1、建立符合新版GMP要求的文件体系 我国GMP修订的出发点98版GMP已历时十余年未有修订,顺应全球药品监管法规和技术标准趋于统一的大趋势，加快与国际接轨 l欧盟GMPlFDA GMP 扭转全行业存在重认证、轻管理的现象加强与药品注册、上市后监管的联系l物料的来源和质量标准l产品的处方和工艺l药品召回我国GMP修订的出发点强化GMP软件的全方位管理,特别强化过程(动态化）管理（如偏差、变更、验证、质量回顾、持续稳定性考察等）由于近年来发生的几起药害事件，多数为注射液生产企业，本次修订的重点在强化无菌药品的管理修订依据欧盟GMP：基本要求及附录（附录1至20）ICH(人用药品注册技术标准国际协调会
2、）lQ8(pharmaceutical development):药品研发lQ9(quality risk management):质量风险管理lQ10:(parmaceutical quality system):药品质量体系修订依据美国FDA GMPWHO GMP日本GMP我国实施GMP的现状重认证l只从文字层面理解条款；l只重视条款形式化符合性；l关注硬件的投入；轻管理质量l未对GMP条款本身内涵进行认真的理解和认识；l忽视企业药品生产质量管理系统的完善与提升；l忽视执行GMP最终目标；l忽视对人的培训与投入；l忽视企业的知识管理；药品研发、技术转移、工艺验证研究、生产经验、技术革新、持
3、续改进和变更管理等工作内容的管理(ICHQ10)新版GMP 结构GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体原料药确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行附录指南质量风险管理。文件结构的变化 98版2010年修订版第一章 总则第一章 总则第二章 质量管理第二章 机构与人员第三章 机构与人员第三章 厂房与设施第四章 厂房与设施第四章 设备第五章 设备第五章 物料第六章 物料与产品第六章 卫生(内容并入各相关章节）第七章 验证第七章 确认与验证第八章 文件第八章 文件管理第九章 生产管理第九章 生产管理第十章 质量管理第十章 质量控制与质量保证第十一章 委托生
4、产与委托检验第十一章 产品销售与收回第十二章 产品发运与召回第十二章 投诉与不良反应报告（并入第10章）第十三章 自检第十三章 自检第十四章 附则第十四章 附则新版GMP 新增内容引入新概念：l质量管理体系质量管理体系：是对GMP的延伸和概括体系涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动涵盖药品生命周期的四个阶段，即：制药研发阶段、技术转让/转移阶段、商业生产阶段、产品引退阶段；是ISO质量管理理念在制药行业的应用，指导和控制制药类企业处理质量相关问题的管理体系；引导整个行业和企业的高层管理用联系的观点看待产品生命周期内的质量问题l企业负责人l研发机
5、构l供应商l生产商l经销商提高企业质量管理的理念新版GMP 新增内容企业的质量管理体系：把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和工作流程、技术力量和各业务单元的活动、资源（人力、资金、厂房设施设备）、信息等协调统一起来，形成的一个运转顺畅、稳定并能持续生产出满足客户需求并符合法规要求、注册批准的质量要求的有机整体。企业的质量管理体系建立的基础：l企业管理层的认识与领导l企业各类资源的管理与保证l企业的风险意识l企业满足客户的需求能力l企业不断的持续改进的能力质量管理的过程是一个持续改进，螺旋上升(PDCA策划-实施-检查-处理)的过程一、质量管理ISO9001质量管理体系一、质量管理ICH Q
6、10药品质量体系模型（模块）示意图药品质量体系模型（模块）示意图 药品研发技术转移商业生产产品退市产品研究管理职责药品质量管理体系要素生产及质量监控体系CAPA系统变更系统管理评审知识管理质量风险管理支持工具新版GMP 新增内容l质量目标质量目标：概念：将质量方针和策略转换为可测量行动的方法l质量方针：由高级管理层制定的一个企业在质量方面总体的意图和方向职责：企业高层管理人员、各部门不同层次的人员、供应商、经销商即引入全员参与质量的理念条件：l企业高层的支持，组织与协调l全员的认知、认同l人员、资金、设施设备等资源的保证l具有可操作性的SOPl定期的监督、考核与回顾举例：新版GMP 新增内容l
7、质量风险管理质量风险管理：涵盖范围：药品整个生命周期（从研发-技术转移-商业生产（物料采购、生产、销售、储运）-产品终止）涉及企业的三个层面：l决策层：做决策和思维的时候，要有质量风险意识，要基于风险的概念去进行决策；l执行层：企业在新产品开发、购置新设备、新建厂房时有一个风险控制体系；l解决具体问题时：如偏差和变更、重大产品质量投诉和召回、验证、质量回顾等具体操作中，要有质量风险意识，运用风险管理工具，进行风险识别、分析和评价，作为工作的决策依据 新版GMP 新增内容管理过程：质量风险的识别、分析与评估、减少与控制、沟通、回顾（参考ICH Q9 ）管理方式：前瞻或回顾（如产品研发初期、产品质
