1、第七章第七章 受体与信号转导受体与信号转导第一节第一节 受体与信号转导概述受体与信号转导概述受体受体(receptor)是指能与配体结合并能传递信息是指能与配体结合并能传递信息, 引起效引起效应的细胞成分应的细胞成分, 它是存在于细胞膜上或细胞质内的蛋白它是存在于细胞膜上或细胞质内的蛋白质大分子。质大分子。 受体由两部分组成受体由两部分组成：接受部分接受部分(receptor), 其功能其功能是与递质、激素和药物等配体特异地结合是与递质、激素和药物等配体特异地结合; 效应部分效应部分(effector), 它起换能作用。它起换能作用。 受体的特性受体的特性: 饱和性饱和性: 由于受体数量有限由
2、于受体数量有限, 它与配体的结合在剂量它与配体的结合在剂量-反应曲线上有饱和现象反应曲线上有饱和现象; 特异性特异性: 受体分子能准确地识别配体及化学结构类似受体分子能准确地识别配体及化学结构类似的物质的物质, 具高度立体特异性具高度立体特异性; 可逆性可逆性: 配体与受体结合位点的结合多数通过离子键、配体与受体结合位点的结合多数通过离子键、氢键或分子间引力作用进行氢键或分子间引力作用进行, 因此是可逆的。因此是可逆的。第二节第二节 受体的种类与结构受体的种类与结构根据结构和信号转导通路受体分为三类根据结构和信号转导通路受体分为三类: 离子通道型受体：离子通道型受体：由配体结合部位由配体结合部
3、位与与离子通道构成离子通道构成, 由由45个亚基组成个亚基组成, 递质与受体结合后离子通道很快打递质与受体结合后离子通道很快打开开, 产生快速生理反应产生快速生理反应, 故称故称快速非酶受体快速非酶受体, 如如Ach, GABA, 谷氨酸和甘氨酸等可逆的受体谷氨酸和甘氨酸等可逆的受体; G蛋白偶联型受体：蛋白偶联型受体：膜外配体结合后转化为内侧膜外配体结合后转化为内侧G蛋蛋白活化白活化, 再通过第二信使或效应蛋白的磷酸化起作用再通过第二信使或效应蛋白的磷酸化起作用, 传递速度很慢传递速度很慢; 与酶相关的单跨膜受体与酶相关的单跨膜受体: 具有酶活性具有酶活性, 受体结合不需受体结合不需要通过要
4、通过G蛋白偶联蛋白偶联, 如心钠肽、脑钠肽等。如心钠肽、脑钠肽等。转录调节因子受体转录调节因子受体：又称为核受体，其配体包括类：又称为核受体，其配体包括类固醇激素等脂溶性激素，如糖皮质激素受体、雌激素固醇激素等脂溶性激素，如糖皮质激素受体、雌激素受体等其脂溶性的配体可自由穿膜来激活受体。受体等其脂溶性的配体可自由穿膜来激活受体。第三节第三节 离子通道型受体离子通道型受体 离子通道型受体离子通道型受体是各种受体中反应最迅速的是各种受体中反应最迅速的,主主要是因为受体本身即为离子通道当配体与受要是因为受体本身即为离子通道当配体与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对离子的选体结合时，离子通道开放，细胞
5、膜对离子的选择通透性增加，从而引起细胞膜兴奋性的快速择通透性增加，从而引起细胞膜兴奋性的快速改变。根据亚基结构的不同，离子通道型受体改变。根据亚基结构的不同，离子通道型受体又可以分为数个亚类，最常见的包括又可以分为数个亚类，最常见的包括Cys环环受体亚类、谷氨酸门控的阳离子通道、环核苷受体亚类、谷氨酸门控的阳离子通道、环核苷酸受体相关离子通道、上皮钠通道相关离子通酸受体相关离子通道、上皮钠通道相关离子通道和内向整流钾通道相关离子通道等。在生理道和内向整流钾通道相关离子通道等。在生理条件下，离子通道型受体介导的快速电信号在条件下，离子通道型受体介导的快速电信号在突触的信号传递和整合中起到至关重要
