1、a1抗菌药物的雾化吸入使用探讨a2 抗菌药物的雾化吸入使用 合理or不合理不是目的 探讨抗菌药物雾化吸入的有效性和安全性 了解抗菌药物雾化吸入这种给药途径的优缺点 跟踪抗菌药物雾化吸入疗法临床应用新进展u成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识宜尽量避免抗菌药物的局部应用,皮肤黏膜局部应用吸收少,在感染部位不能达到有效浓度,且易于引起过敏反应或导致耐药菌产生。u铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和多粘菌素可以在全身用药的基础上用于局部雾化吸入治疗，环丙沙星、氨曲南也有提及。u美国胸科协会与疾病防控中心（ATS/IDSA）建议：可以考虑应用雾化吸人作为一种辅助疗法治疗M
2、DR，尤其是静脉应用抗菌药治疗无效时。a3雾化吸入定义：雾化吸入是利用气体射流原理 , 将水滴撞击的微小雾滴悬浮于气体中 , 形成气雾剂而输入呼吸道 , 进行呼吸道湿化或药物吸入的治疗方法 。 特点：1.全身治疗的辅助和补充 2.直接作用于呼吸系统病变部位 ，局部药物浓度高，见效快3.与全身用药比具有用药剂量小、副作用少a4雾化方法及装置雾化吸入装置有小容量雾化器 (SVN) ：如喷射雾化器 (jet nebulizers) 和超声雾化器(USN) 两种。u喷射雾化是最常用的雾化方法, 可采用氧气作为喷射雾化气源, 但须注意所用的压力和流量。现住院常用为氧气驱动雾化吸入。u超声雾化由于超声的剧
3、烈震荡可使雾化容器内的液体加温, 这对某些药物如含蛋白质或肽类的化合物（糜蛋白酶）可能不利。a5抗菌药物雾化吸入给药的现状 抗菌药在肺内的有效浓度与抗菌药微粒大小、理化特性、肺实质病变等有关。直径1m 的颗粒不能吸附于呼吸道黏膜上皮细胞而在患者呼气过程中被呼出；直径为15m的颗粒能够沉积在小气道肺泡；直径5m的颗粒则不能到达肺部，只能沉积于咽喉部、大气道。因此，雾化吸人抗菌药的颗粒大小一般要求在15m。其次，有些抗菌药雾化吸人后对气管、支气管平滑肌具有较大的刺激性，患者不能耐受，如青霉素、头孢他啶等。再次，有些抗菌药在气体状态下失去抗菌活性。 目前常用雾化的抗菌药有氨基糖苷类、多粘菌素E、万古
4、霉素及两性霉素B等。该类抗菌药在气体状态下仍有抗菌活性，对气道黏膜刺激小，能够到达肺实质。 针对G-:庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和多粘菌素E等；针对G+:万古霉素；针对真菌：两性霉素B。a6抗菌药物雾化吸入给药的现状 庆大霉素: 在我国临床应用较多，但其疗效及安全性尚缺乏充分的循证医学证据。 庆大霉素注射液的雾化吸入仍是国内外都会采用的一种临床治疗方法。庆大霉素注射液雾化吸入在国外的临床应用范围较窄，主要用于非CF性慢性支气管扩张，一般都是长期用药，其有效性和安全性基本得到了认可。而在国内庆大霉素注射液雾化吸入的适应证非常广泛，不良反应的报道也较多。鉴于在我国雾化吸入庆大霉素注射液有可能会造
