1、创新药不同研发阶段的考虑及技术要求1中国医药注册技术联盟目录p前言p创新药药学研究与评价的考虑p创新药不同研发阶段药学研究技术要求p相关配套措施p结语2中国医药注册技术联盟前言 创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略研发者未按照创新药不同研发时期开展研究，研发早期过分强调药学方面研究委托式研究，缺乏系统研发策略和计划，研发目标不明确；研究者风险识别能力和控制能力不足审评部门未按照创新药研发不同时期区分关注的重点，早期临床阶段对药学部分的技术资料要求过多创新药技术管理和风险控制经验3中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑Discove
2、ry/screenSYNTHESISPURIFICATIONANIMAL TESTINGShortLong phase ADVERSEREACTIONREPORT POST-APPROVAL CHANGES临床前研究临床前研究临床试验临床试验NDA上市后上市后INDNDAAPPROVAL4中国医药注册技术联盟SafetySafety&efficacySafety,efficacy&consistencycmcCMC and Drug Development Cycle创新药药学研究与评价的考虑(1)p创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要
3、充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应pI期临床申请药理毒理专业是评价的核心药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等5中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑(1)pII/III期临床申请临床专业是评价的核心药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等pNDA申请临床/药学专业是评价的核心药学审评要基于历史批次的生产
4、数据和批分析数据对所建立的药品质量控制体系进行全面评价6中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑(2)p根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研究割裂进行p分别委托不同单位进行研究p研究之间没有沟通p药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；同时，药理毒理和临床研究之间脱节人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/20087中国医药注册技术联盟p原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物利用对比 30%p长毒试验 VS 受试者暴露？A队 原料药合成工艺研究B队 质量分析方法研究委托 长毒试验原料药混悬液C队 制剂处方工艺
5、研究委托 药代研究片剂颗粒8中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑(3)p创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息，其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中在风险控制和临床试验用药品的质量p临床研究阶段p临床试验类型和持续时间p受试者（志愿者/患者，人群，数量）p疾病的性质和严重性p产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂型/给药途径/给药剂量等）p已暴露的和潜在的风险9中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑(4)p创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如批分析报告/图谱，批生产记录等）用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段
6、数据和拟上市药品之间的相关性用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系（如过程控制，质量标准的论证）临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性10中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑(5)p其他方面的考虑p临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求药品注册管理办法第三十五条p临床试验样品的保存所有样品Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and ret
7、ain the samples for at least two years following clinical trial termination, or withdrawal of the IND application.guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性之间的相关性11中国医药注册技术联盟创新药药学研究与评价的考虑(6)p其他方
8、面的考虑p对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要更详细的研究和控制IND I期临床试验制剂？pIND阶段的稳定性研究稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求12中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究pPHASE I申请首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学/药效学特征、药物耐受等，根据研究结果再确定详细的研发方案药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等不需要提供完整的CMC信息因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价，延缓临床试验的情况pPHASE II/II