6、的作用，突触的信号传递和整合中起到至关重要的作用，如兴奋性突触后电位如兴奋性突触后电位(EPSP)和抑制性突触后电和抑制性突触后电位位(IPSP) 。一、离子通道型受体分类一、离子通道型受体分类 以受体的结构作为指标，离子通道型受体可以分为以受体的结构作为指标，离子通道型受体可以分为8个亚类，其中最为常见的个亚类，其中最为常见的5个亚类。个亚类。1Cys环受体亚类环受体亚类主要包括主要包括nAChR、5羟色氨受体羟色氨受体3型型(5-HT3R)、GABAAR和和GlyR等。最初该等。最初该类受体被称为配体门控离子通道超家族类受体被称为配体门控离子通道超家族(LGICs)，但该命名过于含糊，现在
7、根，但该命名过于含糊，现在根据其结构的共有特征命名为据其结构的共有特征命名为Cys环环(Cys-loop)受体亚类。它们的配体来源于细受体亚类。它们的配体来源于细胞外，如胞外，如ACh、5-HT、GABA及甘氨酸及甘氨酸(Gly)等。等。2谷氨酸门控的阳离子通道谷氨酸门控的阳离子通道 该亚类就是大家所熟知的离子型谷氨酸受体该亚类就是大家所熟知的离子型谷氨酸受体(iGluRs)家族，主要包括家族，主要包括3种受体：种受体：N甲基甲基D门冬氨酸受体门冬氨酸受体(NMDAR)，(：It!-氨基氨基-3-羧基羧基-5-甲基异恶唑甲基异恶唑-4-丙酸受体丙酸受体(AMPAR)和海人藻酸受体和海人藻酸受体
8、(KAR)，后，后2种受体通常又合称为非种受体通常又合称为非NMDARo这些受体内源性的配体即为胞外的谷氨酸；该类受体主要是非选择这些受体内源性的配体即为胞外的谷氨酸；该类受体主要是非选择性的阳离子通道，但性的阳离子通道，但NMDAR对钙离子的通透性较高，而非对钙离子的通透性较高，而非NMDAR则对钙离则对钙离子的通透性较低。子的通透性较低。3环核苷酸受体相关离子通道环核苷酸受体相关离子通道 该亚类主要包括环核苷酸受体该亚类主要包括环核苷酸受体(如如HCN和和CNG通道通道)、IP3受体受体(IP3 R)和和Ryanodine受体受体(RyR)。它们的配体。它们的配体主要来自胞内，如主要来自胞
9、内，如cAMP、cGMP、IP、等。、等。4上皮钠通道相关离子通道上皮钠通道相关离子通道 该类通道包括该类通道包括ASICs、FMRF肽门控离子通道、肽门控离子通道、ATP受体受体(P2x)等。它们的配体分别来自胞外酸、神经肽、等。它们的配体分别来自胞外酸、神经肽、ATP等。等。5内向整流钾通道相关离子通道内向整流钾通道相关离子通道 该亚类通道主要包括该亚类通道主要包括G蛋白偶联的内向整流钾通道蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRK)和和ATP关闭的内向整流钾通道关闭的内向整流钾通道(KATP)。它们。它们的配体分别是胞内的配体分别是胞内G蛋白的蛋白的betay亚单位和亚单位和ATP。二、离子通道
10、型受体介导的快速信号传递二、离子通道型受体介导的快速信号传递 离子通道型受体是神经元将胞外或胞内化学信号转化为电效应，即神经元兴离子通道型受体是神经元将胞外或胞内化学信号转化为电效应，即神经元兴奋性改变的最直接和最有效的途径。其他细胞上也有细胞间信号传递分子的受奋性改变的最直接和最有效的途径。其他细胞上也有细胞间信号传递分子的受体，也能够把这些信号转变成生物学效应、不同的是，神经元的生物学效应通体，也能够把这些信号转变成生物学效应、不同的是，神经元的生物学效应通常表现为电压变化，并最终影响神经递质的释放，从而使信号能够在多神经元常表现为电压变化，并最终影响神经递质的释放，从而使信号能够在多神经
