类：起主要作用的为阴离子部分，胶凝能力凝能力SOSO4 42-2-枸橼酸根酒石酸根醋酸根枸橼酸根酒石酸根醋酸根ClCl- - 。几点说明：几点说明：中
19、药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 凝聚囊的固化：高分子物质的凝聚往往是可逆的，凝聚囊的固化：高分子物质的凝聚往往是可逆的，一旦凝聚的条件解除，就可能发生解凝聚。因此，形一旦凝聚的条件解除，就可能发生解凝聚。因此，形成微囊后，要尽快固化，使之保持囊形。固化方法视成微囊后，要尽快固化，使之保持囊形。固化方法视囊材而定，如以明胶为囊材，可用甲醛进行固化，其囊材而定，如以明胶为囊材，可用甲醛进行固化，其固化条件及原理如下：固化条件及原理如下： 固化剂：甲醛固化剂：甲醛 固化温度：固化温度：1515以下（低温有利于固化）。以下（低温有利于固化）。 原理：以明胶为囊材时原理：以明胶为囊材时
20、, ,加入甲醛进行胺缩醛反应加入甲醛进行胺缩醛反应, , 使明胶分子互相交联，从而使之固化。使明胶分子互相交联，从而使之固化。 2 R-NH2 R-NH2 2 + HCHO R-NH-CH + HCHO R-NH-CH2 2-NH-R +H-NH-R +H2 2O O 几点说明：几点说明：中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院工艺流程工艺流程：固体（或液体）药物（囊心物）固体（或液体）药物（囊心物） 2 25%5%明胶溶液（囊材）明胶溶液（囊材）混悬液或乳浊液（油混悬液或乳浊液（油/ /水）水） 5050+10%+10%醋酸溶液，调醋酸溶液，调pH 3.5pH 3.53.63.6；
21、搅拌下滴入搅拌下滴入60%Na60%Na2 2SOSO4 4溶液溶液凝聚囊凝聚囊+ +成囊体系成囊体系3 3倍量倍量50的水稀释的水稀释沉降囊沉降囊+37%+37%甲醛溶液适量，甲醛溶液适量，+10%NaOH+10%NaOH溶液调溶液调pH 8pH 89 91515以下静置以下静置 固化囊固化囊过滤后，用水洗涤过滤后，用水洗涤2 23 3次（除去未凝次（除去未凝聚的囊材），聚的囊材），水洗至无甲醛水洗至无甲醛微囊微囊中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （2 2）复凝聚法（水相分离）复凝聚法（水相分离） 利用两种具有相反利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的
22、水电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚沉积在药物微粒交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚沉积在药物微粒表面而成囊。表面而成囊。 工艺要点工艺要点 常用囊材：明胶常用囊材：明胶- -阿拉伯胶、明胶阿拉伯胶、明胶- -桃胶、明胶桃胶、明胶- -海藻酸钠等。海藻酸钠等。 必须精确测定两种胶液的等电点，根据测得的必须精确测定两种胶液的等电点，根据测得的等电点，控制微囊制备过程中的等电点，控制微囊制备过程中的pHpH值。值。 中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院
23、 等电点（等电点（pHpH值）值） 等电点之上等电点之上 等电点之等电点之下下 酸法明胶（酸法明胶（A A型）型） 7 79 9 负负 正正 碱法明胶（碱法明胶（B B型）型）4.54.55.0 5.0 负负 正正 通常用通常用A A型明胶，因其等电点较大，只要用弱酸（如型明胶，因其等电点较大，只要用弱酸（如醋酸）就可调至其等电点以下。如用醋酸）就可调至其等电点以下。如用B B型明胶，因其等型明胶，因其等电点较低，只有用电点较低，只有用HClHCl等强酸才能调至其等电点以下。等强酸才能调至其等电点以下。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 如果把如果把pHpH值调在明胶等电点之上