9、I申请pNDA申请13中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究pPHASE I申请不需要提供完整的CMC信息？这一阶段重点关注安全性问题临床前毒理试验I期临床试验受试者数量通常较少I期临床试验受试者暴露时间通常较短CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药生产工艺，制剂生产工艺均可能随研究进展而发生变化生产批次有限I期临床试验受试者给药在严格监护下进行I期临床试验样品生产在符合GMP的车间制备14中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究pCMC方面可能因为以下对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价，延缓临床试验（CLINICAL HOLD）由未知或不纯组分
10、制造的产品产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性在计划实施的整个实验项目期间，产品不能保持化学稳定guidance for industry: content and format of investigational new drug applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotechnology derived products. FDA/November/199515中国医药注册技术联盟IND申请（
11、I期临床）药学研究p原料药的制备工艺合成工艺简要总结、连续步骤的流程图（包括所用的起始原料、中间体、溶剂、催化剂等）粗品纯化/精制方法应有清晰描述说明制备过程是否显示出可能造成人体危害的信号，如有，应对这些潜在的危险信号进行分析，阐述检测计划p原料药特性鉴定支持化学结构的初步研究数据可能是有限的影响药理学或毒理学安全性的理化性质溶解性、粒度等，说明使用的晶型16中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究p制剂处方及制备工艺说明处方组成，辅料功能提供制备工艺的简要描述和工艺流程图，说明每一工艺步骤应用的组分及工艺控制操作早期试验剂型 无菌制剂应保证其无菌性 口服制剂混悬液/溶液？辅料应符
12、合药用要求，各给药途径下合理用量范围，与药物的相容性说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度保证用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性17中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究p原料药和制剂质量控制及标准描述分析方法，说明所用分析方法的适用性杂质谱（如无机杂质、有机杂质、残留溶剂）的初步界定，结合结构和工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质列出质量标准项目、检验方法和可接受限度（可能较宽）设定杂质上限根据毒理学试验总结通过分析研究证明临床研究批次产品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平列
13、出对照品批次的原料药批号和特征参数18中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究p原料药和制剂检验与批分析已完成研究（如安全性评价、稳定性试验等）和拟进行临床试验样品（如有）的批分析数据API批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用工艺工艺用途用途关键质量数据（如有关物质含关键质量数据（如有关物质含量、粒度、晶型等）量、粒度、晶型等）杂质A-1 0.23%RRT0.67 0.08%制剂制剂批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用/处方处方工艺工艺用途用途关键质量数据（如有关物质关键质量数据（如有关物质*、含量、溶出度等）含量、溶出度等）1
14、9中国医药注册技术联盟IND申请（I期临床）药学研究p原料药和制剂的稳定性试验提交支持毒理学研究期间和计划进行的临床研究期间（周期）的稳定性试验结果需要时应研究临床使用中的稳定性/使用时限建议进行影响因素试验，可以为稳定性分析方法的选择提供重要信息，了解药物的内在稳定性，了解药物潜在的降解途径提交稳定性试验计划20中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究pPHASE I申请pPHASE II&III申请Phase2：Limited well controlled clinical studies Phase3：Expanded well controlled and unc
15、ontrolled clinical trials必须考虑与I其临床研究相比，患者对药物更大范围和更长时间的暴露依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更I期临床试验申请药学研究和评价中安全性方面的关注内容同样适用于II期和III期临床研究pNDA申请21中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p原料药的制备提交制备过程的变化及相关研究资料，评估变更对药品安全性和质量的影响，如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更对于合成关键步骤/独特步骤，对于保证安全性的生产步骤的过程控制应有清晰描述（如发酵产物的
16、纯化步骤）提供起始原料质量控制信息（来源、分析方法和可检测结果），关键/复杂起始原料应提供详细生产工艺和可接受标准提供关键步骤和中间体的控制资料，确保生产过程得到控制（包括晶型的控制）申报II期时尽可能提供列出已进行临床试验批数据22中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p原料药特性鉴定提供合理支持药物化学结构的证据（手性/立体化学）申请III期 单晶X线衍射数据，构象分析影响药理学或毒理学安全性的理化性质申请II期 溶解性、晶型、粒度、渗透性（*）等目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关性结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性申请III期 熔点、沸点、旋光点、立体
