1、吉非替尼厄洛替尼阿法替尼奥希替尼2003吉非替尼获批(2L+)2004厄洛替尼FDA获批(2L+) EGFR突变敏感性2005吉非替尼中国获批2L+适应症2005厄洛替尼欧盟获批为NSCLC二线治疗2006厄洛替尼中国获批三线适应症2009吉非替尼欧盟获批为EGFR 突变型 NSCLC一线治疗2009厄洛替尼中国获批二线适应症2011厄洛替尼欧盟获批为EGFR 突变型 NSCLC一线治疗2011吉非替尼中国获批一线治疗适应症2011厄洛替尼中国获批维持治疗适应症2013FDA修改厄洛替尼标签为EGFR 突变型 NSCLC一线治疗2013阿法替尼，FDA获批为EGFR 突变型NSCLC一线治疗2
2、013阿法替尼欧盟获批为EGFR 突变型 NSCLC一线治疗2017阿法替尼中国获批一线治疗适应症2017奥希替尼中国获批为EGFR T790M 突变型 NSCLC二线治疗 2015奥希替尼欧盟获批为EGFR 突变型 NSCLC二线治疗 2017厄洛替尼中国获批一线治疗适应症2018奥希替尼FDA获为EGFR 突变型 NSCLC一线治疗 2018奥希替尼欧盟获批为EGFR 突变型 NSCLC一线治疗 1997EGFR -TKIs 进入临床发展阶段2015吉非替尼再次FDA获批为EGFR 突变NSCLC一线治疗2015奥希替尼FDA获批为EGFR T790M 突变型 NSCLC 二线治疗 201
3、32015201120092006200520042003199720172018Herbst RS, et al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.20192019奥希替尼中国获批一线治疗适应症EGFR-TKI已经成为EGFRm 晚期NSCLC的一线标准治疗试验TKI化疗突变mPFS（TKI vs 化疗）PFS HR（95%CI）ORR%（TKI vs 化疗）mOSHR（95%CI）G3 TKI毒性（%）IPASS吉非替尼卡铂-紫杉醇所有9.5 vs 6.3 p0.0010.48（0.36-0.64）71 vs 4718.80.933NEJ002吉非替尼
4、卡铂-紫杉醇L858R，Del1910.8 vs 5.4 p0.0010.30（0.22-0.41）74 vs 3127.70.89(0.63-1.24)41WJTOG3405吉非替尼顺铂-多西他赛L858R，Del199.2 vs 6.3 p0.0010.49（0.34-0.71）62 vs 3234.81.25(0.88-1.78)NROPTIMAL厄洛替尼卡铂-吉西他滨L858R，Del1913.1 vs 4.6 p0.0010.16（0.10-0.26）83 vs 3622.81.19(0.83-1.71)17EURTAC厄洛替尼含铂双药L858R，Del199.7 vs 5.2 p0
5、.0010.37（0.25-0.54）58 vs 1522.90.92(0.63-1.35)46LUX-3阿法替尼顺铂-培美曲塞L858R，Del1913.6 vs 6.9 p0.0010.47（0.34-0.65）56 vs 2331.60.78(0.58-1.06)49LUX-6阿法替尼顺铂-吉西他滨L858R，Del1911.0 vs 5.6 p0.0010.28（0.20-0.39）67 vs 2323.60.83(0.62-1.09)36LUX-7阿法替尼 vs.吉非替尼/L858R，Del1911.0 vs 10.9 p0.050.73（0.20-0.39）70 vs 5627.9
6、0.86(0.66-1.12)28ARCHER-1050(无脑转移)Dacomitinib vs.吉非替尼/L858R，Del1914.7 vs 9.2 p0.050.59（0.47-0.74）75 vs 7234.1 0.76(0.58-0.99)42FLAURAOsimertinib vs.吉非替尼/厄洛替尼/L858R，Del1918.9 vs 10.2 p0.0010.46（0.37-0.57）80 vs 7638.60.799(0.641,0.997)32Herbst RS, et al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.Herbst RS, e
7、t al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.Osimertinib (preferred)ErlotinibAfatinibGefitinibDacomitinibProgressionSensitising EGFR mutation*FIRST-LINE THERAPYGefitinibErlotinib bevacizumabAfatinibDacomitinibOsimertinib,A; MCBS 4Gefitinib/carboplatin/pemetrexedNCCN1Subsequent therapySUBSEQUENT THERAPYE
