1、药品注册申报资料撰写要求及审查要点药品注册申报资料撰写要求及审查要点王仁友王仁友2022年年6月月7日日.深圳翰宇药业股份有限公司Page 2天下之道 仁心为药一、主要内容一、主要内容一、申报资料的基本构成二、申报表填写要求三，申报资料审查要点.深圳翰宇药业股份有限公司Page 3天下之道 仁心为药行政许可的核心：申请表、证明性文件、立题目的与依据、质量标准、说明书支持管理信息与承诺（综述资料），4号资料，应包括3个方面的内容一、申报资料的内容.深圳翰宇药业股份有限公司Page 4天下之道 仁心为药立题目的立题依据结果评价主要研究结果药学综述药理毒理综述临床综述.深圳翰宇药业股份有限公司Pag
2、e 5天下之道 仁心为药申报资料总体要求申报资料总体要求真实、准确、规范表达研究过程和结果全面真实反映药品研发的整个过程 通过申报资料撰写，把研究的整个过程真实地还原到资料中，评价者依据研究过程做出综合判断和评价。做到 不夸大、不缩小不夸大、不缩小.深圳翰宇药业股份有限公司Page 6天下之道 仁心为药二、申请表填写要点二、申请表填写要点药品注册是依据申请人的申请进行审批的过程申请表是表明申请目的的最重要文件其他申报资料都是对申请表中申请事项的说明或证明.深圳翰宇药业股份有限公司Page 7天下之道 仁心为药申请表的填写原则：与申报资料一致申请表的填写原则：与申报资料一致（一）、注册申请1、本
3、申请属于：境内/境外2、申请分类：新药/仿制3、申请事项：临床/生产/新药证书4、药品注册分类：化学药品/中药/生物制品?类5、附加申请事项：减或免临床/非处方药6-20 填写相应的内容（必须与申报资料的内容一致）21、药品标准新药：自拟标准仿制或参照新药注册的品种：写清楚标准来源，标准号.深圳翰宇药业股份有限公司Page 8天下之道 仁心为药23、专利情况：必须要做专利权属申明： 我们声明：本申请人对他人专利不构成侵权。24、是否涉及特殊管理药品或成分：如有立项，一定要把立项批复文件号写上。27、本次申请为：首次/第？次，原因(撤回、退审、其他).深圳翰宇药业股份有限公司Page 9天下之道
4、 仁心为药（二）、补充申请1、本申请属于：境内/境外2、药品分类：化学药品/中药/生物制品3、是否OTC：是/否4、原申请品种状态：已上市/?(已批准临床/申请临床)5、申请事项分类：报国家局审批/报省局/报省局备案。（其他项）（应写的规范，简洁）.深圳翰宇药业股份有限公司Page 10天下之道 仁心为药20项：补充申请内容：一定要写明变更前后的情况！原来是什一定要写明变更前后的情况！原来是什么，现在申请什么。么，现在申请什么。21项：提出补充申请的理由：用最简练的语言表述清楚，未尽部分在申报资料中详细阐述注意：理由尽量以产品质量、临床用药需求方面。“市场需求”“成本因素”的以后将不予受理。.
