1、高等药物化高等药物化学学ALKALK抑制剂抑制剂目录目录1. ALK简介简介2. ALK抑制剂发展介绍抑制剂发展介绍4.在研在研ALK抑制剂介绍抑制剂介绍3.新一代新一代ALK抑制剂的研究抑制剂的研究 ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤(最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被)的一个亚型中被发现,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(发现,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(ALK),是一种受体酪氨),是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与血液、间质和实体三大类型酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。约肿瘤相关。约3-7%非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)患
2、者体内肿瘤染色体患者体内肿瘤染色体EML4基因外显子与基因外显子与ALK基因外显子融合,形成基因外显子融合,形成EML4-ALK融合酪氨融合酪氨酸激酶,酸激酶,EML4-ALK融合变异体具有高度的致癌性,且融合变异体具有高度的致癌性,且ALK在多种在多种肿瘤细胞中高表达。因此,肿瘤细胞中高表达。因此,ALK成为一个极具吸引力的癌症治疗成为一个极具吸引力的癌症治疗靶点。靶点。第一代ALK抑制剂通用名;克唑替尼通用名;克唑替尼商品名:商品名:Xalkori作用机制:竞争性作用机制:竞争性ATP抑制剂抑制剂药企药企; 辉瑞辉瑞2011年年8月月28日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小细胞
3、肺癌阳性非小细胞肺癌2013年年1月月22日在中国上市日在中国上市缺点:肿瘤发生脑转移缺点:肿瘤发生脑转移第二代第二代ALK抑制剂抑制剂通用名;色瑞替尼通用名;色瑞替尼商品名:商品名: Zykadia作用机制:对表达作用机制:对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用融合蛋白的细胞有抑制作用药企:诺华药企:诺华2014年年4月月29日获日获FDA加速批准上市,用于治疗间变性淋巴瘤激酶加速批准上市,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌。)阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌。目前未在中国上市目前未在中国上市第二代第二代
4、ALK抑制剂抑制剂通用名;艾乐替尼通用名;艾乐替尼商品名:商品名: Alecensa作用机制:酪氨酸激酶抑制剂靶向作用机制:酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和和RET药企:药企: Genentech Roche 瑞士罗氏瑞士罗氏2015年年12月美国食月美国食FDA批准用于治疗晚期转移性批准用于治疗晚期转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者,此类患者经阳性非小细胞肺癌患者,此类患者经克唑替尼治疗后病情恶化或不能耐受克唑替尼治疗。克唑替尼治疗后病情恶化或不能耐受克唑替尼治疗。目前未在中国上市目前未在中国上市第二代第二代ALK抑制剂抑制剂通用名;布格替尼通用名;布格替尼商品名:商品名: Alunbrigtm作
5、用机制:是一种强效的作用机制:是一种强效的ALK-TKI抑制剂抑制剂药企:药企: Ariad制药公司制药公司FDA于于2017年年4月月28日批准布格替尼上市用于第一代日批准布格替尼上市用于第一代ALK+NSCLC治疗治疗药克唑替尼已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用药克唑替尼已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用ALK+NSCLC治疗。目前未在中国上市治疗。目前未在中国上市目标:目标:克服克服耐药性耐药性增加肿瘤细胞内和脑内游离药物浓度增加肿瘤细胞内和脑内游离药物浓度如如G1202R突变突变几乎可克服所有耐药突变具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强劳拉替尼J. Med. Chem. 2
6、014, 57, 47203.2 从克唑替尼到劳拉替尼的发展示意图从克唑替尼到劳拉替尼的发展示意图3.3 劳拉替尼的合成劳拉替尼的合成-方法一方法一3.4 劳拉替尼的合成-方法二关键中间体的合成关键中间体的合成J. Med. Chem. 2014, 57, 472047444. 在研在研ALK抑制剂介绍抑制剂介绍1、Entrectinib:是多靶点:是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制抑制剂,是第二代剂,是第二代ALK抑制剂抑制剂. 它由意大利最大的医药研发机构它由意大利最大的医药研发机构Nerviano医药科学研发,后来在医药科学研发,后来在2013年被授予年被授
