1、第第18章章 经皮吸收制剂经皮吸收制剂张娜张娜本章学习要求：本章学习要求：n掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。分类。 n掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。 n熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。 n了解经皮吸收制剂的质量评价。了解经皮吸收制剂的质量评价。主要内容主要内容n第一节第一节 概述概述n第二节第二节 皮肤的解剖生理特点皮肤的解剖生理特点n第三节第三节 药物经皮肤吸收的过程药物经皮肤吸收的过程n第四节第四节 影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素n第五节第五
2、节 促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法n第六节第六节 药物经皮吸收研究方法药物经皮吸收研究方法n第七节第七节 经皮吸收制剂的分类、组成与实例经皮吸收制剂的分类、组成与实例第一节第一节 概概 述述 n一、经皮给药技术和经皮给药制剂一、经皮给药技术和经皮给药制剂n经皮给药技术（经皮给药技术（transdermal drug delivery technology，TDDT）是指经皮肤敷贴方式给药，应用药剂学、物理学或是指经皮肤敷贴方式给药，应用药剂学、物理学或化学方法及手段，促进药物穿过皮肤，由毛细血管吸收进入化学方法及手段，促进药物穿过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环并达到有效血药浓度，
3、实现疾病治疗或预防的给药技体循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的给药技术。术。n应用经皮给药技术制成的给药系统称为经皮给药系统应用经皮给药技术制成的给药系统称为经皮给药系统（transdermal drug delivery systems，TDDS）或经皮治疗或经皮治疗系统（系统（ trandermal therapeutic systems，TTS）。）。n经皮给药系统一般指透皮贴剂（经皮给药系统一般指透皮贴剂（dermal patch），），同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂，如软膏剂、硬膏部组织发挥作用的外用制剂，如软膏剂、
4、硬膏剂、涂剂和气雾剂等，由于在处方设计、生产剂、涂剂和气雾剂等，由于在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与工艺和质量控制等方面与TDDT有较大的区别，有较大的区别，不在本章论述范围之内。不在本章论述范围之内。1优点优点n（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠道降解失活，提高了治疗效果。道降解失活，提高了治疗效果。例如，硝酸甘油口服例如，硝酸甘油口服给药，给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而硝酸甘油而硝酸甘油TDDS可维持可维持24h有效浓度。有效浓度。n（2）延长作用时间，减少用药次数延长作用
5、时间，减少用药次数。大多数大多数TDDS只只需需1星期用药星期用药1次，如东莨菪碱、雌二醇、可乐定等。次，如东莨菪碱、雌二醇、可乐定等。而一般口服缓释、控释制剂维持有效作用时间不会超而一般口服缓释、控释制剂维持有效作用时间不会超过过24h。（3 3）维持恒定血药浓度，避免口服给药等引起的血维持恒定血药浓度，避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用。药浓度峰谷现象，降低毒副作用。一一d d多次给药，血多次给药，血药浓度峰谷现象很难避免，而药浓度峰谷现象很难避免，而TDDSTDDS利用相对固定的皮利用相对固定的皮肤部位给药，在用药期间吸收速度和吸收总量不会出肤部位给药，在用药期间吸收速度
6、和吸收总量不会出现明显变化。现明显变化。（4 4）使用方便，可以随时中断给药，改善病人用药使用方便，可以随时中断给药，改善病人用药的顺应性。的顺应性。去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适用于婴儿、老人或不宜口服的病人。用于婴儿、老人或不宜口服的病人。 2缺点缺点n（1）皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，）皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小。大多数药物透过该屏障的速度都很小。n一般给药后几一般给药后几h才能起效，且多数药物不能达到有效治才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。有人认为，每日剂量超过疗浓度。有人认