8、SMO2NCCN及ESMO指南对EGFRm 晚期NSCLC一线治疗选择推荐 IIIb/IV期肺腺癌期肺腺癌 肿瘤组织肿瘤组织表达表达EGFR 突变突变 (Del19 和和/或或L858R)# 既往没有治疗晚期既往没有治疗晚期/转移性转移性疾病疾病ECOG PS 0-1分层因素EGFR突变类型(外显子19 vs 21)脑转移（有或无）吉非替尼250mg PO QD(N=159)阿法替尼40mg PO QD(N=160)主要终点PFS(盲态独立评估)，TTF, OS次要终点ORR，至缓解的时间和缓解持续时间，疾病控制的持续时间，肿瘤缩小，HRQoL，安全性R1:1N=31927.3%16.0%15
9、.7%7.3%阿法替尼阿法替尼吉非替尼吉非替尼PFS，月11.0410.91HR (95% CI)P-值0.74 (0.57-0.95)0.01780.80.60.40.20.0061214243034424857时间(月)OS率1.051%40%20%28%48%61%阿法替尼阿法替尼吉非替尼吉非替尼OS，月27.924.5HR (95% CI)P-值0.85 (0.66-1.09)0.1950LUX-Lung 7：阿法替尼与吉非替尼相比总生存未见明显获益Paz-Ares L, et al. Ann Oncol 2017;28:2707ARCHER 1050：达克替尼与吉非替尼相比总生存有获
10、益排除CNS转移 伴EGFR活化突变的晚期NSCLC 针对晚期NSCLC无既往全身治疗 无CNS转移 无既往EGFR TKI或其他TKI ECOG PS 0,1分层因素人种(亚裔 vs 非亚裔)EGFR突变类型(外显子19 vs 21)吉非替尼250mg PO QD(N=225)达克替尼45mg PO QD(N=227)主要终点PFS(盲态独立评估)次要终点PFS(研究者评估),ORR, DCR, TTF, OS, 安全性, PROsR1:1N=45206121824303642时间(月)0.00.20.40.60.81.0PFS (%)Dacotinib吉非替尼Dacotinib (n=22
11、7)吉非替尼(n=225)事件数，n(%)136 (59.9)179 (79.6)中位PFS，月 (95%CI)14.7 (11.1, 16.6)9.2 (9.1, 11.0)HR(95%CI)0.59 (0.47, 0.74)P0.0001OS0612 18 24 30 36 42时间(月)0.00.20.40.60.81.0OS (%)48Dacotinib吉非替尼Dacotinib (n=227)吉非替尼(n=225)死亡数，n(%)103 (45.4)117 (52.0)中位OS，月 (95%CI)34.1 (29.5, 37.7)26.8 (23.7, 32.1)HR*(95%CI)
12、0.760 (0.582, 0.993) 双侧 P*=0.043830个月OS率，%56.246.3进展时CNS转移，n111PFSTony S.Mok et al ASCO 2018 Oral 9004中位PFS延长5.5月 中位OS延长7.3月 Dacomitinib首次减量：30mg/日第二次减量：15mg/日药物减量药物减量中位时间中位时间中位持续中位持续药物减量药物减量时间时间减量至减量至30mg/日日减量至减量至15mg/日日发生剂量发生剂量调整患者调整患者总数总数Dacomitinib（n=227）2.8个月（0.3-20.3）11.3个月（0.1-33.6）87（38.3%）6
13、3（27.8%）151（66.5%）吉非替尼（n=224）3.3个月（1.2-25.7）5.2个月（0.3-17.8）NANA18（8.0%）严重的不良反应导致Dacomitinib出现较高比例的剂量调整吉非替尼250mg: 每日Abstract 9004 presented by Tony Mok at 2018 ASCODacomitinibTKI未解决的疑问010203耐药机制尚未明确安全性及耐受性较差Dacomitinib对已发生CNS转移的患者中疗效未知安全性和耐受性较差，2/3患者在使用过程中需要减量（30mg 或 15mg），目前尚无初始应用30mg可改善生存的有力证据既往缺乏脑
14、转移的相关数据，ARCHER 1050排除了CNS转移患者，故Dacomitinib在已经发生CNS转移的患者中疗效未知；Dacomitinib耐药机制尚不明确，是否与阿法替尼相似？主要终点：PFS（研究者评估，RECIST 1.1)次要终点：OS，ORR，DoR，DCR，DepOR，安全性探索性终点：评估奥希替尼对比标准治疗EGFR-TKI组的进展后结局对于进展后由中心确认存在T790M突变的SoC组患者，后续允许交叉使用开放标签的奥希替尼 主要入组标准18 岁*（日本标准为20岁）WHO PS 评分 0/119 Del/L858R（入组根据当地a或中心实验室b检测）既往未经全身抗肿瘤/EG
15、FR-TKI 治疗 稳定的CNS转移1:1 随机dEGFR-TKI SoCc;吉非替尼 250mg p.o. qd 或厄洛替尼 150mg p.o. qd n=277奥希替尼80mg 每日一次口服n=279分层：突变状态种族RECIST 1.1标准每6周评估e，直至进展对后续治疗进行随访，每6周评估一次PPO和OS统计学分析：使用sequential multiple testing，检验顺序为PFSOSCNS PFS，如前一检验无统计学差异，后续终点的显著性检验将不会进行局晚期或转移性NSCLC患者（n=556）Data cut-off: 25 June 2019 Soria et al.