24、，则明胶带负电荷。值调在明胶等电点之上，则明胶带负电荷。 如果把如果把pHpH值调在明胶等电点之下，则明胶带正电荷。值调在明胶等电点之下，则明胶带正电荷。阿拉伯胶（带阿拉伯胶（带-COOH-COOH），不受），不受pHpH值影响，总带负电荷。值影响，总带负电荷。 明胶明胶+ +阿拉伯胶阿拉伯胶+ +囊心物囊心物 复合物复合物 微囊微囊 成囊关键成囊关键 囊材的浓度：囊材的浓度：2 25%5%，且两种胶液一定要等量，且两种胶液一定要等量，浓度要相同（电荷相同）。浓度要相同（电荷相同）。 胶凝温度：胶凝温度：50505555 pHpH值：通常值：通常4 44.54.5控制适当的控制适当的pHpH值
25、值中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院工艺流程工艺流程：固体或液体药物固体或液体药物 （囊心物）（囊心物） 2 25%5%明胶明胶2 25%5%阿拉伯胶阿拉伯胶 （囊材）（囊材）混悬液（或乳浊液）混悬液（或乳浊液）50505555+10%+10%醋酸溶液调醋酸溶液调pH4.1pH4.13.83.8凝聚囊凝聚囊+ +成囊体系成囊体系1 13 3倍量倍量50505555的水稀释的水稀释沉降囊沉降囊+37%+37%甲醛溶液适量，甲醛溶液适量，+10%NaOH+10%NaOH溶液调溶液调pH 8pH 89 91515以下静置以下静置固化囊固化囊过滤后用水洗涤过滤后用水洗涤2 23 3次（
26、除去未次（除去未凝聚的囊材），水洗至无甲醛凝聚的囊材），水洗至无甲醛微囊微囊中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院第三节第三节 固体分散技术固体分散技术 1 1、概念、概念 固体分散体是指药物（固体或液体）固体分散体是指药物（固体或液体）与载体（固体）混合制成的高度分散的与载体（固体）混合制成的高度分散的固体分散物固体分散物。这种固体（有时也有液体，如挥发油等）分散在固体这种固体（有时也有液体，如挥发油等）分散在固体中的技术称为中的技术称为固体分散技术固体分散技术。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 2 2、特点、特点 优点优点：（1 1）难溶性药物制成固体分散体）
27、难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体粒子、无定形或微晶化状态分散后，药物以分子、胶体粒子、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了难溶性药物的溶解速度和溶解于水溶性载体中，增加了难溶性药物的溶解速度和溶解度，可提高药物的生物利用度。（度，可提高药物的生物利用度。（2 2）小剂量药物（如有）小剂量药物（如有毒药）均匀地分散于载体中，便于服用，分剂量准确。毒药）均匀地分散于载体中，便于服用，分剂量准确。（3 3）油类药物（液体）制成固体分散体（如滴丸等），）油类药物（液体）制成固体分散体（如滴丸等），不仅方便服用和运输，且能避免不良嗅味和对胃肠道的不仅方便服用和运输，且能避免不良嗅味和
28、对胃肠道的刺激性。（刺激性。（4 4）能够制成长效制剂。）能够制成长效制剂。 缺点缺点：（1 1）储存过程中易老化（主要是基质的老）储存过程中易老化（主要是基质的老化）。（化）。（2 2）溶出速度有时会变慢。（）溶出速度有时会变慢。（3 3）药物在分散体）药物在分散体中的比例不高（即载药量不大）。中的比例不高（即载药量不大）。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院（1 1）熔融法：）熔融法：将药物与载体分别粉碎过筛后，按比将药物与载体分别粉碎过筛后，按比例称取一定量，充分混匀，加热熔融，搅匀，迅速冷例称取一定量，充分混匀，加热熔融，搅匀，迅速冷却固化，室温干燥，粉碎，过筛，即得。却
29、固化，室温干燥，粉碎，过筛，即得。 本法适用于对热稳定的药物和载体，多用熔点低，本法适用于对热稳定的药物和载体，多用熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料（水溶性载体材料），如不溶于有机溶剂的载体材料（水溶性载体材料），如PEGPEG类、枸橼酸、糖类等。类、枸橼酸、糖类等。 优点：优点：经济，可以得到药物的过饱和状态（提高载经济，可以得到药物的过饱和状态（提高载药量）。药量）。 缺点：缺点：在熔融过程中药物或载体可能产生分解或蒸在熔融过程中药物或载体可能产生分解或蒸发。发。3、制备方、制备方法法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （2 2）溶剂法）溶剂法：将药物和载体同时溶于同一溶剂