5、深圳翰宇药业股份有限公司Page 11天下之道 仁心为药（三）、多品种申报（常适用于变更企业名称、地址等）适用于：补充申请19.20项申请表填写：6、药品通用名称：注射用醋酸去氨加压素等?个品规其余内容：填写注射用醋酸去氨加压素的有关信息品种附录（作为附件，申请时随申请表导入） *公司*个品规目录序号药品名称剂型批准文号药品规格.深圳翰宇药业股份有限公司Page 12天下之道 仁心为药三、注册申报资料审查要点三、注册申报资料审查要点（一）基本信息与管理信息（一）基本信息与管理信息1、申请表信息（重点关注） 注册分类及编号；不同规格；关联申报 常见问题： 改剂型品种早已经批准上市 仿制药编号CY
6、HL08.。（填写时仔细核对） 多个药品规格填写一张申请表（除了补充申请可以多规格填写，其他均为一个规格填写一张表） 关联申报信息未提供：原料药、辅料、制剂、规格.深圳翰宇药业股份有限公司Page 13天下之道 仁心为药2、证明性文件 申请人资格证明文件 专利及其权属状态 特殊药品的立项批件 药包材注册证明性文件 委托试验 原料药、辅料的合法来源.深圳翰宇药业股份有限公司Page 14天下之道 仁心为药 辅料证明性文件辅料证明性文件 a、辅料来源 b、质量标准 c、检验报告 原料药证明性文件原料药证明性文件 a、批准证明文件及受理通知书 b、质量标准 c、检验报告 d、营业执照 e、生产许可证
7、 f、GMP认证证书 g、销售发票或赠送证明 h、供货协议或合同.深圳翰宇药业股份有限公司Page 15天下之道 仁心为药 证明性文件证明性文件 关注：有效性、一致性、齐全性关注：有效性、一致性、齐全性 常见问题常见问题 研究机构申报普通制剂改剂型。专利不侵权声明不加盖公章。证明性文件过有效期限。生产许可证载明范围不明确、缺少变更记录页；申报品种非许可证载明范围。关联申报的原料药撤回、退审、吊销许可证。申报生产阶段原料药仍为赠送来源，未提供原料药生产厂及申请人自检报告.深圳翰宇药业股份有限公司Page 16天下之道 仁心为药 申请药品与药品生产许可证载明的生产范围一致性 制剂一致：口服液不等于
8、口服溶液剂。软膏剂不等于乳膏剂 药物类别一致：青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类许可证必须单独注明 地址一致：生产地址与许可证地址一致.深圳翰宇药业股份有限公司Page 17天下之道 仁心为药3、核查报告研制现场核查 包括： 药学研究部分 药理毒理学研究部分 临床研究部分（临床试验、生物等效性试验） 补充研究部分（申报生产：药学、药理毒理研学） 跨省多单位研究、委托研究（申请表上委托项填写）： 核查覆盖面全、地点明确、分数满足要求.深圳翰宇药业股份有限公司Page 18天下之道 仁心为药 生产现场检查 仿制药：前置检查，第一次申报资料时提交 改剂型：后置检查，在技术审评通过后实施.深圳翰宇药业
9、股份有限公司Page 19天下之道 仁心为药3、立题目的与依据原料药：上市基础牢靠程度，安全性，有效性及质量可控性情况，近来临床应用情况。 改剂型：“优” 立题的必要性，技术优势，质量及安全性的提高情况，临床应用优势。仿制药：“同”应择优选择具有系统研究基础和研究信息的原研产品作为对照药品，进行系统对比研究。.深圳翰宇药业股份有限公司Page 20天下之道 仁心为药审查要点：原产品是否明确原产品生产企业？批准文号？原料药（原剂型或被仿制药）的上市基础如何？是否提供了充分的原药品安全性有效性信息.深圳翰宇药业股份有限公司Page 21天下之道 仁心为药 关注规格合理性！ 必要性及合理性原则，已上
10、市规格对临床用药的基本满足程度；当已上市规格不再符合临床用药需要时，则不予以批准。注射剂常用规格：大容量 50ml 100ml 250ml 500ml小容量 1ml 2ml 5ml 10ml 20ml审查要点：是否大于成人单次最大剂量？是否小于最小使用剂量？是否与已上市同品种规格一致是否不再符合临床用药需要注射剂，是否符合常用规格要求？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 22天下之道 仁心为药例1 注射用胸腺五肽 说明书【用法用量】： 静脉滴注。一次20-80mg，一日一次。或尊医嘱。 市场存在规格：100mg/支 （尽管市场存在，但属于历史遗留问题，不再符合临床需求，不再受理该规格的仿制申请
