1、3D打印技术在药物制剂中的应用黎莉2015-08-21主要 内容 全球首款采用3D打印技术生产的制剂 3D打印技术在制剂开发中的应用 3D打印技术制备药物制剂的原理 目前3D打印技术在药物制剂生产中现状全球首款采用3D打印技术生产的制剂 2015年7月31日美国FDA批准了首款采用3D打印技术制备的抗癫痫药左乙拉西坦速溶片上市。 该产品由美国Aprecia制药公司生产，商品名为Spritam，规格为250mg、500mg、750mg和1000mg；包装：6片/板*10板/盒。全球首款采用3D打印技术生产的制剂 Spritam （Levetiracetam）是一种薄荷口味的白色或类白色圆形片。非
2、活性成分为： colloidal silicon dioxide, glycerin, mannitol, microcrystalline cellulose, polysorbate 20, povidone, sucralose（蔗糖素）, butylated hydroxyanisole（叔丁基羟基茴香醚）, and natural and artificial spearmint flavor（薄荷香精） 全球首款采用3D打印技术生产的制剂全球首款采用3D打印技术生产的制剂 Spritam是采用3维打印技术而非传统的压片工艺，将药物颗粒粘结而成的多空结构的片剂。 Spritam在口中
3、只需一小口水就能使之迅速崩解成便于吞咽的细小颗粒；平均崩解时间为11秒（通常在2-27秒范围内）。3D打印技术在制剂开发中的应用 总部位于美国宾夕法尼亚的Aprecia制药公司是全球唯一一家开发3D打印药物的制药公司。粉液三维印刷（3DP）技术是在上个世纪80年代末由麻省理工学院开发的一种快速成型技术，这种技术采用水溶性液体把多层的粉状物粘合在一起形成三维结构。3D打印技术已经被广泛用于从汽车部件到生物材料生产等多个领域。 Aprecia收购了麻省理工学院3D打印技术在药物中的应用，进而开发了ZipDose技术平台，不再使用传统的压片技术而是采用一层一层的打印来制备药物制剂。3D打印技术在制剂
4、开发中的应用 以3D打印技术制备的新型制剂内部成多空状，因为内表面积高能在短时间内被很少量的水融化。 此款药品获批上市，说明FDA对非标准的个性化工艺表示认可，是3D打印行业的一个风向标。3D打印技术在制剂开发中的应用 3D技术尤其对那些高剂量的药物有很大优势。比如如果一个药物的有效成分大于1克，按照传统制剂技术很难做成一个药片或胶囊，而如果水溶性低则更难（阿斯利康的Olaparib最初剂型每日要服16个胶囊），而很多中枢神经的药物剂量都很大，对这些药片过大或过多的情况都会给患者或家属造成不便。新型的ZipDose速溶片则可以解决上面的问题。3D打印技术在制剂开发中的应用 3D打印药物实际上是
5、一种制剂加工技术将液体制剂的灵活性与片状制剂的准确性结合形成3D打印药片能够更容易地吞咽和溶解，可以增加儿童、老年或有精神障碍的患者用药的顺应性。 3D打印药物是在传统制药技术压片法上进行的创新，对于药物配方并没有什么改变。3D打印药品，可根据患者对药品有效成分需求的不同来调整剂量，最终通过3D技术打印出来，比过去掰药片的方式更精确。3D打印技术制备药物制剂的原理 “3D打印”技术是在现代CAD/CAM技术、激光技术、计算机数控技术、精密伺服驱动技术以及新材料技术的基础上集成发展起来的，采用材料累加的新成型原理，直接由CAD 数据打印制成三维实体模型。 3D打印机制备固体制剂的基本原理：通过每
6、层打印程序的重复，形成层叠层的三维立体结构。3D打印技术制备药物制剂的原理 每一层的打印过程分为两步，（1）在成型的区域喷洒一层粘合剂（液滴很小，且不易扩散）（2）喷洒一层均匀的粉末，粉末遇到粘合剂会迅速固化黏结，而没有粘合剂的区域仍保持松散状态。这样通过程序的重复，在一层粘合剂一层粉末的交替下，实体固体制剂模型将会被打印成型。这项技术成为Solid freedom fabrication (SFF)techniques。该工艺通过每一片层的叠加这种特殊的方式，使固体制剂产生较为复杂的内、外部几何结构特征。3D打印技术制备药物制剂的原理 SFF技术需要同时输入立体几何和配方等局部控制程序。打印
7、工作的生产指令包括：直接译码、导出固体CAD模型、或其它有关3D打印机的电脑界面及应用软件上的特殊性操作。具体为：液滴的编号及空间设置、粉末粒径、液滴粒径、在每个线性维度（XYZ）上粉末-液粒喷洒间隔及物料性质等等打印参数。这些打印参数需要被校准以便制剂的空间结构质量更精确，符合目标质量标准。在该技术下的制剂开发过程中，药物颗粒及粘合剂均可采用传统制剂中常用的辅料组成，以得到理想的物料性质为最终目标。3D打印技术制备药物制剂的原理 3D打印技术生产的药物制剂被赋予了产品较为复杂的外部和内部结构特征，这样的产品很难被仿造。其特殊的外部特征和内部特征可以防假冒和识别真伪。（外部特征包括：表面纹理、
8、物理化学标记物或复杂的连锁形式等；内部特征包括：切开后二维或三维模型中的物理或化学标记物。）3D打印技术制备药物制剂的原理 图1 dosage form 等轴侧视图及截面等轴侧视图3D打印技术制备药物制剂的原理 图2 “ball-in cage dosage form”等轴侧视图3D打印技术制备药物制剂的原理 图3 “chain-links”等轴侧视图3D打印技术制备药物制剂的原理 图3 “intersecting sphere dosage form”等轴侧视图3D打印技术制备药物制剂的原理 图5 “segmented inter-locking dosage form”等轴侧视图3D打印技
9、术制备药物制剂的原理 图6 “cylindrical dosage with axial channel and radial channels”等轴侧视图3D打印技术制备药物制剂的原理 图7 “structure within a structure dosage form”等轴侧视图3D打印技术制备药物制剂的原理 FIG1 说明dosage form100 是由多个单元110组成，而每个110使用了不同的化学标记加以区别。这些标记就形成了dosage form100 的外部及内部结构。 Dosage form是由许多不同的、很难被复制和伪造的结构组成。如：ball-in cage; chain links; intersecting spheres等一些复杂的结构。目前目前3D打印技术在药物制剂生产中现状打印技术在药物制剂生产中现状 3D打印药物能简化生产流程、降低污染、减少原料浪费，是对于新型生产工艺的一种探索。 3D打印药品在国内较难实现商业化。“一方面，3D打印药物是一种生产工艺的改变，药品核心成分没有变化，而一种药品的工艺若更改就需要重新审批;另一方面，3D打印药品相较传统大批量生产的药品来说成本更高”。