30、中，：将药物和载体同时溶于同一溶剂中，蒸去溶剂，得到药物和载体混合而成的共沉淀物，干燥，蒸去溶剂，得到药物和载体混合而成的共沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得。粉碎，过筛，即得。 常用的溶剂有：常用的溶剂有：95%95%乙醇、无水乙醇、丙酮。乙醇、无水乙醇、丙酮。 本法适用于对热不稳定或高温时易挥发的药物，可本法适用于对热不稳定或高温时易挥发的药物，可选用能溶于水或有机溶剂，熔点高，对热不稳定的载体选用能溶于水或有机溶剂，熔点高，对热不稳定的载体材料，如材料，如PVPPVP类、甘露醇、半乳糖、胆酸等。类、甘露醇、半乳糖、胆酸等。 优点优点: :可避免熔融法因加热温度过高，使药物和载可避免熔融法因加
31、热温度过高，使药物和载体分解。体分解。 缺点：有机溶剂不易除净，成本较高。缺点：有机溶剂不易除净，成本较高。3、制备方、制备方法法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （3 3）溶剂）溶剂- -熔融法熔融法 将固体药物用适当的溶剂溶解将固体药物用适当的溶剂溶解后，再混入熔融的固体载体中，蒸去有机溶剂，冷却固后，再混入熔融的固体载体中，蒸去有机溶剂，冷却固化后即得。化后即得。 本法仅适合于小剂量药物固体分散体的制备。本法仅适合于小剂量药物固体分散体的制备。 优点优点：药物受热时间短，不易被破坏，产品质量更优。：药物受热时间短，不易被破坏，产品质量更优。 缺点缺点：一次制备量不大：一
32、次制备量不大 除以上几种制备方法外，还有溶剂除以上几种制备方法外，还有溶剂- -喷雾干燥法、喷雾干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等。研磨法、双螺旋挤压法等。3、制备方、制备方法法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院第四节第四节 脂质体脂质体v1 1、概念、概念 将药物包封在类脂质双分子层形成的薄膜将药物包封在类脂质双分子层形成的薄膜中所制成的微型球状体（微型小囊）称为中所制成的微型球状体（微型小囊）称为脂质体脂质体。它可以包封水溶性药物，也能包封脂溶性药物。它可以包封水溶性药物，也能包封脂溶性药物。v微囊、微球、微丸又统称为微粒。毫微囊（纳米微囊、微球、微丸又统称为微粒。毫微囊（纳米
33、囊）、毫微球（纳米球）、脂质体又称为毫微粒或囊）、毫微球（纳米球）、脂质体又称为毫微粒或纳米粒。纳米粒。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 2 2、药物制成脂质体后的特点、药物制成脂质体后的特点（1 1）靶向性）靶向性：脂质体主要被人体网状内皮系统的吞噬脂质体主要被人体网状内皮系统的吞噬细胞所吞噬而浓集于肝、脾、肺、骨髓等网状内皮细胞细胞所吞噬而浓集于肝、脾、肺、骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官，增加药物对淋巴系统的定向性，并可降较丰富的器官，增加药物对淋巴系统的定向性，并可降低给药剂量，尤其适合于抗癌药。低给药剂量，尤其适合于抗癌药。（2 2）降低药物的毒性：）降低药物的毒性：
34、由于与（由于与（1 1）同样的原因，药物）同样的原因，药物主要集中在网状内皮细胞丰富的器官和组织，而在心脏、主要集中在网状内皮细胞丰富的器官和组织，而在心脏、肾脏等器官和组织中则较少，因此，可大大降低药物对肾脏等器官和组织中则较少，因此，可大大降低药物对心脏、肾脏等器官的毒性。心脏、肾脏等器官的毒性。（3 3）长效作用：）长效作用：药物制成脂质体后，可降低其在体内药物制成脂质体后，可降低其在体内的消除速率，延长作用时间。的消除速率，延长作用时间。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院（4 4）细胞亲和性和组织相容性：）细胞亲和性和组织相容性：脂质体是由类脂质构脂质体是由类脂质构成的