8、量回顾等阶段引入质量风险理念）评估方法：l风险评估工具：如鱼骨图失效模式影响分析(FMEA)危害分析和关键控制点(HACCP)等l经验企业存在的质量风险：l研发设计缺陷l生产缺陷l用药质量风险（误用、错用、滥用、使用方法不正确等）目标：减少质量风险、保证产品质量、保护患者利益风险评风险评估估使用风险评估的工具使用风险评估的工具-风险分析风险分析-风险评价与优化风险评价与优化制订减少风险的措施制订减少风险的措施确定项目确定项目- 建立项目组、并实施建立项目组、并实施 剩余风险的再评估剩余风险的再评估 风险回顾风险回顾 :重新应用风险评估工具重新应用风险评估工具 质量风险管理程序质量风险管理程序风
9、险审核风险审核风险沟通风险沟通风险风险评估评估风险评估风险评估不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险降低风险降低风险鉴定风险鉴定审核审核风险接受风险接受质量风险管理流程的结果质量风险管理流程的结果/输出输出风险管理工具风险管理工具Step 1基础数据基础数据Step 2 工艺条件工艺条件Step 3 风险的分析风险的分析Step 4 风险的确认风险的确认Step 5风险评价风险评价Step 6 风险降低风险降低（操作监控检测）（操作监控检测） Step 7 剩余风险剩余风险概述概述风险的回顾与审核风险的回顾与审核新版GMP 新增内容关键人员：l范围：企业负责人、生产管理负责人、质量管
10、理负责人、质量受权人（质量管理负责人和质量受权人可以兼任）l企业负责人药品质量的主要责任人，确保企业实现质量目标负责资源配置、组织、协调保证质量管理部门独立履行其职责新版GMP 新增内容l质量受权人承担产品放行的职责参与企业质量体系建立、自检、审计、验证、不良反应报告、产品召回等质量管理活动新版GMP 新增内容警戒限度警戒限度：l超出关键参数的正常工作范围时即达到警戒限度，此种情况下应采取调查和纠正措施以防止达到纠偏限度,即向不合格趋势发展。l可以继续运行，但要加强监控纠偏限度纠偏限度：l超出某一关键参数的可接受标准时即达到纠偏限度，超出该限度时应进行调查并采取纠偏措施，防止发生不合格。l立即
11、停止运行。新版GMP 新增内容偏差管理偏差管理：l范围：生产过程：混淆、异物、潜在的污染、使用过期的物料、使用超过校期的设备、设备突然的故障、生产过程动力突然中断、人员操作不符合要求、过程控制不符合要求、环境（如洁净度、压差、温湿度）超标、水系统监测指标超标等生产工艺、操作过程不符合相应的要求检验过程：检验结果超标、使用超过校期的设备等趋势偏离历史数据正常范围（趋势异常）新版GMP 新增内容偏差管理：偏差管理：l分类：微小偏差：不足以影响产品质量重要偏差：可能会影响产品质量。l如配制时温度比规定温度高了5度。需要通过采取如增加加速稳定性试验，增加某些特定的附加试验的方法来最终判断产品的质量，是
12、否放行严重偏差：可能会导致产品报废或返工。偏差的处理能力是考察企业质量管理体系的监控能偏差的处理能力是考察企业质量管理体系的监控能力和维护能力力和维护能力新版GMP 新增内容l偏差管理流程新版GMP新增内容OOS（检验结果超标调查）：检验结果超标和异常结果l范围原辅料、包装材料、中间产品、成品的检验l管理流程 原因分析调查制订处理措施制订纠正和预防措施纠正和预防措施有效性的回顾新版GMP新增内容纠正和预防措施管理：l范围：在如下方面确定已有和潜在的质量问题产品投诉产品召回偏差自检或外部检查结果分析产品工艺性能进行产品质量监测和趋势分析新版GMP新增内容l纠正与预防措施管理流程：数据分析，确定已
13、有和潜在的质量问题；调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；制订防止问题的再次发生，需要采取的纠正和预防措施；实施纠正和预防措施记录实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更；评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；纠正预防措施流程图新版GMP新增内容l纠正和预防措施实施过程中应注意点：质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人应能及时了解全过程；制定和评估的纠正和预防措施必须通过企业的高层管理人员的评审。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。如果同样问题反复出现，需要对企业内部的质量管理系统进行回顾与审评，了解其实际运行的有效性。新版GMP新增内容产品质量回顾分析 l回顾的频次：每年l范围：
14、所有生产的药品l内容包含：人：l关键人员（取样、检验、操作、放行等）的变更情况l关键人员的健康情况l关键人员的培训、及卫生监控数据（如无菌区操作人员）机：l相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；l计量l计划性维护料：l产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；l关键中间控制点及成品的检验结果；l所有不符合质量标准的批次及其调查；l所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查l新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；l稳定性考察的结果及任何不良趋势；新版GMP新增内容产品质量回顾分析l内容包含：法：l各类生产参数汇总l生产工艺或检验方法等的所