11、元通路中从通路中从个神经元传递到另个神经元传递到另个神经元。离子通道型受体作用机制的重要特个神经元。离子通道型受体作用机制的重要特征是，受体的激活征是，受体的激活(即通道的开放即通道的开放)依赖于配体和受体的持续结合依赖于配体和受体的持续结合正如前面正如前面所提到的那样，受体的激活是可逆过程，一旦受体不再与配体结合，通道即恢所提到的那样，受体的激活是可逆过程，一旦受体不再与配体结合，通道即恢复到静息状态。由此可以看出，离子通道型受体可以介导信号传递的快速启动复到静息状态。由此可以看出，离子通道型受体可以介导信号传递的快速启动和快速恢复。和快速恢复。根据通道对离子的选择性，可以将离子通道型受体分
12、为阳离子通道和阴离子根据通道对离子的选择性，可以将离子通道型受体分为阳离子通道和阴离子通道两大类，通道对不同离子的选择性是由通道内部被称为选择性过滤器的结通道两大类，通道对不同离子的选择性是由通道内部被称为选择性过滤器的结构决定的。此外，通道口的电荷分布对离子选择性有着重要影响，如阳离子通构决定的。此外，通道口的电荷分布对离子选择性有着重要影响，如阳离子通道入门处的氨基酸残基多带负电荷；反之，阴离子通道则多带正电荷。道入门处的氨基酸残基多带负电荷；反之，阴离子通道则多带正电荷。三、离子通道型受体举例：三、离子通道型受体举例：NMDAR、GlyR和和ASICs 1NMDAR NMDAR是谷氨酸门
13、控阳离子通道的是谷氨酸门控阳离子通道的个亚型。目前已鉴定的个亚型。目前已鉴定的NMDAR的亚基有的亚基有7种。即种。即NRl、NR2A、2B、2C、2D、NR3A和和3B。 在体的在体的NMDAR被认为是由被认为是由2个个NRl和和2个个NR2形成的四聚体通道。形成的四聚体通道。 NMDAR内源性激动剂有谷氨酸和门冬氨酸等。内源性激动剂有谷氨酸和门冬氨酸等。 麻醉药氯胺酮麻醉药氯胺酮(ketamine)、抗惊厥药、抗惊厥药MK-801等是等是NMDAR的非的非竞争性颉颃剂，这类药物属于竞争性颉颃剂，这类药物属于“开放性通道阻断剂开放性通道阻断剂”(open-Channel blocker)，作
14、用于对膜电位敏感的，作用于对膜电位敏感的NMDAR通道内部。通道内部。 NMDAR几乎参与了神经系统所有重要的功能，如突触可塑性、几乎参与了神经系统所有重要的功能，如突触可塑性、学习记忆等勺同时，学习记忆等勺同时，NMDAR通道的过度激活可导致通道的过度激活可导致系列病系列病理状态，引起神经元损伤。理状态，引起神经元损伤。 2GlyR Glv广泛分布于广泛分布于CNS，在脊髓特别是灰质前角，在脊髓特别是灰质前角中含量最高，其次为延脑和脑桥，在高级脑区中含量最高，其次为延脑和脑桥，在高级脑区如大脑和小脑叶中含量较低：如大脑和小脑叶中含量较低：Glv通过与突触通过与突触后膜的后膜的GlyR结合而起
15、作用；结合而起作用；GlyR属于属于Cys环环受体亚类中的受体亚类中的员，它通常是由跨膜多肽亚基员，它通常是由跨膜多肽亚基围成的围成的个完整的五聚体个完整的五聚体Cl通道复合物。通道复合物。 GIyR是是Cl通道，通常介导抑制性突触传递。通道，通常介导抑制性突触传递。它在哺乳动物它在哺乳动物CNS的反射活动、随意运动调节的反射活动、随意运动调节和感觉信号的处理中均十分重要。和感觉信号的处理中均十分重要。GlyR介导的介导的抑制性突触后电流抑制性突触后电流(IPSC)具有快速激活和失活具有快速激活和失活的特性。的特性。 3ASICs 组织酸化是生理和病理下常见的现象。神经元可以通过组织酸化是生理
16、和病理下常见的现象。神经元可以通过ASICs来感受细胞周围的来感受细胞周围的pH的降低；的降低；ASICs是属于上皮钠通是属于上皮钠通道相关通道家族的一个成员，它是由细胞外酸直接激活的阳道相关通道家族的一个成员，它是由细胞外酸直接激活的阳离子通道，主要通透离子通道，主要通透Na，对，对K和和Ca”具有较低的通透性，通具有较低的通透性，通道可被道可被amiloride阻断。阻断。 ASICs在体内分布广泛，在背根神经节在体内分布广泛，在背根神经节(DRG)、脑和脊髓中、脑和脊髓中均有表达，但其不同亚基存在着分布特异性。如均有表达，但其不同亚基存在着分布特异性。如ASICla和和ASIC2b在脑、