7、为，每日剂量超过5mg的药物就已经的药物就已经不容易制备成理想的不容易制备成理想的TDDS。n虽然可以通过扩大给药面积来增加透皮程度，但这种虽然可以通过扩大给药面积来增加透皮程度，但这种方法显然增加了皮肤刺激性反应发生的可能性，病人方法显然增加了皮肤刺激性反应发生的可能性，病人多不乐意接受。多不乐意接受。n一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。n（2）TDDS是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药时是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药时间内仅有部分药量由系统释放和吸收。而剩余药物随间内仅有部分药量由系统释放和吸收。而剩余药物随TDD
8、S系统的被撕离而丢弃。系统的被撕离而丢弃。n基质型经皮给药控释系统是一种新发展起来的控缓释系基质型经皮给药控释系统是一种新发展起来的控缓释系统，统， 药物分散在基质并通过基质扩散给药。要获得稳定药物分散在基质并通过基质扩散给药。要获得稳定的给药速率，的给药速率， 必须维持药库表面药物浓度恒定。但随着必须维持药库表面药物浓度恒定。但随着药物释放，药物释放， 药库表面药物浓度不断减小，药库表面药物浓度不断减小， 从而给药速从而给药速率降低。率降低。n为了达到恒定给药速率，为了达到恒定给药速率， 基质型经皮给药系统药物含基质型经皮给药系统药物含量往往远大于实际给药量，量往往远大于实际给药量， 以保证
9、药库浓度恒定。以保证药库浓度恒定。n例如，法国利博福尼公司的例如，法国利博福尼公司的OESCLM 50 雌二醇经皮雌二醇经皮给药系统，给药系统， 实际给药量不足制剂中药物总含量的实际给药量不足制剂中药物总含量的5%。n再如，标示量为再如，标示量为25mg每每24h用药一次的硝酸甘油用药一次的硝酸甘油TDDS大约只有大约只有5mg被吸收，占给药总量被吸收，占给药总量20%，而，而80%浪费浪费掉了。掉了。二、经皮给药技术的发展二、经皮给药技术的发展n 透皮释药技术使药物恒速持续通过皮肤进入血液，可以达透皮释药技术使药物恒速持续通过皮肤进入血液，可以达到类似静脉持续给药的效果，而且使用方便，成本也
10、较低。到类似静脉持续给药的效果，而且使用方便，成本也较低。n这一技术自这一技术自20世纪世纪70年代出现以来，就受到国际医药界的年代出现以来，就受到国际医药界的广泛重视。广泛重视。n20世纪世纪90年代，已有年代，已有10多种产品上市并取得很大成功，掀多种产品上市并取得很大成功，掀起了透皮释药制剂的开发浪潮。起了透皮释药制剂的开发浪潮。n美国作为药物透皮制剂的发源地，有关研究和开发工美国作为药物透皮制剂的发源地，有关研究和开发工作处于领先水平。作处于领先水平。n美国研发的透皮释药系统药物占全球该类药物份额的美国研发的透皮释药系统药物占全球该类药物份额的56%，欧洲占，欧洲占32%，日本占，日本
11、占7%。n美国已有超过美国已有超过35个透皮释药药物上市，大约个透皮释药药物上市，大约16个活性个活性化合物已经获准在全球使用。化合物已经获准在全球使用。n美国美国2001年进行临床试验的年进行临床试验的129 种药物中，种药物中，51 种与经种与经皮给药或皮肤相关；皮给药或皮肤相关；77 种处于临床前期研究的药物中，种处于临床前期研究的药物中，33 %与经皮给药系统相关。与经皮给药系统相关。1999年透皮制剂的销售总额约为年透皮制剂的销售总额约为11亿美元，亿美元，2000年增至年增至13亿美元，亿美元，2002年为年为30亿美元，亿美元，透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观。透皮释药系统药
12、物市场增长前景非常乐观。经皮给药的发展经皮给药的发展n皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病n1987年首创产品东莨菪碱透皮贴剂年首创产品东莨菪碱透皮贴剂 n透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美国医药界认为，在今后国医药界认为，在今后10年年15年内，有年内，有1/3的现用药的现用药将开发相应的透皮吸收制剂品种。将开发相应的透皮吸收制剂品种。 n透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病，药浓度和用药方