11、。）例2 兰索拉唑片 说明书【用法用量】： 口服，每日一次，一次30mg。 原研药品：15mg、30mg （可以仿制）.深圳翰宇药业股份有限公司Page 23天下之道 仁心为药 关注剂型合理性！ 药物理化性质、稳定性、临床用药顺应性。5类药物申请更应该加以关注。 分散片、干混悬剂中应是难溶性药物，泡腾片及泡腾颗粒中应是易溶性药物。 难溶性药物：极微溶解、几乎不溶或不溶审查要点： 是否水溶性药物制成分散片？干混悬剂？ 是否难溶性药物制成泡腾片？泡腾颗粒？ 互改注射剂的无菌保证水平如何？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 24天下之道 仁心为药（二）、药学研究信息（二）、药学研究信息1、原料药申请
12、（关注）、原料药申请（关注） 起始原料、试剂、溶剂、制备中间体的质量控制：工艺条件和工艺参数的选择、优化及控制方法。审查要点：审查要点： 是采用粗品精制制备吗？ 是采购中间体一步合成反应制备吗？ 是采用购买游离酸、游离碱一步成盐制备吗？ 是否提供充分、详细的粗品、中间体、游离酸、碱生产工艺、过程的控制 资料？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 25天下之道 仁心为药关注关注2：溶剂使用：溶剂使用 一类溶剂：苯、四氯化碳、一类溶剂：苯、四氯化碳、1、2-二氟乙烷、二氟乙烷、1、1-二氯乙烯、二氯乙烯、1、1、1-三三氟乙烷氟乙烷 原料药、辅料及制剂生产应该避免使用一类溶剂；原料药、辅料及制剂生产
13、应该避免使用一类溶剂； 涉及使用时，重新设计不适用的合成路线，进行替代研究；涉及使用时，重新设计不适用的合成路线，进行替代研究； 必须使用时，提供证据，证明不可替代性必须使用时，提供证据，证明不可替代性 严格控制残留量，进行残留量检查严格控制残留量，进行残留量检查审查要点：审查要点： 是否使用了是否使用了指导原则指导原则界定的一类溶剂？界定的一类溶剂？ 是否进行了替代研究？是否进行了替代研究？ 是否具有不可替代性证明和支持性资料？是否具有不可替代性证明和支持性资料？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 26天下之道 仁心为药 例：例： 苯：一类溶剂，避免使用类 合成原料：避免使用 使用-替代研究
14、？ 不可替代性？ 脱水剂：选用甲苯，二类溶剂，限制使用类.深圳翰宇药业股份有限公司Page 27天下之道 仁心为药2、注射剂申请、注射剂申请 关注1： 原辅料：合法来源 精制并制定符合注射级别的内控标准 辅料：种类及用量尽可能少、常用 终端灭菌条件F08 无菌工艺除菌过滤微孔滤膜孔径0.22um 工艺验证。必须的。 .深圳翰宇药业股份有限公司Page 28天下之道 仁心为药 审查要点：原、辅料是否符合注射级别 无菌保证： 湿热灭菌： F08?-，-分钟？ 无菌工艺：微孔滤膜孔径-um？ 生产环境？GMP？ 工艺验证？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 29天下之道 仁心为药 终端灭菌条件（ F
15、08 ）（理论值） 100 1000分钟 105 320分钟 112 63.5分钟 115 30分钟 116 25.3分钟 118 16分钟 120 10分钟 121 8分钟 122 6.4分钟 123 5分钟.深圳翰宇药业股份有限公司Page 30天下之道 仁心为药3、制备工艺、制备工艺 关注！ 6类申请的生产现场检查在前，资料应如实反应试制制备情况。审查要点： 试制规模？ 是否提供工艺验证资料？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 31天下之道 仁心为药4、质量研究、质量研究关注！ 质量研究的针对性、全面性、应对反映和控制药品质量的主要指控项目进行系统研究。审查要点： （1）是否进行有关物质
16、研究和考察？有关物质研究范围？ 有机化合物都应开展研究 注意（研究内容不得少于上市标准）（研究内容不得少于上市标准）： 上市标准未收载、没有方法不是理由。 根据考察研究结果决定是否纳入质控范围。.深圳翰宇药业股份有限公司Page 32天下之道 仁心为药（2）是否进行难溶性固体口服制剂的溶出度/释放度研究？ 剂型不仅仅局限于片剂 中国药典：咀嚼片、栓剂、混悬剂、颗粒剂、贴剂 上市标准未收载、没有方法（不是理由）.深圳翰宇药业股份有限公司Page 33天下之道 仁心为药（3）-内酰胺类抗生素注射剂的聚合物考察研究？ 过敏反应尚不清楚是否直接相关 确系常见杂质，国外药典都对此加以控制。 口服制剂也应