17、脊髓和在脑、脊髓和DRG中均有表达，而中均有表达，而ASIClb和和ASIC3却特异存在于却特异存在于DRG中，中，ASIC2a则主要在则主要在CNS中有表达。中有表达。 通过基因敲除等手段发现通过基因敲除等手段发现ASICs功能复杂，在触觉、痛觉、功能复杂，在触觉、痛觉、酸味觉、学习记忆以及一些病理反应如脑缺血、癫痫等生理、酸味觉、学习记忆以及一些病理反应如脑缺血、癫痫等生理、病理过程中发挥着重要作用。病理过程中发挥着重要作用。第四节第四节 G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR） G蛋白偶联受体是一个膜蛋白家族。受体是球蛋白偶联受体是一个膜蛋白家族。受体是球状糖蛋白状糖蛋白, 其结构基础是
18、由亲水环连接在一起的其结构基础是由亲水环连接在一起的7条跨膜全长的疏水螺旋组成的束，糖基化的条跨膜全长的疏水螺旋组成的束，糖基化的N末端位于膜的外表面末端位于膜的外表面, C末端位于细胞质面末端位于细胞质面(右图右图)。N末端、末端、C末端和细胞质面连接末端和细胞质面连接5和和6跨膜段的环跨膜段的环变异最大变异最大, 是受体结构的不同区域和执行不同功是受体结构的不同区域和执行不同功能的位置。能的位置。 G蛋白偶联受体与配体结合有两种模式蛋白偶联受体与配体结合有两种模式: 小的小的疏水性正离子型配体，如视蛋白等疏水性正离子型配体，如视蛋白等; 大的糖蛋大的糖蛋白类配体，白类配体， 如黄体激素等。
19、如黄体激素等。 受体与受体与G蛋白结合的部位有连接跨膜段蛋白结合的部位有连接跨膜段3和和4的的短第二环及短第二环及5和和6大环上的大环上的5-20个氨基酸，还有连个氨基酸，还有连接接7的的C末端胞质面区域。这些关键区的正电荷末端胞质面区域。这些关键区的正电荷浓度对调节浓度对调节GTP/GDP转换很重要。转换很重要。 每一种每一种G蛋白偶联受体都有多种形式、多种异蛋白偶联受体都有多种形式、多种异构体，它们是在不同组织、不同分化阶段表达出构体，它们是在不同组织、不同分化阶段表达出来的。不同亚型的优点是在不同组织和细胞中，来的。不同亚型的优点是在不同组织和细胞中，单一激动剂可激活不同单一激动剂可激活
20、不同G蛋白而引发不同的第二蛋白而引发不同的第二信使反应。信使反应。第五节第五节 第二信使系统第二信使系统 一一. cAMP信使系统信使系统 环腺苷酸环腺苷酸(cAMP)广泛分布于神经系统广泛分布于神经系统, 它能影响神经元电信号的它能影响神经元电信号的发放。发放。cAMP 激活靶细胞中专一性的蛋白激酶，后者催化磷酸基激活靶细胞中专一性的蛋白激酶，后者催化磷酸基团掺入神经元膜上专一性蛋白，改变膜对离子的通透性，进而改团掺入神经元膜上专一性蛋白，改变膜对离子的通透性，进而改变靶细胞的兴奋水平，达到传递动作电位的目的；另一方面活性变靶细胞的兴奋水平，达到传递动作电位的目的；另一方面活性的蛋白激酶作用
21、于核蛋白，使之磷酸化，这可能与长期记忆有关。的蛋白激酶作用于核蛋白，使之磷酸化，这可能与长期记忆有关。cAMP 作为第二信使的作用机制为作为第二信使的作用机制为(下图左排下图左排)： 在递质与受体结合时腺苷酸环化酶被激活成为活化的在递质与受体结合时腺苷酸环化酶被激活成为活化的A-环化酶环化酶. 在活化的在活化的A-环化酶催化下环化酶催化下ATP 变为变为 cAMP。 在在cAMP作用下蛋白激酶被激活。作用下蛋白激酶被激活。 活性蛋白激酶一方面使膜蛋白磷酸活性蛋白激酶一方面使膜蛋白磷酸 化，改变膜对离子的通透性，传递化，改变膜对离子的通透性，传递 动作电位，另外使核蛋白磷酸化，动作电位，另外使核