13、便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病，哮喘，心血管疾病等，从国际上现在上市的药品看来，哮喘，心血管疾病等，从国际上现在上市的药品看来，还包括精神疾病、疼痛、避孕药等。还包括精神疾病、疼痛、避孕药等。 n国际上：东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、芬太国际上：东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。炔诺酮等。n我国：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、我国：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁芬太尼、尼古丁各种经皮给药制剂各种经皮给药制剂n目前销售额最高的透皮释药药物为止痛药芬太尼，该药目前销售额最高的透皮释药药
14、物为止痛药芬太尼，该药可谓透皮释药系统中的重磅炸弹。可谓透皮释药系统中的重磅炸弹。n2002年，芬太尼透皮贴片销售额为年，芬太尼透皮贴片销售额为15.9亿美元，比上一亿美元，比上一年增长年增长24%，显示了透皮制剂在市场上的强劲增长。，显示了透皮制剂在市场上的强劲增长。n芬太尼长效贴片作用时间为芬太尼长效贴片作用时间为72小时左右，避免了血药浓小时左右，避免了血药浓度形成峰顶和峰谷的波动，从而减少了不良反应的发生，度形成峰顶和峰谷的波动，从而减少了不良反应的发生，改善了镇痛效果，对于肿瘤等患者的疼痛具有良好的治改善了镇痛效果，对于肿瘤等患者的疼痛具有良好的治疗作用。疗作用。n透皮释药系统药物在
15、一些传统剂型占主导地位的领域，透皮释药系统药物在一些传统剂型占主导地位的领域，也受到了广泛的欢迎。也受到了广泛的欢迎。n7天避孕经皮释药贴片产品天避孕经皮释药贴片产品OrthoEvra的畅销是一个有的畅销是一个有力的证明。力的证明。2002年该产品成为同类市场上第二大畅销年该产品成为同类市场上第二大畅销药物，满足了消费者的需求。而在此前，该类药物基药物，满足了消费者的需求。而在此前，该类药物基本上被每天口服的药品所垄断。本上被每天口服的药品所垄断。第二节第二节 皮肤的解剖生理特点皮肤的解剖生理特点n皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面
16、积为1.52.2m2，占体重的占体重的14%16%。n皮肤主要由表皮（皮肤主要由表皮（epidermis）、）、真皮（真皮（dermis）和皮下组织和皮下组织（subcutaneous tissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。脂腺）。n皮肤表面有一层脂质称表面类脂（皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skin surface lipids），），主主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。n除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。n正常皮肤表面偏酸性，
17、正常皮肤表面偏酸性，pH为为5.57.0，但不同部位差，但不同部位差异较大，最低为异较大，最低为4.4，最高为，最高为9.6，上肢及手背部偏酸，上肢及手背部偏酸，头部、前额、腹股沟处偏碱。头部、前额、腹股沟处偏碱。n皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分（图皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分（图8-1）。）。图图8-1 皮肤的基本结构皮肤的基本结构 图图8-1 皮肤的基本结构皮肤的基本结构 1表皮表皮n表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成，覆盖在基表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成，覆盖在基底膜上，底膜上， 药物的生物转化多在这些细胞中进行。药物的生物转化多在这些细胞中进行。n表
18、皮细胞间脂质骨架结构复杂，表皮细胞间脂质骨架结构复杂， 在窄小的细胞间交替在窄小的细胞间交替分布着亲水区和亲脂区，分布着亲水区和亲脂区， 磷脂和糖鞘脂类等极性脂质磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层，主要存在于表皮基层， 而胆固醇等非极性脂质主要分而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。布在角质层。n角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成，角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成， 水和多水和多数化合物难以透过。数化合物难以透过。n动脉、静脉、淋巴管分支分布于从真皮动脉、静脉、淋巴管分支分布于从真皮-皮下组织的接皮下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间，合处至表皮与真皮间基底膜之间， 皮脂腺
