1、创新药物药理毒理评价的实创新药物药理毒理评价的实践与思考践与思考1药理毒理评价与新药研发药理毒理评价与新药研发2Figure modified from: Drug Discovery and Development; July 2004 评价贯穿评价贯穿整个研发过整个研发过程程主要内容主要内容 基本认识 实践与思考 方向与挑战 结语3一、基本认识一、基本认识41 1、评价目的、评价目的2 2、评价基础、评价基础3 3、评价依据、评价依据1 1、评价目的、评价目的 评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比5应回答以下问题： IND 对所申请的适应症是否具有潜在的治疗作用？ 可能存在的安全
2、性担忧？ 是否可以进入临床研究？ 进一步药理毒理研究或临床研究中需重点关注的问题？ 6 NDA 可能存在的安全性担忧（尤其是生殖毒性和致癌性）？ 权衡病人受益，是否可以上市？ 说明书如何撰写？安全有效2 2、评价基础、评价基础7临床试验方案是评价的基础临床试验方案是评价的基础 临床试验逐步推进 药理毒理评价的阶段性（法规附件ICH M3) 以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入不同阶段的临床试验（2003） 重视临床试验方案药理毒理评价的阶段性药理毒理评价的阶段性8 必要的作用机制必要的作用机制 主要药效学主要药效学 安全药理学安全药理学 初步的药代动力学初步的药代动力学 遗传毒性遗传毒性
3、 单次和重复给药毒性单次和重复给药毒性 毒代动力学毒代动力学药物发现药物发现非临床研究非临床研究 临床试验临床试验III 期期II 期期I 期期上市上市药理毒理评价的阶段性药理毒理评价的阶段性9药物发现药物发现非临床研究非临床研究 临床试验临床试验III 期期II 期期I 期期上市上市针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验 进一步的代谢研究进一步的代谢研究生殖毒性研究生殖毒性研究取决于临床试验是否入组取决于临床试验是否入组 有可能生育的妇女有可能生育的妇女 致癌性致癌性 其他的作用机制和毒理学研究其他的作用机制和毒理学研究药理毒理评价的阶段性药理毒理评价的
4、阶段性药物临床疗程长期毒性试验给药期限啮齿类动物 非啮齿类动物可以支持的临床试验阶段2周1个月1个月1个月II期3个月3个月III期（及生产）3个月3个月3个月II期6个月6个月III期（及生产）6个月6个月6个月II期6个月9个月III期（及生产）6个月6个月9个月II期6个月9个月III期（及生产）103 3、评价依据、评价依据11科学性是评价的根本依据科学性是评价的根本依据 指导原则的核心思想指导原则的核心思想 科学科学 vs. vs. 法规法规 科学科学 vs. vs. 艺术艺术二、实践与思考二、实践与思考 12 综合评价综合评价 作用机制作用机制 剂量剂量/ /暴露量暴露量 非临床研
5、究与人体研究之间的相关性非临床研究与人体研究之间的相关性1 1、关于综合评价、关于综合评价13试验目的体外体外/ /动物动物人体（推测）人体（推测）有效性安全性有效性安全性利弊权衡利弊权衡试验设计试验方法试验过程试验结果临床前评价临床前评价1 1、关于综合评价、关于综合评价14在不同的时间回答不同的问题（阶段性）关注药效学、药代/毒代动力学、毒理学以及临床试验方案之间的关联1 1、关于综合评价、关于综合评价适应症适应症用药用药周期周期用药用药人群人群安全性安全性特点特点有效性有效性特点特点风险风险/受益比受益比15案例案例 Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降低66%（标准
6、治疗为33%）。上市后发现3名服用者（n3000）出现进行性多灶性白质脑病 。 Vasomax：治疗勃起功能障碍。大规模临床试验证实安全有效。大鼠试验（2年）发现褐色脂肪沉积发生率升高。 Accutane：治疗唑疮。具有明确的致畸作用。 “If someone wants to dismiss acne as a cosmetic disease, its clearly not worth it.”162 2、关于作用机制、关于作用机制17给药剂量给药剂量暴露量暴露量靶部位药物浓度靶部位药物浓度药物影响靶部位药物影响靶部位药理药理/毒理毒理作用作用 创新药物的作用机制研究也是逐步推进的过程
7、作用靶点的敏感性和特异性 具体问题具体分析的基础之一183 3、关于暴露量、关于暴露量/ /剂量剂量 暴露量暴露量/ /剂量是评剂量是评价中的关键因素价中的关键因素 NOAELNOAEL 剂量剂量 反应关系反应关系动动物物人人体体安全安全有效有效193 3、暴露量、暴露量/ /剂量剂量 剂量比值剂量比值 AUCAUC比值比值 MTD人人/LD10小鼠小鼠 MTD人人/LD10小鼠小鼠 阿扎胞苷阿扎胞苷 6.0 1.1阿霉素阿霉素 5.0 0.8安丫啶安丫啶 0.8 1.3塞替派塞替派 0.4 1.0顺铂顺铂 2.2 1.3氟达拉宾氟达拉宾 0.1 0.1双氢阿扎胞苷双氢阿扎胞苷 0.2 0.3
8、 暴露量更为准确 From J.National Cancer Ins. 1990, 82: 132113264 4、非临床研究和人体研究之间的相关性、非临床研究和人体研究之间的相关性 实践中：动物研究的结果不会完全再现于临床试验 评价中：假设动物研究的结果应会再现于临床试验中 是否采用了正确的试验手段？20人癌移植模型与临床适应症之间的相关性人癌移植模型与临床适应症之间的相关性21Correlation Coefficient From British Journal of Cancer (2001) 84(10), 14241431动物毒性研究结果与临床试验的相关性动物毒性研究结果与临床试
9、验的相关性22 From Regulatory Toxicology and Pharmacology 32, 5667 (2000)Animal concordance by HT COSTART category23Concordance rates versus species动物毒性研究结果与临床试验的相关性动物毒性研究结果与临床试验的相关性 From Regulatory Toxicology and Pharmacology 32, 5667 (2000)三、方向与挑战三、方向与挑战24 下一步工作的方向 面临的挑战1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向（1）进一步构建药理毒理
10、专业评价的理论体系25 以品种为基础 借鉴国外的先进理念 深入思考，不断修正我们即往的认识 1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向 26(2)进一步加强毒性评价的能力 毒性反应 适应性变化 继发性毒性 1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向 27(3)药理毒理数据与临床试验的衔接(4)质量控制/制剂工艺与药理毒理的关系 1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向28(5)培养通过PK/TK来进行药理毒理评价的习惯有效性安全性药动学药物评价有效性药动学安全性毒动学药物评价1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向 29(5)培养通过PK/TK来进行药理毒理评价的习惯案例：化合物X 犬在经口给药后0.52hr出现呕吐 口服Tmax约为0.53hr提示呕吐可能不是药物直接刺激消化道所致1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向 特殊试验法规要求的常规试验30(6)逐步建立药理毒理研究是“分层”研究的观念 法规要求应视为法规要求应视为最低要求最低要求1 1、下一步工作的方向、下一步工作的方向31(7)进一步融入具体适应症领域 肿瘤药物评价 心血管药物评价 2 2、面对的挑战、面对的挑战 理念上的共识 新技术和新方法的引入 实现药审中心、公众和申请人的三方共赢32谢谢 谢谢33