17、化学、分配系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等23中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p制剂处方及制备工艺提交I期或II期临床期间处方、制剂、工艺的变化及相关研究资料，特别注意具有潜在临床相关性的质量参数（如溶出行为）制备过程的变化，评价早期临床试验制剂和拟使用制剂的相关性如：可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更，无菌制剂灭菌方法的变更等提交代表性的批处方提供制备工艺简要描述，着重于单元操作非标准生产工艺，无菌制剂生产工艺需界定关键步骤，提供中间体的质量控制信息。提供生产过程控制信息24中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p制剂处方及制备工
18、艺n申请III期提供处方和工艺开发的简要概述如已明确关键生产步骤，应记录关键步骤的控制和中间体的控制信息期关键性临床试验样品制备的考虑重要性 LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY 批量？ 满足临床试验（周期长/患者数量大）需要后续工 艺放大、变更对药品质量、生物利用度的影响BE？批记录，包括工艺控制信息25中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p原料药和制剂质量控制和标准分析方法部分验证结果摘要（可列表，如专属性、精密度、准确度、线性、定量限/检测限等），不是完整的验证报告 建议申报II期临床时提交强制降解研究信息继续进行杂质谱的鉴
19、定：对原料药合成工艺变更产生的新杂质和制剂中新发现的降解产物进行定性和定量研究 申报III期临床时确定原料药主要杂质以及制剂的主要降解产物杂质名称或代号杂质名称或代号杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源相对保留时间相对保留时间26中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p原料药和制剂质量控制和标准 重新评估先前I期或II期的质量标准和可接受限度，根据当前的研究阶段进一步评估和调整积累制剂所用原料药的粒度分布数据，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性建议列出制剂所用原料药的晶型建立溶出度/释放度方法，结合药物特性选择杂质和试验方法，对临床前试验样品、各期临床试验样品、
20、稳定性试验样品的溶出/释药行为进行考察，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性27中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p原料药和制剂检验与批分析n提交各项临床试验和稳定性样品的批分析数据API批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用工艺工艺用途用途关键质量数据（如有关物质含关键质量数据（如有关物质含量、力度、晶型等）量、力度、晶型等）杂质A-1 0.23%RRT0.67 0.08%制剂制剂批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用/处方处方工艺工艺用途用途关键质量数据（如有关物质关键质量数据（如有关物质*、含量、溶
21、出度等）含量、溶出度等）28中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p原料药和制剂的稳定性试验总结各自开发阶段已获得代表性批次的稳定性试验数据描述研究获知的原料药化学和物理敏感性，如光敏感性，吸湿性等，潜在的降解途径关于稳定性试验支持性数据客观情况拟使用临床试验样品稳定性考察时间有限支持性数据临床前或早期临床试验的处方、工艺相似样品小批量样品年度报告按照研究计划提交后续试验数据进入III期临床试验后通常应按照指导原则要求开展稳定性试验29中国医药注册技术联盟IND申请（II、III期临床）药学研究p安慰剂（PLACEBO）说明安慰剂剂型及定性/定量组成，辅料的功能，列出用于
22、临床试验批次的批处方提供工艺流程图，说明每一步骤使用的组分及相关过程控制情况，提供生产工艺的简要说明描述安慰剂与IND制剂相比味觉、外观和气味的可能差异质量标准应说明检验方法和可接受标准，质量标准应至少包括可明确区分研究用药物与安慰剂的试验安慰剂稳定性应可覆盖预计的临床试验持续时间，仅在有理由推测安慰剂制剂将出现物理性质改变或降解，如多次给药容器的微生物学纯度、硬度或外观改变时，才需要开展稳定性研究。所有其他情况下，对制定有效期进行简短论证即可。30中国医药注册技术联盟NDA申请的药学研究pPhase I申请pPhase II&III申请pNDA申请u剂型、处方、生产工艺和质量控制确定u重点关
23、注上市药品质量控制体系的研究和建立，基于历史批次的生产数据和批分析数据进行评价，确保用于患者的药品具有和临床试验样品一致的/持续稳定的质量（Quality assurance and consistency）u遵循ICH技术指导原则及国内相关技术指导原则31中国医药注册技术联盟NDA申请的药学研究pNDA申请u质量控制研究应当和临床试验/临床前研究获得的安全性数据、有效性数据关联（LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY）完整、翔实的试验数据，特别是关键III期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点可能影响临床样品安全有效性的关键质控参数（如有关物质、粒
24、度、晶型、溶出度等）的相关性临床前安全性批/临床试验批&商业批&稳定性批32中国医药注册技术联盟NDA申请的药学研究p全面确定原料药的理化性质p确定原料药、制剂的生产工艺和生产过程控制，建立关键的工艺参数p采用确定的原料药、制剂生产工艺生产注册批p确定原料药的杂质谱以及制剂的主要降解产物p原料药、制剂分析方法的全面验证，包括生产过程控制中所用的分析方法p主药、特定工艺杂质和主要降解产物对照品的制备及标定33中国医药注册技术联盟NDA申请的药学研究p基于历史的生产数据和批分析数据建立原料药和制剂的上市质量标准p质量部门进行原料药、制剂的批检验与放行p持续按照方案和指导原则开展原料药和制剂的稳定性
25、研究，包括注册批的稳定性研究；基于已有稳定性数据更新原料药再检验期/制剂有效期p原料药和制剂的生产工艺验证34中国医药注册技术联盟NDA申请的药学研究？商业批杂质水平高于临床试验批？临床前安全性试验批次杂质水平低于临床试验批IND质量标准质量标准NDA质量标准质量标准p 基于安全性的暂定限度，可能较宽泛p 样品批次有限p 杂质未完全鉴定p 方法适用性（专属性？）p 基于安全性考虑、生产经验，生产/临床批次、稳定性数据集统计学分析确定限度p 样品批次多p 杂质完全鉴定/归属（ICH）p 方法进行全面验证35中国医药注册技术联盟相关配套措施（一）IND申请（I、II期临床）药学研究信息汇总表p重点