22、蛋白磷酸化， 产生长期记忆。产生长期记忆。二二. cGMP信使系统信使系统 环鸟苷酸环鸟苷酸(cGMP)在细胞内的水平比在细胞内的水平比cAMP低得多低得多, 在可兴奋组织在可兴奋组织中起某种特异的调节作用。中起某种特异的调节作用。 cGMP可调节脊椎动物视网膜光电转换机制。把光信息从视紫红可调节脊椎动物视网膜光电转换机制。把光信息从视紫红质传递到钠通道的第二信使是质传递到钠通道的第二信使是cGMP。在黑暗中。在黑暗中cGMP 保持较高保持较高水平，它提高鸟苷环化酶水平，它提高鸟苷环化酶(GC)合成合成, 经磷酸二脂酶水解。经磷酸二脂酶水解。cGMP直接与外段上的钠通道结合直接与外段上的钠通道
23、结合, 使之开放使之开放, Na+, Ca2+ 和和 Mg2+ 持持续进入外段续进入外段, 形成暗电流形成暗电流; 对光敏感的视紫红质是对光敏感的视紫红质是G 蛋白偶联受蛋白偶联受体体, 活化的视紫红质激活活化的视紫红质激活G蛋白的蛋白的G1, G1又激活又激活cGMP 磷酸二脂磷酸二脂酶酶, 该酶则迅速水解该酶则迅速水解cGMP, 降低降低cGMP 浓度浓度, 使钠通道关闭使钠通道关闭, 视视杆超极化。这种超极化电位，就是光感受器电位。从羊的光感受杆超极化。这种超极化电位，就是光感受器电位。从羊的光感受器提纯器提纯cGMP 门控钠通道门控钠通道, 得到分子量得到分子量7.9104 的通道蛋白
24、的通道蛋白, 具具有有4-6个跨膜螺旋。将其在爪蟾卵母细胞表达个跨膜螺旋。将其在爪蟾卵母细胞表达, 出现出现cGMP 门控钠门控钠通道通道, 其特性为光感受器通道。其特性为光感受器通道。 另外另外, cGMP还是小脑浦顷野细胞内的第二信使还是小脑浦顷野细胞内的第二信使, 它还可以调节它还可以调节平滑肌的肌张力。平滑肌的肌张力。三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系统三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系统 肌醇磷脂肌醇磷脂 (PI), PI代谢产生肌醇三磷酸代谢产生肌醇三磷酸 (IP3) 和二酰和二酰基甘油基甘油(DAG)。IP3可溶于水可溶于水, 作用于内质网上受体使钙作用于内质网上受体使钙库内库内Ca
25、2+流向细胞内流向细胞内, 细胞内细胞内Ca2+浓度升高触发一系列浓度升高触发一系列反应。反应。DAG由甘油和两个脂肪酸组成由甘油和两个脂肪酸组成, 它很快被降解为不它很快被降解为不饱和的甘油二酯饱和的甘油二酯(DG)和花生四烯酸。后者可用于合成前和花生四烯酸。后者可用于合成前列腺素列腺素, DG可激活蛋白激酶可激活蛋白激酶C, 使靶蛋白磷酸化。一部分使靶蛋白磷酸化。一部分DAG可直接加入新合成的可直接加入新合成的PI中。中。 蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)广泛存在于各种细胞中广泛存在于各种细胞中, 它可被它可被 IP3 调控的调控的Ca2+激活也可与激活也可与cAMP和钙和钙/调钙素依赖性激酶
26、调钙素依赖性激酶II作用。作用。PKC的激活必然伴有它与膜的结合，这与的激活必然伴有它与膜的结合，这与PKC磷磷酸化的蛋白为膜蛋白有关。酸化的蛋白为膜蛋白有关。PKC参与调节一系列广泛的参与调节一系列广泛的生理功能。生理功能。四四. 一氧化氮一氧化氮 许多证据表明一氧化氮许多证据表明一氧化氮(NO)有多种生理功能。如免疫系统通过有多种生理功能。如免疫系统通过NO消灭病原消灭病原体体; 血管内皮细胞通过释放血管内皮细胞通过释放NO使血管扩张使血管扩张; NO在神经系统中起递质和逆行信在神经系统中起递质和逆行信使的作用等。使的作用等。 1977年发现年发现NO能激活小鼠大脑皮质匀浆可溶性鸟苷酸环化