19、、汗腺和毛皮脂腺、汗腺和毛囊等附属器存在于真皮中并向皮肤表面穿透。囊等附属器存在于真皮中并向皮肤表面穿透。图图8-2 表皮的组成表皮的组成 n2真皮真皮n真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。n皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。n真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。收部位在真皮。n此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末梢。梢。n3皮肤附属器皮肤附属器n 皮肤附属器包括毛囊、汗腺
20、、皮脂腺，为透皮吸收皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要途径。次要途径。但一些离子型药物和水溶性药物，但一些离子型药物和水溶性药物，难于通难于通过富含类脂的角质层，过富含类脂的角质层，皮肤附属器是该类型药物通过皮肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。皮肤的主要通道。n4皮下组织皮下组织n皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。第三节第三节 药物经皮吸收的过程药物经皮吸收的
21、过程 n 药物经皮吸收途径药物经皮吸收途径n药物经皮吸收是指药物从药物经皮吸收是指药物从经皮吸收制剂中释放出来，经皮吸收制剂中释放出来，穿过皮肤进入血液循环的穿过皮肤进入血液循环的过程。过程。n药物渗透通过皮肤吸收进药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条入体循环的途径有两条 药物通过皮肤吸收途径药物通过皮肤吸收途径 n表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，收进入体循环， 这是药物经皮吸收的主要途径。这是药物经皮吸收的主要途径。n在这条途径中，在这条途径中， 药物可以穿过角质层细胞到达活性表药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮
22、皮 ， 也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。n由于角质层细胞扩散阻力大由于角质层细胞扩散阻力大 ， 所以，药物分子主要由所以，药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。细胞间扩散通过角质层。n药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收 ， 即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。n药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快 ， 但但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有 0.1% 左右左右 ， n因此，不是药物经皮吸收的主要途径。因此，
23、不是药物经皮吸收的主要途径。吸收途径吸收途径:药物药物角质层、真皮角质层、真皮毛细血管毛细血管体循环体循环药物药物毛囊、皮脂腺、毛囊、皮脂腺、汗腺汗腺体循环体循环皮肤附属器皮肤附属器完整表皮完整表皮第四节第四节 影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素 n一、药物理化性质的影响一、药物理化性质的影响n1分子量的影响分子量的影响 n低分子量的小分子药物容易透皮吸收，即小分子渗透低分子量的小分子药物容易透皮吸收，即小分子渗透比大分子快，比大分子快，相对分子质量在相对分子质量在3 000以上时不渗入，故以上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。以皮肤吸收适于分子量小的物质。n2熔点的影响熔点
24、的影响 n由于药物经皮的给药动力学过程主要是被动扩散过程，由于药物经皮的给药动力学过程主要是被动扩散过程，低熔点的药物浓度高，因此，低熔点的药物浓度高，因此，低熔点的药物容易透过低熔点的药物容易透过皮肤。皮肤。n3药物分子形式的影响药物分子形式的影响n分子型的药物较易透皮吸收分子型的药物较易透皮吸收，离子型的药物不易透皮，离子型的药物不易透皮吸收。吸收。n4油油/水分配系数的影响水分配系数的影响n用于透皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比用于透皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近。较接近。一般来说，透皮系数开始随油一般来说，透皮系数开始随油/水分配系数的水分配系数的增大而增大，但