5、成耳聋，尤其是小儿和老人等高危群体。卫生部颁发的常用耳毒性药物临床使用规范（法庭采信的主要依据）明确指出，6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用氨基糖苷类抗菌药物。 目前为止并没有一个大型的临床随机对照试验能够充分证明庆大霉素注射液雾化吸入的治疗效果，因此也一直未得到官方认可，属于超说明书用药（法庭采信的另一主要依据）。 目前庆大霉素雾化制剂如庆大霉素亮氨酸干粉吸入剂正在研发中。a7抗菌药物雾化吸入给药的现状 Okusan 等在一项铜绿假单胞菌引起的肺部囊性纤维化瘤感染的治疗研究中，纳入 24 例患者，均进行雾化吸入阿米卡星，每天吸入 500 mg，疗程14 d。 研究提示: 雾化吸入药物大部
6、分在呼吸道吸收，血清浓度小，肾脏排泄少，抗菌作用显著，可以有效杀死细菌，改善肺部功能。a8抗菌药物雾化吸入给药的现状 Hallal等在对比研究雾化吸入和静脉注射妥布霉素治疗(300mg，q12h) 铜绿假单胞菌引起的VAP(呼吸机相关性肺炎) 的研究表明，雾化吸入在危重VAP患者体内的药物使用效果与静脉给药相当。 Barker等在一项关于雾化吸入妥布霉素(300mg，tid) 治疗肺囊性纤维化的研究中，共125例患者进行药物临床试验，通过4周雾化吸入妥布霉素的疗程后，结果提示雾化吸入给药可以有效杀灭肺部铜绿假单胞菌。 目前, 妥布霉素是第一个被 FDA 批准用于雾化吸入治疗囊性纤维化疾病的抗菌
7、药。a9抗菌药物雾化吸入给药的现状 於江泉等在41例雾化吸入多黏菌素E的MDR革兰阴性菌所致VAP的治疗中，患者随机分为2组 ,对照组常规予目标性抗感染 ,试验组在对照组治疗的基础上加用多黏菌素E雾化吸入。结果：试验组痊愈率为 65.0%,有效率为 90.0 %;对照组痊愈率为 28.8 %,有效率为66.7%, 两组痊愈率差异有统计学意义 (P0.05), 有效率差异无统计学意义;试验组及对照组细菌清除率分别为 87.0 %和 54.2 %, 差异有统计学意义(P0.05);试验组未出现明显肾功能及神经系统损害 。 国外有文献报道, 单用多黏菌素E雾化吸入控制 MDR 细菌所致的呼吸道感染
8、, 其疗效似乎并不逊于全身用药 , 临床治愈率 74%92%, 且肾毒性的发生率极低。但国外的这些研究仅是少量病例报道,且无对照研究 。 多黏菌素B由于较易诱发肥大细胞的组胺释放 , 可导致支气管痉挛 , 目前多选用多黏菌素 E 进行雾化吸入 。a10抗菌药物雾化吸入给药的现状 Don 等在肺移植术后雾化吸入万古霉素( 250 mg,qd)的MSA感染治疗中，通过14d的雾化吸入治疗，84.3%的患者(n=51)痰液中MSA消失，药物痰液浓度最大值为 262.5g/g。 Maria 等在鼠类模型中研究全身给药和吸入万古霉素在肺部组织的浓度对比中发现，吸入给药可在 BALF(支气管肺泡灌洗液)
9、以及肺组织中达到高浓度，而全身给药几乎检测不到BALF中的药物浓度(0.1g/mL) ，肺组织药物浓度也很低( 0.10 0.04)、( 0.11 0.05)g/g。 MSA虽然对于万古霉素敏感，然而静脉给药药物在肺内的药物浓度很难达到有效浓度，通过雾化吸入给药的方式使药物在肺部达到足够浓度，从而杀灭细菌。a11抗菌药物雾化吸入给药的现状成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识两性霉素B:气溶吸入时成人每次510mg,用灭菌注射用水溶解成 0.2%0.3% 溶液应用; 超声雾化吸入时本品浓度为 0.01%0.02%,每日吸入23次,每次吸入510ml。a12抗菌药物雾化吸入给药的现状国外在售在研的