27、酶。后又发现成神能激活小鼠大脑皮质匀浆可溶性鸟苷酸环化酶。后又发现成神经细胞瘤中一种能激活鸟苷酸环化酶的小分子物质为经细胞瘤中一种能激活鸟苷酸环化酶的小分子物质为L-精氨酸精氨酸(L-Arg)。1988年发现兴奋性氨基酸年发现兴奋性氨基酸NMDA可使大鼠小脑细胞可使大鼠小脑细胞cAMP水平升高，而这种升高水平升高，而这种升高可被可被L-Arg加强，被加强，被L-NMMA拮抗。目前认为细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的拮抗。目前认为细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的激活可能是激活可能是NO发挥作用的主要机制。可溶性鸟苷酸环化酶是发挥作用的主要机制。可溶性鸟苷酸环化酶是NO受体，而前受体，而前者是一种异二聚体，其
28、两个亚单位必须同时表达才能被者是一种异二聚体，其两个亚单位必须同时表达才能被NO激活并具催化活性。激活并具催化活性。可溶性鸟苷酸环化酶的全酶包括血红素，可溶性鸟苷酸环化酶的全酶包括血红素，NO与血红素卟啉环中的与血红素卟啉环中的Fe2+结合，结合，将铁拉出平面，改变酶构型，使酶处于激活状态。将铁拉出平面，改变酶构型，使酶处于激活状态。 NO可很快扩散，生物半衰期比一般经典递质长，它很可能作为一种慢突触传可很快扩散，生物半衰期比一般经典递质长，它很可能作为一种慢突触传导的传递物质，在学习记忆过程中突触的可塑性起重要作用。导的传递物质，在学习记忆过程中突触的可塑性起重要作用。NO可能作为一可能作为
29、一种突触逆行传递物质，从突触后释放出来，扩散到突触前终末。种突触逆行传递物质，从突触后释放出来，扩散到突触前终末。 NO可与超氧化自由基反应生成过氧亚硝酸或羟基自由基，直接导致蛋白质、可与超氧化自由基反应生成过氧亚硝酸或羟基自由基，直接导致蛋白质、核酸及脂质膜损伤；通过激活鸟苷酸环化酶生成核酸及脂质膜损伤；通过激活鸟苷酸环化酶生成cGMP，导致释放多巴胺。，导致释放多巴胺。 NO在神经系统中的作用有两方面：在神经系统中的作用有两方面： 一是在信息传递中可以作为神经递质或逆行信使起作用；一是在信息传递中可以作为神经递质或逆行信使起作用； 二是通过与超氧化自由基作用，对神经细胞有一定毒性作用。二是
30、通过与超氧化自由基作用，对神经细胞有一定毒性作用。五五. 效应蛋白的磷酸化和脱磷酸化效应蛋白的磷酸化和脱磷酸化 蛋白质的功能水平取决于磷酸化过程蛋白质的功能水平取决于磷酸化过程, 磷酸化程度是磷酸化与脱磷酸化程度是磷酸化与脱磷酸化两个过程的结果磷酸化两个过程的结果: 蛋白激酶催化磷酸化过程蛋白激酶催化磷酸化过程; 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶催化脱磷酸化过程。磷酸酶分两类催化脱磷酸化过程。磷酸酶分两类: 一类使磷酸丝氨酸或磷酸苏一类使磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸脱磷酸化氨酸脱磷酸化; 另一类使磷酸酪氨酸脱磷酸化。另一类使磷酸酪氨酸脱磷酸化。 丝丝/苏氨酸特异磷酸酶又分为蛋白磷酸酶苏氨酸特异磷酸酶又分为蛋白磷