35、，与人体生物膜类似，与人体细胞膜有较强的亲和成的，与人体生物膜类似，与人体细胞膜有较强的亲和性，有利于药物透过细胞膜，增强药效。性，有利于药物透过细胞膜，增强药效。（5 5）提高药物的稳定性：）提高药物的稳定性：药物物制成脂质体后，可提药物物制成脂质体后，可提高其稳定性。高其稳定性。 （6 6）脂质体在医药上的应用：）脂质体在医药上的应用：脂质体本身不是药物，脂质体本身不是药物，而是一种药物载体。药物制成脂质体后，可制成注射剂、而是一种药物载体。药物制成脂质体后，可制成注射剂、口服液、软膏、眼用制剂等。特别是抗癌药制成脂质体口服液、软膏、眼用制剂等。特别是抗癌药制成脂质体后，可提高疗效，降低毒
36、副作用。后，可提高疗效，降低毒副作用。2、药物制成脂质体后的特点、药物制成脂质体后的特点中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 3 3、分类、分类 单室脂质体单室脂质体 球径球径25nm25nm（一层类脂质双分子层）（一层类脂质双分子层） 多室脂质体多室脂质体 由多层脂质双分子层构成（各层之由多层脂质双分子层构成（各层之间有水膜隔开），球径间有水膜隔开），球径5m5m，包裹的药物较多。，包裹的药物较多。 大多孔脂质体大多孔脂质体 单层状，类似于单室脂质体，但单层状，类似于单室脂质体，但结构较松散，类脂分子间隙较大，腔室容积也较大，球结构较松散，类脂分子间隙较大，腔室容积也较大，球径
37、大约为径大约为0.13m0.13m0.06m0.06m，比单室脂质体可多包裹约，比单室脂质体可多包裹约1010倍的药物。倍的药物。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院单室脂质体结构示意单室脂质体结构示意图图多室脂质体结构示意多室脂质体结构示意图图中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 4 4、结构、结构 脂质体是以脂质体是以类脂质类脂质（如卵磷脂、胆固醇（如卵磷脂、胆固醇等）双分子层为膜材包合而成的毫微粒（毫微囊）。磷等）双分子层为膜材包合而成的毫微粒（毫微囊）。磷脂类（卵磷脂、豆磷脂等）都含有一个磷酸基团和一个脂类（卵磷脂、豆磷脂等）都含有一个磷酸基团和一个含氮的碱
38、基（季铵盐），均为亲水基团，还有两个较长含氮的碱基（季铵盐），均为亲水基团，还有两个较长的烃链为亲油基团。胆固醇含有一个亲油基和一个亲水的烃链为亲油基团。胆固醇含有一个亲油基和一个亲水基，其亲油性要强于亲水性。基，其亲油性要强于亲水性。 二者混合后，其排列方二者混合后，其排列方式如下：式如下： （磷脂的亲水基团呈弯曲弧形，形如手杖，与胆固（磷脂的亲水基团呈弯曲弧形，形如手杖，与胆固醇分子的亲水基团结合，在亲水基团的上边两侧各连接醇分子的亲水基团结合，在亲水基团的上边两侧各连接一个亲油基团。）一个亲油基团。）中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列卵磷脂与
39、胆固醇在脂质体中的排列亲油基亲油基亲水基亲水基类脂质示意图类脂质示意图中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 5 5、制法、制法 （1 1）薄膜分散法）薄膜分散法 将卵磷脂、胆固醇、脂溶性药将卵磷脂、胆固醇、脂溶性药物溶于氯仿等有机溶媒中，在烧杯中旋转，水浴蒸发，物溶于氯仿等有机溶媒中，在烧杯中旋转，水浴蒸发，得到一层薄膜。将磷酸盐等缓冲液（水溶性药物可先溶得到一层薄膜。将磷酸盐等缓冲液（水溶性药物可先溶于其中）加入烧杯中，不断振摇，搅拌，得到脂质体的于其中）加入烧杯中，不断振摇，搅拌，得到脂质体的混悬液。混悬液。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （2 2）注入法