10、吸入抗菌药物有妥布霉素和多粘菌素E的喷雾剂和干粉剂、氨曲南的喷雾剂。商品名活性成分适应证雾化器批准年月Tobi妥布霉素囊性纤维化LC Plus1998 / 01Cayston氨曲南囊性纤维化eFlow2010 / 02Arikace阿米卡星囊性纤维化LPT (Nektar Therapeutics)期Duramycin杜拉霉素(Lancovutide)囊性纤维化LC Jet期a13抗菌药物雾化吸入使用存在问题 雾化吸人抗菌药的研究中，缺乏大样本的随机对照试验，因此也就没有足够证据使其在临床推广应用。 我国尚无专供雾化吸入的制剂, 临床以及大多数研究均以静脉制剂替代。而静脉制剂并不完全适用于雾化
11、给药, 静脉制剂中含有防腐剂, 如酚、亚硫酸盐等, 可诱发支气管哮喘。 雾化吸入抗菌药的配伍问题：如庆大霉素与地塞米松配伍禁忌。a14抗菌药物雾化吸入使用存在问题 雾化器类型：很多研究并没有明确雾化器类型。常用的喷射雾化器、超声雾化器不能将药物稳定持续的送达肺部。而新型雾化器如振动筛雾化器、定量液体吸人器以及智能型雾化器，雾化更持续稳定直达病灶，残留量低，肺部沉积量高；更好的将药物控制在15m之间的微粒，保持较好的药物生物活性，生物利用率高。 药物剂量：很多研究雾化吸入剂量只是参考静脉剂量，但局部用药不等同于静脉用药，血药浓度不能作为评价该药物剂量大小的标准。目前雾化抗菌药到底有多少能够到达病
12、灶并发挥作用还没有统一认识，雾化抗菌药的使用剂量、雾化周期有待于进一步研究。 评价标准：针对雾化吸人抗菌药的评价标准，有静脉使用抗菌药的周期、病原菌清除率、临床肺部感染评分、机械通气时间、临床治愈率等，标准不一。如何优化对该治疗方式的评估，以及该疗法的安全性问题都需要进一步科学评价，并形成规范体系。a15雾化吸入抗菌药物的不良反应 由于雾化吸人的抗菌药很少经过上皮细胞吸收人血，因此全身不良反应如肾毒性、神经毒性、耳毒性明显降低。但对于急性肾功能衰竭患者，仍有报道导致肾功能不全加重，须密切监测血药浓度与肾功能。 雾化吸人抗菌药也存在一些其他不良反应。在长期、重复随机对照研究中发现，吸人抗生素后可
13、引起咳嗽、喘息（支气管痉挛）、呼吸困难、痰量增多、胸闷胸痛喉痉挛等，其中最常见的为咳嗽（43.9）、呼吸困难（34.1）和痰量增加（29.3）但这些不良反应往往较轻，并不影响治疗。a16雾化吸入抗菌药物对细菌耐药性的影响 两种不同的观点: 一种观点是雾化疗法可以降低耐药菌的发生率，有研究表明，在万古霉素的雾化治疗中，MSA的耐药性明显降低; 另一种观点是雾化疗法能增加细菌耐药性的发生率，一项雾化吸入给药和静脉注射阿米卡星的对比临床研究中发现，雾化疗法使患者肺部灌洗液中铜绿假单胞菌菌株的 MIC上升了7%。 近期的临床研究也有关于雾化吸入抗菌药物疗法对细菌耐药性影响的阐述。雾化吸入药物的共同特点: 虽然雾化抗菌药物疗法可以导致耐药菌的产生，但是与全身用抗菌药物相比，其耐药菌发生率更低。 雾化吸入抗菌药物并没有解决耐药菌产生的问题，只是降低了耐药菌产生的机会。同时，临床上联合使用抗菌药物以降低致病菌 MIC 效果的方法是否同样适用于雾化疗法还需要进一步考证。a17小结 综上所述，雾化吸入抗菌药的治疗方法在临床使用中具有良好前景。但是，在合理的药物剂量、患者不良反应控制、药物剂型和给药方法上仍需要深入研究。目前的临床报道中缺乏大规模多中心临床试验的验证，因此，需要有更多的、更严格的临床试验来评价该疗法的可行性，并得出规范的给药方法。