31、酸酶1, 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶2A、2B和和2C。其活力是由催化亚单位决定的。蛋白磷酸酶。其活力是由催化亚单位决定的。蛋白磷酸酶1，2A和和2B的催的催化亚单位约有化亚单位约有40%的氨基酸完全相同，它们是同一个基因族的成的氨基酸完全相同，它们是同一个基因族的成员；磷酸酶员；磷酸酶2C与它们无顺序同源性，是另一个基因族编码。与它们无顺序同源性，是另一个基因族编码。 细胞内蛋白磷酸酶细胞内蛋白磷酸酶1的催化亚单位结合大分子靶亚单位活性被抑的催化亚单位结合大分子靶亚单位活性被抑制；在胞质内它以非活性状态与抑制素制；在胞质内它以非活性状态与抑制素-2结合。当靶亚单位或抑结合。当靶亚单位或抑制素制素-
32、2经不同第二信使调节的蛋白激酶磷酸化，磷酸酶催化亚单经不同第二信使调节的蛋白激酶磷酸化，磷酸酶催化亚单位活性被释放，位活性被释放， 这实际是这实际是cAMP经经PKA对磷酸化酶的间接抑制。对磷酸化酶的间接抑制。 磷酸酶磷酸酶2B又称钙神经素，它受钙又称钙神经素，它受钙/调钙蛋白的调节，约占脑总蛋调钙蛋白的调节，约占脑总蛋白的白的1%，其底物特异性很强。许多经钙神经素脱磷酸的蛋白被，其底物特异性很强。许多经钙神经素脱磷酸的蛋白被PKA磷酸化。钙激活钙神经素后，间接的激活磷酸酶磷酸化。钙激活钙神经素后，间接的激活磷酸酶1， 因而减因而减少少PKA及其它蛋白激酶的功能。及其它蛋白激酶的功能。cAMP
33、与钙神经素相互抗拮。与钙神经素相互抗拮。第六节第六节 受体间相互作用受体间相互作用 受体所介导的信号转导是细胞间信息交流的重受体所介导的信号转导是细胞间信息交流的重要途径之一。离子通道受体和要途径之一。离子通道受体和G蛋白偶联受体蛋白偶联受体的信号转导的信号通路非常复杂。同时，这些的信号转导的信号通路非常复杂。同时，这些信号通路的调节又是非常精细的，其中最为重信号通路的调节又是非常精细的，其中最为重要的是受体之间的相互作用，或者称为受体间要的是受体之间的相互作用，或者称为受体间的对话的对话(crosstalk)。这种对话可以发生在多。这种对话可以发生在多个层次上，如受体与受体间可以实现受体蛋白
34、个层次上，如受体与受体间可以实现受体蛋白分子间的直接相互作用，也可以在信号转导通分子间的直接相互作用，也可以在信号转导通路的各个环节上相互调节，发生间接的相互作路的各个环节上相互调节，发生间接的相互作用。受体间的相互作用在调节受体所介导的功用。受体间的相互作用在调节受体所介导的功能如神经元兴奋性和决定突触效能等方面具有能如神经元兴奋性和决定突触效能等方面具有重要作用。重要作用。 一、一、GPCR与与GPCR之间的对话之间的对话 () 直接相互作用直接相互作用 受体间直接相互作用是受体间直接相互作用是个受体信号影响另一个受体信号转个受体信号影响另一个受体信号转导的最简单方式。导的最简单方式。系列
35、证据表明系列证据表明些不同的些不同的GPCR之间或之间或同种同种GPCR的不同亚型间能形成功能性寡聚体。显然，寡聚的不同亚型间能形成功能性寡聚体。显然，寡聚体的形成需要受体间接的相互作用。尽管这种寡聚化作用的体的形成需要受体间接的相互作用。尽管这种寡聚化作用的机制仍不清楚，但如同酪氨酸蛋白激酶受体家族在激活时能机制仍不清楚，但如同酪氨酸蛋白激酶受体家族在激活时能形成二聚体形成二聚体样，其功能肯定是参与了受体的信号转导。同样，其功能肯定是参与了受体的信号转导。同种受体不同亚型形成异二聚体的典型例子是种受体不同亚型形成异二聚体的典型例子是GABAB(12)受受体。当体。当GABAB (1)或或(G