7、予Ignyta公司独家代理权公司独家代理权.NSCLC、结肠直肠癌和实体瘤正在进行二期临床试验,神经内分泌瘤正在一结肠直肠癌和实体瘤正在进行二期临床试验,神经内分泌瘤正在一期临床实验。期临床实验。J. Med. Chem. 2016, 59, 33922、爱沙替尼、爱沙替尼 (Ensartinib,X-396):单靶点:单靶点(ALK)抑制剂,是第二代抑制剂,是第二代ALK抑制剂。最初由抑制剂。最初由Xcovery研发,研发,2014年授权给贝达药业。国外年授权给贝达药业。国外NSCLC适应症开展三期临床,黑色素瘤开展二期临床;国内开展适应症开展三期临床,黑色素瘤开展二期临床;国内开展NSCL
8、C三期临床。爱沙替尼可有效治疗脑转移。其对三期临床。爱沙替尼可有效治疗脑转移。其对ALK突变,如突变,如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和和V1149M,均显示活性。,均显示活性。AACR Annu. Meet. Proc. 2016, No. CT088J. Thorac. Oncol. 2016, 11, S364. 在研在研ALK抑制剂介绍抑制剂介绍3、洛普替尼、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)洛普替尼是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂,是第四代ALK抑制剂。由TP Therapeutics研发,目前处于临床
9、I/II期,用于治疗非小细胞肺癌和实体瘤。4. 在研在研ALK抑制剂介绍抑制剂介绍总结总结 截至目前,最理想的截至目前,最理想的 ALK 抑制剂仍有待研究。不同抑制剂仍有待研究。不同 ALK 抑制剂之间的选择可能取决于治疗过程中发生的抑制剂之间的选择可能取决于治疗过程中发生的 ALK 耐药突耐药突变,持续监测耐药突变对于变,持续监测耐药突变对于ALK 抑制剂治疗策略的有效实施抑制剂治疗策略的有效实施至关重要,目前根据克唑替尼耐药突变的类型,其他更有效至关重要,目前根据克唑替尼耐药突变的类型,其他更有效的抑制剂正在进行临床研究,以期进一步改进治疗策略。的抑制剂正在进行临床研究,以期进一步改进治疗
10、策略。 赴美生子 http:/ 苏菲放学回家了。 苏菲放学回家了。有一段路她和乔安同行,她们谈着有关机器人的问题。乔安认为人的脑子就像一部很先进的电脑,这点苏菲并不太赞同。她想:人应该不只是一台机器吧她们走到超市那儿就分手了。苏菲住在市郊,那一带面积辽阔,花木扶疏。苏菲家位于外围,走到学校的距离是乔安家的一倍,附近除了她家的园子之外,没有其他住家,因此看起来她们仿佛住在世界尽头似的。再过去,就是森林了。 苏菲转了个弯,走到苜蓿巷路上。路尽头有一个急转弯,人们称之为“船长弯”。除了周六、周日的时候,人们很少打这儿经过。 正是五月初的时节。有些人家的园子里,水仙花已经一丛丛开满了果树的四周,赤杨树
11、也已经长出了嫩绿的叶子。 每年到这个时节,万物总是充满了生机。这岂不是一件奇妙的事吗?当天气变暖,积雪融尽时,千千万万的花草树木便陡地自荒枯的大地上生长起来了。这是什么力量造成的呢?苏菲打开花园的门时,看了看信箱。里面通常有许多垃圾邮件和一些写给她妈妈的大信封。她总是把它们堆在厨房的桌子上,然后走上楼到房间做功课。 偶尔,也会有一些银行寄给她爸爸的信。不过,苏菲的爸爸跟别人不太一样。他是一艘大油轮的船长,几乎一年到头都在外面。 难得有几个星期在家时,他会上上下下细心打点,为苏菲母女俩把房子整理得漂亮舒适。不过,当他出海后却显得理他们遥远无比。 今天,信箱里却只有一封信,而且是写给苏菲的。信封上
12、写着:“苜蓿路三号,苏菲收”。只此而已,没有写寄信人的名字,也没贴邮票。 苏菲随手把门带上后,便拆开了信封。里面只有一小张约莫跟信封一样大小的纸,上面写着:你是谁?除此之外,什么也没有。没有问候的话,也没有回信地址,只有这三个手写的字,后面是一个大大的问号。 苏菲再看看信封。没错,信是写给她的。但又是谁把它放在信箱里的呢?苏菲快步走进她家那栋漆成红色的房子里。当她正要把房门带上时,她的猫咪雪儿一如往常般悄悄自树丛中走出,跳到门前的台阶上,一溜烟就钻了进来。 “猫咪,猫咪,猫咪!”你是谁苏菲的妈妈心情不好时,总是把他们家称为“动物园”。事实上,苏菲也的确养了许多心爱的动物。一开始时是三只金鱼:金冠、小红帽和黑水手。然后她又养了两只鹦哥,名叫史密特和史穆尔,然后是名叫葛文的乌龟,最后则是猫咪雪儿。这些都是爸妈买给她作伴的。因为妈妈总是很晚才下班回家,而爸爸又常航行四海,很伊旬田苏菲把书包丢在地板上,为雪儿盛了一碗猫食。然后她便坐在厨房的高脚椅上,手中仍拿着那封神秘的信。 你是谁?她怎么会知道?不用说,她的名字叫苏菲,但那个叫做苏菲的人又是谁呢?她还没有想出来。 如果她取了另外一个名字呢?比方说,如果她叫做安妮的话,她会不会变成别人?这使她想起爸爸原本要将她取名为莉莉。她试着想象自己与别人握手,并且介绍自己名叫莉莉的情景,但却觉得好像很不对劲,像是别人在自我介绍一般。