25、油增大而增大，但油/水分配系数大到一定程度时，透皮水分配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。系数反而下降。n物质溶解性能对于渗透生物膜能力有很大影响，物质溶解性能对于渗透生物膜能力有很大影响，n溶于类脂物的物质由于细胞膜含有类脂物故能被通过，溶于类脂物的物质由于细胞膜含有类脂物故能被通过，而水溶性物质需要在细胞壁蛋白质离子水合后才能通而水溶性物质需要在细胞壁蛋白质离子水合后才能通过。过。n非常亲油的药物可聚积在角质层而不被吸收。离子型非常亲油的药物可聚积在角质层而不被吸收。离子型药物与分子型药物相比吸收较慢。药物与分子型药物相比吸收较慢。n5药物浓度的影响药物浓度的影响n皮肤吸收药物的量，一
26、般受药物在赋形剂中浓度变化皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响，的影响，n浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。越大，吸收通透越好。 人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤对刺激物的反应较黑人强白人皮肤对刺激物的反应较黑人强 ， 在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺 ， 白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应 ， 这可解释为白人皮肤渗透性大；这可解释为白人皮肤渗透性大；同样，同样，14C 氟轻松在黑人皮肤中的渗透性氟轻
27、松在黑人皮肤中的渗透性小于在白人皮肤中的渗透性。小于在白人皮肤中的渗透性。二、生理因素的影响二、生理因素的影响n不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。有较大差异。n药物的经皮吸收存在着个体差异药物的经皮吸收存在着个体差异 ， 不同个不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。大。 n皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，渗透性变大。渗透性变大。角质层中角蛋白与水有一定角质层中角蛋白与
28、水有一定结合能力结合能力 ， 角质层吸收水分角质层吸收水分后使皮肤水化后使皮肤水化 ， 引起角质层引起角质层细胞膨胀细胞膨胀 ， 使结构变得疏使结构变得疏松松 ， 皮肤渗透性变大。皮肤渗透性变大。n环境相对湿度亦可能影响角质层含水量。在非常低的环境相对湿度亦可能影响角质层含水量。在非常低的相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性 ， 当环境相对湿当环境相对湿度高时皮肤变软。度高时皮肤变软。新生儿通过皮肤产生的水分蒸发速率与相对湿度有关新生儿通过皮肤产生的水分蒸发速率与相对湿度有关 ，当相对湿度由当相对湿度由 60% 降低至降低至 20% 时时 ， 水蒸发速率降低水蒸发速
29、率降低 1.4 倍。因此相对湿度低时倍。因此相对湿度低时 ， 药物透皮速率亦可能低。药物透皮速率亦可能低。n皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏三、制剂因素的影响剂型因素三、制剂因素的影响剂型因素n1给药系统的性质给药系统的性质n剂型能很大程度上影响药物释放性能，剂型能很大程度上影响药物释放性能，药物从给药系药物从给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。统中越容易释放，越有利于药物吸收。n一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快 ， n骨架型经皮贴片中药物释放较慢。骨架型经皮贴片中药物释放较慢。n各种透皮制系统都设计有一定释药速率
30、。各种透皮制系统都设计有一定释药速率。n2制剂处方的影响制剂处方的影响n给药系统组成亦影响药物释放性能。给药系统组成亦影响药物释放性能。n制剂处方中成分如表面活性剂、药物浓度与系制剂处方中成分如表面活性剂、药物浓度与系统面积等都会影响药物经皮吸收。统面积等都会影响药物经皮吸收。（1）基质的影响）基质的影响n溶解和分散药物的溶解和分散药物的介质影响药物溶解度、释放和药物介质影响药物溶解度、释放和药物在给药系统和皮肤之间的分配。在给药系统和皮肤之间的分配。n有的介质会影响皮肤渗透性有的介质会影响皮肤渗透性 ，介质在穿透皮肤过程中，介质在穿透皮肤过程中与皮肤相互作用从而改变皮肤屏障性能。与皮肤相互作
31、用从而改变皮肤屏障性能。n给药系统内的给药系统内的 pH 条件能影响有机弱酸类和有机弱碱条件能影响有机弱酸类和有机弱碱类药物的解离程度，因为离子型药物渗透系数小类药物的解离程度，因为离子型药物渗透系数小 ， 因因而影响药物经皮吸收。而影响药物经皮吸收。n经皮给药系统常用一些高分子材料作为基质经皮给药系统常用一些高分子材料作为基质 ， 高分子高分子材料的聚合度和用量都会影响基质的结构与粘性，高材料的聚合度和用量都会影响基质的结构与粘性，高分子材料的聚合度高或用量大，则药物扩散系数小，分子材料的聚合度高或用量大，则药物扩散系数小， 影响药物释放。影响药物释放。 两种丁丙诺啡透皮给药系统所产生的血药