16、N Engl J Med 2018;378:113-25*By investigator assessment if disease progression occurred after the primary analysis data cut-off p.o., orally; qd, once daily; RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1; WHO, World Health Organization特征, %奥希替尼组 (n=279)EGFR-TKI 对照组(n=277)性别: 男
17、性 / 女性36 / 6438 / 62年龄, 中位数 (范围), 岁64 (2685)64 (3593)种族: 亚裔 / 非亚裔62 / 3862 / 38吸烟状况: 从不吸烟 / 既往吸烟65 / 3563 / 37入组时有CNS转移1923WHO PS评分: 0 / 140 / 6042 / 58总体疾病分类: 转移/ 晚期95 / 595 / 5组织学: 腺癌 / 其他99 / 198 / 2EGFR 突变状态: Ex19del / L858R63 / 3763 / 37Data cut-off: 12 June 2017 Soria et al. N Engl J Med 2018;
18、378:113-25Data cut-off: 12 June 20171.Soria et al. N Engl J Med 2018;378:113-25CI, confidence interval; ctDNA, circulating tumour DNA; NC, not calculable; PH, proportional-hazards中位OS是FLAURA研究的次要终点，奥希替尼组达38.6个月，较对照组显著降低20%死亡风险Data cut-off: 25 June 2019*Time from the date of randomisation to the earl
19、ier of the date of anti-cancer therapy start date following study drug discontinuation or deathData cut-off: 25 June 2019亚裔非亚裔Data cut-off: 25 June 20190.0奥希替尼 EGFR-TKI对照组0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.0奥希替尼 EGFR-TKI对照组No. at risk036912 1518 21 24 27 30 33 36 39 42从随机开始的时间从随机开始的时间 (月月)4548 51 54No.
20、 at risk036912 1518 21 24 27 30 33 36从随机开始的时间从随机开始的时间(月月)39 42 45 48 51 54奥希替尼 174172156135118100814880奥希替尼 1059889827566573890EGFR-TKI对照组17315613711397877452150EGFR-TKI对照组10496826951443620200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0总体生存的概率总体生存的概率Data cut-off: 25 June 2019*Time from the date of randomisation to
21、 the earlier of the date of anti-cancer therapy start date following study drug discontinuation or death至第一次后续治疗或死亡时间事件中位, 月 (95% CI)奥希替尼组19425.5 (22.0, 29.1)EGFR-TKI对照组24213.7 (12.3, 15.7)HR (95% CI)0.478 (0.393, 0.581) p0.0001279 271 255 235 212 185 166 157 136 125 112 100 90 79 57 31 90277 249 22
22、2 195 153 123 96 76 58 45 39 35 31 28 18 10 500.00369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Time from randomisation (months)第一次后续治疗或死亡的可能性0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0 Osimertinib (n=279)Comparator EGFR-TKI (n=277)No. at risk Osimertinib Comparator EGFR-TKI至第一次后续治疗或死亡时间*腹泻皮疹指甲影响皮肤干燥甲沟炎口腔炎厌食咳嗽恶心A
23、ST升高ALT升高奥希替尼组，n=279对照组，n=277 中位暴露时间：奥希替尼组 20.7个月，EGFR-TKI对照组 11.5个月，奥希替尼组将近对照组2倍 可能与治疗相关的3级AEs：奥希替尼51例(18%)； EGFR-TKI对比组79例(29%)Data cut-off: 25 June 2019*Time from the date of randomisation to the earlier of the date of anti-cancer therapy start date following study drug discontinuation or deathSo
24、ria JC .et al. N Engl J Med. 2018 Reungwetwattana T,et al. J Clin Oncol.2018 FLAURA系统性PFS：(包括颅内进展和颅外进展)颅内PFS (iPFS)CNS 全分析集J Vansteenkiste et al ESMO Asia 2017 疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的 与标准治疗相比，奥希替尼组的患者，发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更少CNS PFS CNS 全分析集CNS 全分析集患者进展情况厄洛替尼 vs 吉非替尼阿法替尼 vs 吉非替尼达可替尼 vs 吉非替尼*奥希替尼 vs 吉非替尼
