1、NHPOONClClH2O123456 NH3CClClHCl NClClHOOCNH2RNClClRNClClRNClRNXClRNXRNXYClXYCl快快ArNClClArNClArNClXArNXArNXYClXYCl慢慢作用机制药效团NClClNHOSHOOHHNHOH3COOCH3NHOSHOOHHNHO1234567NHOSHOOHHNHONORNHSHOOHHNHO药效团NNNH3CCH3ONNHNH3CCH3ONOCH3NHNNONHRCH3nNCON33nm52nm67nm药效团药效团NClClHOOCNH2美法仑药效团：双氯乙胺药动团：L苯丙氨酸引入理由： 肿瘤细胞在某个
2、发育阶段合成蛋白质的速度较高，要求氨基酸在癌细胞内快速浓集，将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上提高了向癌组织中分布的选择性NH3CClClHCl 氨基酸作为药动团NClClOOPOOHOHO磷酸雌莫司汀药效团： 双氯乙胺药动团：雌激素、磷酸基 引入理由：癌组织中磷酸酯酶活性较高，磷酸基的引入是为了使雌氮芥在癌组织内特异性水解。 雌激素的引入是为了使药物趋向性器官 两者的引入使药物在前列腺癌组织内特异性水解产生药效团：氮芥的活性形式。磷酸作为药动团磷酸作为药动团癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。磷酸作为药动团磷酸作为药动团苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英钠：水溶性大，但碱性强
3、 pH：9.5-11.5 所以，静注时不能过度稀释且肌注时注射部位pH的变化都能导致苯妥英的析出。ONaNHNOONHNOOPOHOHO苯妥英钠磷酸苯妥英药动团：磷酸基引入理由：磷酸基团，水溶性基团，在磷酸酯酶作用下易水解。应用：磷酸苯妥英，水溶性好，稳定性高，体内安全，磷酸酯酶作用下容易转化为苯妥英，可肌注。药动团：糖基引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡萄糖的能力强，提高了选择性。应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。糖基作为药动团胆酸作为药动团药动团：胆酸引入理由：肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向作用。应用
4、：苯丁氮芥与胆酸相连其它药动团 可以和DNA上嘌呤和嘧啶碱基发生烷基化，产生了DNA链内、链间或产生DNA与蛋白质交联 甲磺酸酯基是较好的离去基团，使CO键断裂和细胞内多种成分发生反应，也可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7烷基化产生交联；也可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应。药物含有毒性团NH3CClClHCl H3CSOOO(CH2)4OSOOCH3 H3CSOOO(CH2)3SOOCH3CH2RNH2OO2NHN蛋蛋白白质质OHOHOOO2NHNClOHOHOClH2NHNClOHOHOClHOHNHNClOHOHOCl药物含有潜在的毒性团乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引起肝坏死氯霉
5、素体内脱卤素，生成酰氯中间体，与体内一些重要的酶蛋白发生酰化作用，造成再生性造血功能障碍代谢物羟胺中间体，降低了铁螯合酶的活性，使血红蛋白合成受到抑制 ，引起再生性造血功能障碍2、制成该药物的盐、复合物增加溶解度3、制成前体药物1、提高脂溶性2、提高水溶性已解离的药物分子数已解离的药物分子数溶液中的药物分子数溶液中的药物分子数100电负性、偶极矩、极性范德华相互作用静电相互作用氢键疏水作用例一例一 两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于透过血脑屏障透过血脑屏障 氨基被氨基被N-甲基二氢烟酸酰化甲基二氢烟酸酰化,也增加了疏水性也增加了疏水性. 进入中
6、枢后进入中枢后,被氧化成被氧化成N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺,该季铵盐难以该季铵盐难以透过血脑屏障离开中枢透过血脑屏障离开中枢,停留于脑内停留于脑内. 被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解,释放出原药多巴胺释放出原药多巴胺例二、选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显，用于平喘HOHONROHHR R= =C CH H3 3 肾肾上上腺腺素素R RC CH H（C CH H3 3）2 2 异异丙丙肾肾上上腺腺素素肾上腺素：升血压药异丙肾上腺素：支气管扩张药2、HNNHOOF123456HNNHOOCl:吸电子基，17的生物活性为 Cl:增加空间位阻 16的10以下 可乐定：苯环与
7、脒唑环呈正交性 3,4二氯类似物两个环呈公平面 活性相差300倍ClClNHNaOONHNOSNOO1234567123465SSR1R2R1R2OO硫醚、亚砜、砜与受体结合的能力以及作用强度也有所不同SHNHNNCNNHN12345NHNSHNHNONN几何异构体与生物活性：几何异构体与生物活性：1、几何异构体理化性质有很大的差异：、几何异构体理化性质有很大的差异： 如溶解度、分配系数、如溶解度、分配系数、PKa等，直接影响药物的吸收、分布等，直接影响药物的吸收、分布、代谢、代谢,药代动力学性质往往有较大差异。药代动力学性质往往有较大差异。2、几何异构体与受体的亲和力不同、几何异构体与受体的
8、亲和力不同(3-11)(3-10)0.70nmHCH2NH2H2CCOOHCOOHNHHHHH 抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体（酸的反式异构体（3-10）的止血作用比顺式强）的止血作用比顺式强，因为氨基与羧基的距离为，因为氨基与羧基的距离为0. .70nm，而顺式异，而顺式异构体（构体（3-11）中氨基与羧基的距离较短，与受体）中氨基与羧基的距离较短，与受体的互补性较差，故药效较弱。的互补性较差，故药效较弱。 n光学异构体与生物活性：光学异构体与生物活性：光学异构体除旋光度不同外，其它物理性质相同。光学异构体除旋光度不同外，其它物理性质相
9、同。光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄中呈现不同的光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄中呈现不同的立体选择性，产生不同的药效和毒副作用。立体选择性，产生不同的药效和毒副作用。 由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为或基团在空间的不同排列形式称为构象异构构象异构。 优势构象：优势构象：自由能较低的构象，稳定性好，出现自由能较低的构象，稳定性好，出现几率高。几率高。 药效构象：药效构象：能被受体识别并与受体互补的构象。能被受体识别并与受体互补的构象。 药效构象未必是能量最低的优势构象药效构象未必是能量最低的优势构象 氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症和焦虑性神经官能症。分裂症、更年期抑郁症和焦虑性神经官能症。存在顺式和反式异构体，顺式作用强于反式存在顺式和反式异构体，顺式作用强于反式顺式氯普噻吨作用强于反式异构体的解释：顺式异构体与多巴胺结构部分重叠