32、浓度曲线图 贮库为水凝胶介质； 贮库为含醇凝胶介质（2）吸收促进剂的影响）吸收促进剂的影响n由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求，因此，由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求，因此，许多经皮给药系统使用了吸收促进剂许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。n吸收促进剂种类繁多，促吸收能力各有不同，因此，吸收促进剂种类繁多，促吸收能力各有不同，因此，处方中选用何种吸收促进剂以及吸收促进剂的量是影处方中选用何种吸收促进剂以及吸收促进剂的量是影响经皮给药系统中药物透皮速率的主要因素。响经皮给药系统中药物透皮速率的主要因素。n褪黑激素贴片研究过程中发现，以褪黑激素贴片研究过程中发现，以Eudeagit E1
33、00为粘为粘附聚合物材料时，使用不同种类的透皮吸收促进剂的附聚合物材料时，使用不同种类的透皮吸收促进剂的贴片，其体外释药速率相差不大，但对皮肤的渗透性贴片，其体外释药速率相差不大，但对皮肤的渗透性不同。不同。第五节第五节 促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法n一一 药剂学方法和技术药剂学方法和技术n1.吸收促进剂吸收促进剂(permeation enhancer)n2.制剂新技术的应用制剂新技术的应用n二物理学新方法和新技术二物理学新方法和新技术1. 借助电流进行透皮给药借助电流进行透皮给药(EA TDD) 技术技术2.超声波导入超声波导入( sonophoresis)技术技术 3.激
34、光技术激光技术4.磁导入磁导入(Magnetophoresis)技术技术5. 生物驻极体技术生物驻极体技术三化学方法和技术三化学方法和技术四促渗方法的综合应用四促渗方法的综合应用一一 药剂学方法和技术药剂学方法和技术n1吸收促进剂吸收促进剂n选择合适的吸收促进剂是改进药物经皮吸收的方法之一。选择合适的吸收促进剂是改进药物经皮吸收的方法之一。n该项研究始于该项研究始于1970 年，年， 但直到但直到1985 年吸收促进剂才逐渐年吸收促进剂才逐渐受到重视，受到重视， 大量新型吸收促进剂相继被开发出来。大量新型吸收促进剂相继被开发出来。n按其化学结构不同，按其化学结构不同， 吸收促进剂主要可分为亚砜
35、类、吡吸收促进剂主要可分为亚砜类、吡咯酮类、月桂氮唑酮咯酮类、月桂氮唑酮(A zone) 类、脂肪酸及其酯、表面活类、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺及酰酯、表面活性剂、性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺及酰酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺及酰胺类、磷脂类、糖类、醇类、多元醇类、萜烯类、胺及酰胺类、磷脂类、糖类、氨基酸类、大环化合物类、软渗透促进剂类、有机溶剂类氨基酸类、大环化合物类、软渗透促进剂类、有机溶剂类及其他等及其他等16 大类。大类。作用机理作用机理 n破坏有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质流动性。破坏有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质流动性。
36、n与角质层细胞内蛋白质发生作用。与角质层细胞内蛋白质发生作用。 n基本要求基本要求 n无药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性。无药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性。n应用后应用后促吸收作用明显，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。促吸收作用明显，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。n渗透促进剂的理化性质与药物和基质无配伍禁忌。渗透促进剂的理化性质与药物和基质无配伍禁忌。n皮肤的屏障功能只单向降低皮肤的屏障功能只单向降低，内源性物质不能通过皮肤扩散损，内源性物质不能通过皮肤扩散损失。失。n在皮肤上易铺展，无不适感觉，与皮肤有良好的相容性。在皮肤上易铺展，无不适感觉，与皮肤有良好的相容性。 常用吸收促进剂常