26、汇总IND申请药学研究中和安全性相关的问题p固化IND技术审评逻辑思路，重点关注和安全性相关的问题，科学评价p研究信息汇总内容 申报资料技术要求p积累经验，继续完善p电子提交36中国医药注册技术联盟1、基本信息受理号原料药受理号：制剂受理号：申请人化合物名称申请名称（中、英文）或实验室代号现名称是否经药典委员会核定：是 口 否 口结构式明细化合物的立体结构分子式分子量剂型及给药途径备注：用于I、II期临床研究的暂定剂型规格备注：用于I、II期临床研究的暂定规格临床研究信息备注：审批时，可根据临床申请概述，在基本信息中明确拟开展的临床研究项目，受试者人数和研究周期等37中国医药注册技术联盟2、原
27、料药信息p说明：对于申请II期临床，如以上内容无变更，各项下注明同I期临床申请资料，如有变更应说明同I期临床申请资料的异同。原料药合成化学反应式、精制方法及现有试剂规模化学反应式中需标明反应条件，所用溶剂、试剂、催化剂等原料药关键理化特性列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透性、粒度等理化特性原料药质量控制项目限度对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法，例如有关物质检查等关键批分析数据以附件1形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据另集合制剂的相关研究信息，以附件3形式提交杂质谱分析结果原料药稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的
28、批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间以及初步结论38中国医药注册技术联盟3、制剂信息p说明：对于申请II期临床，如以上内容无变更，各项下注明同I期临床申请资料，如有变更应说明同I期临床申请资料的异同制剂处方组成、工艺描述及现有试剂规模列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描述，对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件原料药质量控制项目限度对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法，例如有关物质检查、溶出度/释放度检查等关键批分析数据以附件2形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据另结合原料药的相关研究信息，以附件3形式提交杂质谱分析结果制
29、剂稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间以及初步结论39中国医药注册技术联盟p附件1：原料药批分析数据批号试剂时间试剂地点试剂规模采用工艺用途关键质量数据（如有关物质含量、力度、晶型等）附件2：制剂批分析数据批号试剂时间试剂地点试剂规模采用/处方工艺用途关键质量数据（如有关物质*、含量、溶出度等）杂质名称或代号杂质结构杂质来源相对保留时间附件3：杂质谱分析以表格形式列出已鉴定的杂质结果，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质40中国医药注册技术联盟相关配套措施（二）创新药研发中药学方面的沟通与交流创新药研发中药学方面的
30、沟通与交流p目的重点讨论与安全性/质量相关的CMC问题p开展III期临床研究前，讨论确定III期临床试验方案后，建议申请人就本品药学研究的相关问题与审评机构进行沟通交流pPRE-IND通常重点讨论和安全性相关的CMC问题讨论潜在的可能终止临床试验（CLINICAL HOLD）的问题临床前药效学/毒学批样品和拟进行临床试验样品的关联样品的稳定性41中国医药注册技术联盟创新药研发中药学方面的沟通与交流创新药研发中药学方面的沟通与交流pEND OF PHASE II申请人和审评团队沟通的良好机会，确保III期临床试验中可以获得有价值的CMC数据讨论申请人的药物研发计划和方案讨论特殊的CMC问题讨论需
31、要收集的支持NDA申请的重要数据如临床前、临床PK/PD试验，早期临床试验不同剂型、处方和NDA处方的桥接问题晶型等关键性质，异构体如CMC重大变更的问题pPRE-NDA讨论NDA注册相关CMC问题42中国医药注册技术联盟相关配套措施（三）IND临床试验批件中的CMC 要求p以批件为载体加强风险控制和落实责任主体p批件中的CMC要求临床研究样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平自本品首次获准进入临床试验期，按年度提交药学研究年度报告在本品开展III期临床研究前，建议申请人就本品药学研究的相关问题与审评机构进行沟通请对安全性研究样品、关键临床试验样品及稳定性研究样品的批生
32、产记录、批分析报告及相关图谱留存备查其他：根据品种特点提出的其他需要关注的问题43中国医药注册技术联盟相关配套措施（四）44中国医药注册技术联盟化学药品IND申请药学研究年度报告制p2012年5月推出自首次批准进入临床试验起，按年度提交药学研究年度报告p符合创新药研发规律考虑研究者风险控制能力和经验p作用保证整个研发过程中CMC数据的系统性和完整性国内外注册管理差异及时发现安全性方面的风险技术评价的依据减少研发过程中变更的补充申请p基本信息受理号原料药受理号： 制剂受理号：化合物名称申请名称（中、英文）或实验室代号现名称是否经药典委员会核定：是 口 否 口结构式明细化合物的立体结构分子式分子量
33、剂型及给药途径备注：用于I、II期临床研究的暂定剂型规格备注：用于I、II期临床研究的暂定规格本年度变更事项说明具体变更事项和内容，例如原料药合成工艺、制剂处方工艺、规格等，以附件形式提交相关变更研究信息本年度更新事项提交新生产批次的相关信息以及更新的稳定性结果45中国医药注册技术联盟结语p创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究的目的不同制定药学研究计划避免药学研究与其他研究割裂进行，协调开展相关工作注意关键数据积累，用于后续研究数据间相关性分析，及支持产品上市时建立完善的质量控制体系临床试验样品的保存自首次批准进入临床试验期，按年度提交药学研究年度报告46中国医药注册技术联盟结语p药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性审评工作要基于研究者制定的开发计划，明确各个阶段需要获取的研究数据审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应p在药物开发的各个关键环节，加强审评人员与申请人的沟通交流建议III期临床试验开始前就本品药学研究的相关问题进行沟通交流47中国医药注册技术联盟谢 谢48中国医药注册技术联盟