40、）注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于乙醚等有机溶剂中，然后，将此药液用注药物共溶于乙醚等有机溶剂中，然后，将此药液用注射器缓缓注入加热至射器缓缓注入加热至5050的磷酸盐缓冲液中（用磁力的磷酸盐缓冲液中（用磁力搅拌，如有水溶性药物可事先加入缓冲液中），加完搅拌，如有水溶性药物可事先加入缓冲液中），加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即可制得大多孔脂质后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即可制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。如将该脂质体混体，其粒径较大，不适宜静脉注射。如将该脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，所得成品大多为单室脂质悬液通过高压乳匀机二次，
41、所得成品大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，但粒径大多在体，少数为多室脂质体，但粒径大多在2m2m以下。以下。 5、制法、制法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 （3 3）超声波分散法）超声波分散法 此法是在薄膜分散法的基础此法是在薄膜分散法的基础上，经超声波处理，得到均匀的单室脂质体。上，经超声波处理，得到均匀的单室脂质体。 （4 4）冷冻干燥法）冷冻干燥法 将磷脂超声处理高度分散于缓将磷脂超声处理高度分散于缓冲液中，加入支撑剂（如甘露醇、冲液中，加入支撑剂（如甘露醇、GluGlu、海藻酸等），、海藻酸等），冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲液或其冷冻干燥后，再将干燥物
42、分散到含药物的缓冲液或其他水性介质中，即形成脂质体。此法与薄膜分散法相他水性介质中，即形成脂质体。此法与薄膜分散法相比，更适用于较大量的生产，而且对热不稳定的药物比，更适用于较大量的生产，而且对热不稳定的药物尤为适宜。尤为适宜。 5、制法、制法中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院第五节第五节 缓释制剂与控释制剂缓释制剂与控释制剂 1 1、缓释制剂、缓释制剂：用药后能在较长时间内持续缓慢：用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物，达到延长药效或降低毒副作用的一类制释放药物，达到延长药效或降低毒副作用的一类制剂称为缓释制剂，其药物释放主要是一级速度过程。剂称为缓释制剂，其药物释放主要是一
43、级速度过程。 2 2、控释制剂、控释制剂：药物在规定的时间内自动以预定：药物在规定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。控释制剂的药物以受控形式恒速范围内的制剂。控释制剂的药物以受控形式恒速（以零级或接近零级速率）释放。（以零级或接近零级速率）释放。中药药剂学第二十章 药物制剂新技术云南新兴职业学院 3 3、前体药物制剂、前体药物制剂 是指将具有药理活性的母体是指将具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种母体药物结药物，导入另一种载体基团（或与另一种母体药物结合），形成一种新的化合物，这种化合物在人体内经合），形成一种新的化合物，这种化合物在人体内经过生物转化（酶或其他生物机能的作用），重新释放过生物转化（酶或其他生物机能的作用），重新释放出母体药物而呈现疗效。出母体药物而呈现疗效。 4 4、靶向制剂、靶向制剂 靶向制剂也称靶向给药系统靶向制剂也称靶向给药系统（TDDSTDDS），是指运用载体将药物有目的地浓集于某个），是指运用载体将药物有目的地浓集于某个特定的组织、器官或部位的给药系统。特定的组织、器官或部位的给药系统。 靶向制剂可分为：被动靶向制剂、主动靶向制剂靶向制剂可分为：被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。和物理化学靶向制剂。 谢谢