37、用吸收促进剂 n1有机溶剂有机溶剂n醇类如乙醇、异丙醇、丙二醇等低级醇。醇类如乙醇、异丙醇、丙二醇等低级醇。n酯类如醋酸乙酯酯类如醋酸乙酯 n乙醇的作用乙醇的作用n作为溶剂增加药物在角质层的溶解度作为溶剂增加药物在角质层的溶解度n脱去角质层脂质脱去角质层脂质n渗入角质层脂质，影响其排列的有序性渗入角质层脂质，影响其排列的有序性 （3）二甲基亚砜（）二甲基亚砜（DMSO） n脱去角质层脂质脂蛋白脱去角质层脂质脂蛋白n使角质层细胞内蛋白质变性使角质层细胞内蛋白质变性n破坏角质层细胞间脂质的有序排列破坏角质层细胞间脂质的有序排列nDMSO低浓度不产生促渗透效果，高浓度才产生促渗透低浓度不产生促渗透效
38、果，高浓度才产生促渗透效果。但高浓度的二甲基砜对皮肤有严重的刺激性，会效果。但高浓度的二甲基砜对皮肤有严重的刺激性，会引起皮肤红斑和水肿。大面积使用会引起全身中毒，因引起皮肤红斑和水肿。大面积使用会引起全身中毒，因此有些国家已限制使用。此有些国家已限制使用。n其衍生物癸基甲基亚砜（其衍生物癸基甲基亚砜（DCMS）具有优良的性能。具有优良的性能。 2脂肪酸与脂肪醇脂肪酸与脂肪醇 n影响脂质有序排列影响脂质有序排列n增加药物在角质层的分配增加药物在角质层的分配n降低角质层脂质双分子层的相转变温度降低角质层脂质双分子层的相转变温度n对尼莫地平透皮给药选用不同促透剂的结果显示，十对尼莫地平透皮给药选用
39、不同促透剂的结果显示，十四烷醇，辛酸、油酸等促透作用较强，四烷醇，辛酸、油酸等促透作用较强，其中油酸是较其中油酸是较有前途的促透剂。磷脂可有效地促进非洛地平的透皮有前途的促透剂。磷脂可有效地促进非洛地平的透皮吸收，吸收，有人研究证明，其最佳促透浓度为有人研究证明，其最佳促透浓度为1.77%左右。左右。 （1）常用的吸收促进剂）常用的吸收促进剂n氮酮是公认的一种优良促渗剂，氮酮是公认的一种优良促渗剂， 具有用量少、具有用量少、对皮肤毒性及刺激性很小的特点，对皮肤毒性及刺激性很小的特点， 我国于我国于1987 年批准其作为辅料。年批准其作为辅料。n氮酮氮酮(Azone)是是20世纪世纪80年代研制
40、的新型经皮年代研制的新型经皮吸收促进剂，能增加皮肤对许多不同类型药物吸收促进剂，能增加皮肤对许多不同类型药物的通透性，但现在还没有阐明在正常体温时氮的通透性，但现在还没有阐明在正常体温时氮酮增加皮肤通透性的分子机制。酮增加皮肤通透性的分子机制。3氮酮氮酮 Azone n新型高效促透剂，其特点是对许多亲水、亲油合成药物新型高效促透剂，其特点是对许多亲水、亲油合成药物均有较好促运作用。均有较好促运作用。 n氮酮最佳促透浓度为氮酮最佳促透浓度为0.1%5%，对亲水性药物作用大，对亲水性药物作用大于亲脂性药物，起效缓慢，滞后时间可达于亲脂性药物，起效缓慢，滞后时间可达210h不等，不等，但作用时间可长
41、达几日。但作用时间可长达几日。n制剂组分能显著影响其促透作用，如极性溶剂丙二醇能制剂组分能显著影响其促透作用，如极性溶剂丙二醇能增加氮酮在角质层的溶解度，从而增加氮酮对角质层的增加氮酮在角质层的溶解度，从而增加氮酮对角质层的作用时间和强度。作用时间和强度。作用机制作用机制 n脱去细胞间脂质形成轨道脱去细胞间脂质形成轨道n增加角质层含水量增加角质层含水量n影响脂质的有序性影响脂质的有序性,增加其流动性，减小了药物的扩散增加其流动性，减小了药物的扩散阻力阻力,n降低脂质的相转变温度降低脂质的相转变温度,增加脂质的流动性。增加脂质的流动性。4表面活性剂表面活性剂 n月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆月桂醇硫酸钠
42、，泊洛沙姆n乳化皮肤表面脂质，改善药物在脂质层的分配乳化皮肤表面脂质，改善药物在脂质层的分配n使角质层脂质排列无序化使角质层脂质排列无序化n通过对比通过对比Span-20、Tween-80 和和Azone 三种促渗剂对三种促渗剂对不同脂溶性药物促渗作用，研究非离子表面活性剂的不同脂溶性药物促渗作用，研究非离子表面活性剂的极性官能团对经皮渗透影响，结果表明，促渗剂的头极性官能团对经皮渗透影响，结果表明，促渗剂的头端官能团对角质层影响很大。端官能团对角质层影响很大。n在表面活性剂促渗下，地西泮经过鼠皮体外渗透，最在表面活性剂促渗下，地西泮经过鼠皮体外渗透，最佳效果可以将渗透量提高佳效果可以将渗透量
43、提高8 倍左右；并且表面活性剂倍左右；并且表面活性剂浓度对促渗效果有明显影响。浓度对促渗效果有明显影响。n通过通过DTA 研究在非离子表面活性剂作用下角质层热力研究在非离子表面活性剂作用下角质层热力学性质变化，结果表明，表面活性剂影响角质层液化，学性质变化，结果表明，表面活性剂影响角质层液化，降低了角质层的亲脂性。降低了角质层的亲脂性。 5萜烯类（芳香油）萜烯类（芳香油） n促进药物在角质层的扩散促进药物在角质层的扩散n破坏角质层细胞间脂质屏障破坏角质层细胞间脂质屏障n增加药物在角质层中的分配增加药物在角质层中的分配n薄荷脑（薄荷油、簿荷醇）薄荷脑（薄荷油、簿荷醇） n当归挥发油当归挥发油 n