25、/厄洛替尼Presented by Pasi A. Jnne, 2019 ESMOCML：慢性粒细胞性白血病GIST：胃肠道间质瘤Presented by Pasi A. Jnne, 2019 ESMOGroupedOncol. StudyDrugRash or acneaParonychiaDiarrhoeaStomatitisDose reductionFLAURA1Osimertinib1%1%2%1%4%LUX-Lung 72Afatinib9%2%13%4%42%ARCHER 10503Dacomitinib14%b7%8%4%66%EGFR T790M 突变：见于大约2/3的经EG
26、FR-TKIs厄洛替尼或吉非替尼治疗进展的晚期EGFRm NSCLC 患者(范围 51%-68%) 1-5在一项近期入组24例患者的研究中，阿法替尼耐药肿瘤中T790M发生率为36% 6EGFR-TKIs获得性耐药的替代方法包括 7,8 :旁路通路激活（涉及致癌基因MET, HER2, BRAF, AXL等）小细胞转化上皮向间充质转化1. Cortot AB, Janne PA.Eur Respir Rev. 2014;23:356-366.2. Yu HA, et al. ClinCancer Res. 2013;19:2240-2247. 3. Oxnard GR,et al.Clin C
27、ancer Res.2011;17:1616-1622 4. SunJM, et al. LungCancer.2013;82:294-298. 5.Arcila ME,et al. Clin Cancer Res.2011;17:1169-1180. 6. CampoM, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:2022-2026. 7.Gerber DE, et al. AmSoc ClinOncol Educ Book.2014:e353-65. 8. Wu YL, et al. ELCC2015. Poster 241.一代EGFR-TKIs获得性耐药机制阿法替尼
28、获得性耐药机制一代EGFR-TKI耐药机制明确，二代TKI耐药机制尚需探索AURAAURA 17AURA 3 1.Yang JCH, et al. ELCC 2016. Abstract LBA2_PR. 2. Mok TS, et al. ASCO 2017. Oral 9005. 3. Zhou CC, et al. ESMO 2017. Post 1331/1353/1354.6. Vassiliki A Papadimitrakopoulou, Yi-Long Wu,et,al.2016 wclc临床真实的后线治疗情况并不乐观 FLAURA研究首次进展后允许交叉用药：奥希替尼组以化疗为
29、主；对照组以奥希替尼为主，交叉治疗患者约占1/3患者分布接受第一次后续(二线)抗肿瘤治疗无后续抗肿瘤治疗仍在研究治疗阶段第一次后续(二线)抗肿瘤治疗其它*细胞毒药物治疗 奥希替尼包括EGFR-TKI在内的治疗，不是奥希替尼奥希替尼 (n=279)22%31%47%EGFR-TKI 对照组 (n=277)接受 FST(n=133)接受 FST(n=180)5%30%65%29%68%3%22%4%患者 (%)100908070605040302010047%27%化疗奥希替尼Data cut-off: 25 June 2019*Refers to those patients who did n
30、ot receive either chemotherapy or an EGFR-TKI; The majority of patients who received cytotoxic chemotherapy received a platinum-based chemotherapy regimenFST, first subsequent treatment 180例EGFR-TKI对照组患者接受了第一次后续治疗 85例患者 (47%) 交叉到 奥希替尼组 (占所有随机入组到EGFR-TKI对照组患者的31%)Yu, et al. CCR 2013; Kobayashi JTO 20
31、18ARCHER 1050研究中dacomitinib的耐药机制及后续治疗接受二线治疗的患者中，一代和二代药物分别仅有11.1%和9.7%的患者，接受了奥希替尼的治疗五大真实世界研究：二线奥希替尼治疗比例6%-36%1.Roeper J et al. Pneumologie. 2019, 73(suppl 01). 2.Seto T et al. Oncol Ther 2018; 6: 203-215.3.Chiang AC et al. Presented at: iASLC 19th WCLC; September 23-26, 2018; Toronto, Canada4.Chua B
32、et al. Ann Oncol, 29(suppl 9): ix150-ix169. Abs 523P5.Grohe C et al. Presented at: DGHO Annual Meeting 2018 September 28-october 2 2018. Vena AustriaA. 一线接受一/二代EGFR-TKI治疗的患者比例B. 不能接受二线治疗的患者比例C. 没有接受检测、没有T790M突变、没有接受奥希替尼治疗的患者比例患者%100%A30%B-42%C二线奥希替尼100%A-69%C二线奥希替尼二线奥希替尼二线奥希替尼二线奥希替尼-7% 100%A-62%B-35%C100%A-39%B-25%C100%A-53%B-34%CB27%24%6%36%13%美国仅有6%、亚洲和欧洲约13%-36%的患者，二线有机会接受奥希替尼治疗FLAURA最终OS分析进一步印证了奥希替尼是EGFRm晚期NSCLC患者一线标准治疗