36、ABAB (2)受体分别单独表达时均不能受体分别单独表达时均不能形成功能性受体，而当它们共表达时则具有功能，其偶联的形成功能性受体，而当它们共表达时则具有功能，其偶联的G蛋白通路可调制蛋白通路可调制CIRK。 另外，最近有证据表明不同的另外，最近有证据表明不同的GPCR也可以通过直接的蛋白也可以通过直接的蛋白相互作用而形成异聚体。其结果是使结合在其中相互作用而形成异聚体。其结果是使结合在其中个受体上个受体上的配体能影响另一受体对配体的亲和力和效能，或者影响了的配体能影响另一受体对配体的亲和力和效能，或者影响了另一受体与另一受体与G蛋白的偶联。在蛋白的偶联。在CNS中，腺苷和多巴胺受体间中，腺苷
37、和多巴胺受体间的相互作用是受体异二聚化的典型例子。的相互作用是受体异二聚化的典型例子。 (二二)间接相互作用间接相互作用 尽管尽管GPCR间的直接相互作用是近些年大家所间的直接相互作用是近些年大家所更为关注的受体调节的方式，但是传统意义上更为关注的受体调节的方式，但是传统意义上的受体对话通常被认为是发生在的受体对话通常被认为是发生在G蛋及其车蛋及其车专导通路的水平。信号通路下游活化的蛋白激专导通路的水平。信号通路下游活化的蛋白激酶酶(如如PKA、PKC)对受体和效应器的磷酸化作对受体和效应器的磷酸化作用，是产生众多用，是产生众多(GPCR对话的部位。正是因对话的部位。正是因为这样，受体在转导通
38、路水平上的对话因为这样，受体在转导通路水平上的对话因G蛋蛋白的不同而相当复杂。白的不同而相当复杂。 二、二、GPCR与离子通道型受体之间的对话与离子通道型受体之间的对话 GPCR与离子通道型受体之间可以通过受体与离子通道型受体之间可以通过受体之间物理作用而直接对话，或通过之间物理作用而直接对话，或通过G蛋白的蛋白的信号通路调节离子通道受体。信号通路调节离子通道受体。 最新的研究表明，在大鼠海马神经元和转染最新的研究表明，在大鼠海马神经元和转染的的HEK293细胞中，细胞中，D5受体与受体与GABAAR间的间的对话可以通过直接的蛋白对话可以通过直接的蛋白蛋白相互作用来蛋白相互作用来实现。实现。
39、三、离子通道型受体与离子通道型受体之间的对话三、离子通道型受体与离子通道型受体之间的对话 离子通道型受体之间也可以发生直接或间接的对话。由于离子通离子通道型受体之间也可以发生直接或间接的对话。由于离子通道型受体通常不偶联胞内的道型受体通常不偶联胞内的PKA和和PKC通路，所以间接对话一通路，所以间接对话一般是通过般是通过Ca2CaM及其下游分子来实现的。如在大鼠脊髓背及其下游分子来实现的。如在大鼠脊髓背角神经元上的研究发现，激活角神经元上的研究发现，激活AMPAR和和NMDAR均能增强均能增强Glv电电流。当用无流。当用无Ca2外液、外液、CaM的抑制剂的抑制剂CPZ或或CaMK的抑制剂的抑制
40、剂KN-62处理时，这种增强效应被取消。而在处理时，这种增强效应被取消。而在CaN抑制剂抑制剂FK-506等等的作用下，该增强效应不能恢复。这些结果说明在脊髓背角神经的作用下，该增强效应不能恢复。这些结果说明在脊髓背角神经元上，元上，AMPAR和和NMDAR可以通过可以通过Ca2一一CaMCaMK和和Ca2一一CaMCaN协同调节协同调节GlyR的功能。的功能。 尽管离子通道受体间的直接物理相互作用到目前仍没有明确的报尽管离子通道受体间的直接物理相互作用到目前仍没有明确的报道，但是近几年的研究表明离子通道受体间确实可以通过非胞内道，但是近几年的研究表明离子通道受体间确实可以通过非胞内信号转导系统的机制实现快速的相互作用，如信号转导系统的机制实现快速的相互作用，如P2X受体与受体与nAChR、5HT3R以及以及GABAAR之间分别存在交互抑制。此外，之间分别存在交互抑制。此外，NMDAR和和AMPAR之间也有交抑制作用。之间也有交抑制作用。 可以推测，机体可通过受体间的相互作用来调节神经系统兴奋性可以推测，机体可通过受体间的相互作用来调节神经系统兴奋性的平衡。的平衡。 The End！