17、论证和研究方法（4）是否对复方制剂中各活性成分含量测定研究？ 仅对主要成份进行定量测定，不能完全控制药品质量 原标准不是唯一依据.深圳翰宇药业股份有限公司Page 34天下之道 仁心为药例 赖氨肌醇维B12口服溶液 仿制药，被仿制药为地标升国标（该类仿制禁入） 每100ml：盐酸赖氨酸6g 肌醇1.0g 维生素B12 0.3mg 未进行肌醇含量测定研究和考察？ 未进行有关物质研究和考察？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 35天下之道 仁心为药（5）注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究？滴眼剂？ 控制最低并有效浓度 控制自身毒性风险 控制自身变化或与主药反应 滴眼剂已经要求（6）是否对未研究项目作
18、出合理说明和论述？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 36天下之道 仁心为药5、稳定性研究、稳定性研究 关注！ 起始和试验中间各个取样点获得的实际分析数据，附相应图谱。如在某个时间点多次检测，应提供所有检测结果及其相对标准偏差。 审查要点： 考察批次 样品批量 包装？ 考察条件及时间点？加速？长期？考察指标是否全面？是否提供有关物质等考察图谱？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 37天下之道 仁心为药（三）药理毒理研究信息（三）药理毒理研究信息制剂特殊安全性实验过敏性试验静脉注射肌肉注射主动全身过敏性试验被动皮肤过敏试验外用制剂主动皮肤过敏试验刺激性试验静脉注射血管刺激性肌肉注射肌肉刺激性皮肤
19、给药皮肤刺激性溶血性试验注射剂.深圳翰宇药业股份有限公司Page 38天下之道 仁心为药 其他实验（特殊剂型）缓释制剂安全性范围小单次给药动物药代动力学给药剂量明显增加特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）药代动力学药效、毒理.深圳翰宇药业股份有限公司Page 39天下之道 仁心为药（四）临床研究信息（四）临床研究信息1、生物等效性试验、生物等效性试验 关注：试验方法、参比制剂要求、结果参数、全部图谱关注：试验方法、参比制剂要求、结果参数、全部图谱审查要点： 受试者例数？参加统计例数18-24 消除半衰期？试验与文献 给药方法是否与临床推荐用药方法相符？实际用药方法 清洗期？7个消除半衰期 10
20、0%受试者样品测试的色谱图？ 相应分析批的标准曲线的色谱图？ 相应批次质控样品的色谱图？ AUC0-t（1-2）%置信区间？ 80%-125% Cmax （1-2）%置信区间？70-143%.深圳翰宇药业股份有限公司Page 40天下之道 仁心为药 审查要点： 参比制剂 制品名称？ 批准文号？ 生产企业？ 是否符合临床批件要求？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 41天下之道 仁心为药2、临床试验、临床试验 审查要点 统计报告？ 分中心临床实验小结报告 临床试验数据库？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 42天下之道 仁心为药（五）其他信息（五）其他信息1、申报生产资料、申报生产资料 特别关注
21、特别关注 与临床前是否有所不同，是否有补充研究事项，研究的整体性，临床批件是否留有继续研究事项要求。 变化补充研究 与申报临床试验资料相比，处方、工艺是否发生变化？ 是否进行了相应研究？是否进行后续稳定性试验资料？ 临床批件要求事项 是否按临床批件要求进行相关研究并提供资料？ 研究整体性 BE试验用参比制剂是否与药学研究用对照药品一致？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 43天下之道 仁心为药2、数据及图谱的溯源性、数据及图谱的溯源性依据： 注册办法13条明确要求：提供充分可靠研究数据。 并对资料真实性负责。关注！ 药学、药理毒理、生物等效性试验审查要点： 图谱是否完整？ 发现的问题？ 是否可溯源？.深圳翰宇药业股份有限公司Page 44天下之道 仁心为药谢谢聆听！谢谢聆听！.