44、桉油桉油 n龙脑（冰片）龙脑（冰片） n齐墩果酸齐墩果酸 n挥发油是祖国医药学中十分重要的一类活性成分，试挥发油是祖国医药学中十分重要的一类活性成分，试验研究提示挥发油可能是一类能对皮肤结构产生影响验研究提示挥发油可能是一类能对皮肤结构产生影响的潜在经皮吸收促进剂。的潜在经皮吸收促进剂。n萜类对某些药物是较好的透皮促进剂，如薄荷醇、冰萜类对某些药物是较好的透皮促进剂，如薄荷醇、冰片，一些挥发油如桉油精、土荆芥子油和衣生油等。片，一些挥发油如桉油精、土荆芥子油和衣生油等。n薄荷醇属于单萜类化合物，常用于皮肤外用制剂中，薄荷醇属于单萜类化合物，常用于皮肤外用制剂中，近年来发现其具有显著促透作用，其
45、促透作用和氮酮近年来发现其具有显著促透作用，其促透作用和氮酮比氮酮相似或更强、作用更快。比氮酮相似或更强、作用更快。 n（2）两种或多种透皮促进剂的联用两种或多种透皮促进剂的联用 透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂单独使用有时效果不佳，所以常常由两种或多种促透单独使用有时效果不佳，所以常常由两种或多种促透剂构成二组分、三组分等，使它们对药物渗透产生协剂构成二组分、三组分等，使它们对药物渗透产生协同作用，既可以减少促透剂用量，降低毒性反应，又同作用，既可以减少促透剂用量，降低毒性反应，又可以使主药发挥最佳效能。可以使主药发挥最佳效能。n二元或多元促透剂有时往往会得到比单一促透剂更好二元或多元促透剂有时
46、往往会得到比单一促透剂更好的效果。多元组合包括促透剂之间的组合，如天然或的效果。多元组合包括促透剂之间的组合，如天然或合成促透剂可组成多元组合，助透剂如丙二醇、乙醇合成促透剂可组成多元组合，助透剂如丙二醇、乙醇等与促透剂之间也可得到良好组合。等与促透剂之间也可得到良好组合。 2制剂新技术的应用制剂新技术的应用n（1）脂质体）脂质体( liposome)技术技术n脂质体的促渗机制有脂质体的促渗机制有: n水合机制水合机制 脂质体可使角质层湿润，脂质体可使角质层湿润， 水合作用加强，水合作用加强， n穿透机制穿透机制 完整脂质体不仅能通过角质层，完整脂质体不仅能通过角质层， 而且能穿而且能穿透到皮
47、肤深层，透到皮肤深层， 甚至到达血管；但有一些研究者提出异甚至到达血管；但有一些研究者提出异议，认为至今研制的脂质体还不能透过完整角质层；议，认为至今研制的脂质体还不能透过完整角质层；n相互作用相互作用 脂质体的磷脂与角质层的脂质相互作用，脂质体的磷脂与角质层的脂质相互作用，脂质体包封的药物便可进入皮肤。脂质体包封的药物便可进入皮肤。 （2） 传递体技术传递体技术n1996年首次提出了有关传递体的系统研究报道。年首次提出了有关传递体的系统研究报道。n传递体是由常规脂质体经处方改进而来的，传递体是由常规脂质体经处方改进而来的，即在脂质体磷即在脂质体磷脂成分中加入不同附加剂如胆酸钠等可以显著影响脂
48、质体脂成分中加入不同附加剂如胆酸钠等可以显著影响脂质体性质和功能，使其类脂膜具有高度形变能力，性质和功能，使其类脂膜具有高度形变能力，可以使小分可以使小分子及大分子药物如多肽类或蛋白质成功地进入体循环，这子及大分子药物如多肽类或蛋白质成功地进入体循环，这也正是传递体与常规脂质体最主要的区别。也正是传递体与常规脂质体最主要的区别。n故将传递体定义为具有高度形变能力，并能以皮肤水化压故将传递体定义为具有高度形变能力，并能以皮肤水化压力为动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。同力为动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。同时，它亦被称为柔性纳米脂质体。时，它亦被称为柔性纳米脂质体。2050
49、 mol % (10 24 w %) 磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱适量胆酸钠适量胆酸钠3 %7 %乙醇或丙二醇乙醇或丙二醇n一般来说，传递体粒径比脂质体小，一般来说，传递体粒径比脂质体小， 90500nmn 传递体组成及制备传递体组成及制备 n传递体的类脂部分一般是由传递体的类脂部分一般是由典型传递体制备方法如下：典型传递体制备方法如下：n将大豆磷脂酰胆碱乙醇溶液同适量胆酸钠混合，将大豆磷脂酰胆碱乙醇溶液同适量胆酸钠混合，n亲脂性药物可加入其中，得到的溶液通常含有亲脂性药物可加入其中，得到的溶液通常含有8.7 % PC、1.3 % 胆酸盐及胆酸盐及8.5 % 乙醇，乙醇，n然后与三乙醇胺然后与三乙醇胺
50、- HCl 缓冲液缓冲液(pH为为6.2 ，水溶性药物，水溶性药物可加入其中可加入其中) 混合，类脂总浓度为混合，类脂总浓度为10 %，n将该混悬液进行超声波处理冷冻及解冻，最后用中压将该混悬液进行超声波处理冷冻及解冻，最后用中压力乳匀机或超声波处理可得到理想粒径，微孔滤膜力乳匀机或超声波处理可得到理想粒径，微孔滤膜(0.2m) 除菌。除菌。传递体性质传递体性质na.具有高度变形性也称柔韧性。具有高度变形性也称柔韧性。n一定条件下传递体的形变能力可比普通脂质体大一定条件下传递体的形变能力可比普通脂质体大5 个数量个数量级。级。n传递体中各种成分都有助于其形变，传递体中胆酸分子能传递体中各种成分