15、有变更；l所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；l已批准或备案的药品注册所有变更；l与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；l对委托生产或检验的技术合同履行情况；l各类管理规程的有效性。环：l洁净区内尘埃粒子、沉降菌、浮游菌的监测情况l仓库的仓储条件l卫生、清洁清场、消毒剂情况l新版GMP新增内容产品质量回顾分析l产品质量回顾过程：按照回顾的内容分别进行数据收集对数据进行统计分析对统计分析的结果进行汇总、评估（风险评估）制定纠正和预防措施回顾和评估纠正和预防措施的及时性和有效性新版GMP新增内容产品质量回顾分析l产品质量回顾应注意点：回顾分析的结果要进行评估评估
16、，评估意见应含有是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的内容。需要整改时，应制定整改计划应制定整改计划，整改计划需要批准，并及时、有效地完成。一般质量回顾按照产品进行一般质量回顾按照产品进行，若有合理的科学依据时，可以按剂型分类进行，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等如果产品生产是委托生产委托生产的受托方时，应在双方的技术协议上，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应负责按时进行质量回顾分析，并符合要求。新版GMP新增内容变更控制l分类：类、类或类 （参考CDE发布的已上市化学药品变更研究技术指导原则）类变更，对产品安全性、有效性、质量可控性没有影响。 变更，需要通过相
17、应的研究相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有影响 变更，需要通过全面研究全面研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有显著的影响 新版GMP新增内容l变更管理程序确定分类级别申请变更制定实验方案（变更后实验、与原处方或工艺对比实验、稳定性考察、验证等）变更结果评估审核、审批（包括企业内和国家）编制及修订相关文件培训实施再评价 举例新版GMP新增内容 验证总计划l内容包含：批准页、目录简介：介绍企业的验证策略、原则、目的、验证范围、涉及的区域和时间安排组织结构：明确各级人员的职责，权限产品和车间的介绍设施、设备、产品工艺的介绍合格的标准验证的流程和参考的操作规程验
18、证项目清单：各验证项目名称、验证方式（前验证、同步验证、回顾性验证）、负责人、小组成员名单新版GMP新增内容验证总计划l内容包含验证进度计划表偏差和变更控制验证的培训参考文献新版GMP新增内容持续稳定性考察l范围：市售包装药品、储存时间较长的中间产品、待包装产品l产品：每个产品、规格、内包装形式，每年至少考察一个批次重大变更的产品生产和包装有重大偏差的产品重新加工返工或回收l设施：专门稳定性考察的设备l时间：涵盖药品的有效期新版GMP新增内容l程序：制订方案l产品的考察批次l检验方法l检验方法依据l合格标准l容器密封系统l检测时间点(3691224)l储存条件（与批准的药品储存条件一致）l检测
19、项目对年度（定期）稳定性考察进行总结，并编制总结报告调查不合格或不良趋势对确认的不合格产品和重大不良趋势进行风险评估并确定处理方案新版GMP新增内容学会使用质量管理工具l范围：偏差管理变更管理纠正与预防措施产品召回产品质量回顾持续稳定性考察新版GMP新增内容l工具种类： (ICHQ9)风险分析、评估工具l流程图l核查表l工艺计划l鱼骨图l失效模式影响分析(FMEA举例：FMEA.ppt)l失效模式、影响和危害性分析(FMECA)l判断图分析(FTA)l危害分析和关键控制点(HACCP)l危害的操作性分析(HAZOP)l预先危害分析(PHA)l风险排序和筛选新版GMP新增内容统计工具l控制图-接
20、受的控制图(ISO7966)-具有算术平均值和报警限度的控制图(ISO7873)-累计总数图(ISO7871)-休哈特控制图(ISO8258)-加权移动平均数l试验设计(DOE)l柱状图l帕累托图l过程能力分析新版GMP软件管理修订的主要内容l细化了要求工艺规程批生产、检验记录质量标准取样操作规程标准品或对照品的管理试剂、试液、培养基和检定菌的管理稳定性考察的管理不合格产品的管理物料、产品放行的管理供应商审计的管理委托生产与检验的管理。持续稳定、适用预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品生产处方、工艺稳定物料、供应商稳定处方、工艺、质量标准符合注册要求厂房、设备稳定操作规程稳定检验方法稳定清洁方法稳定设施、设备、工艺、清洁方法保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾与趋势分析偏差管理、变更管理质量风险管理纠正和预防措施产品生产质量管理企业质量管理体系ICH Q10药品质量体系模型药品质量体系模型药品研发技术转移商业生产产品退市产品研究管理职责药品质量管理体系要素生产及质量监控体系CAPA系统变更系统管理评审知识管理质量风险管理支持工具
