1、第二章第二章 液体制剂液体制剂 药药 剂剂 学学 pharmaceutics 第六节 乳 剂l一、概述一、概述l二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l三、乳三、乳 化化 剂剂l四、乳剂的制备四、乳剂的制备l五、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性l六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价乳剂乳剂系指系指两种两种互不相溶的互不相溶的液体液体，其中，其中一种一种液体液体以以小液滴状态小液滴状态分散在分散在另一种液体另一种液体中所形中所形成的成的非均相分散体系非均相分散体系。分散分散非均相非均相一种一种另一种另一种乳剂乳剂均相均相（溶液）（溶液）一、概述一、概述定义定义热力学不稳定体系热力学不稳定体系聚集聚集
2、动力学不稳定体系动力学不稳定体系沉降或漂浮沉降或漂浮一、概述一、概述特征特征乳剂的组成乳剂的组成水相水相 （W W）水或水溶液；水或水溶液；油相（油相（O O）与水不相混溶的有机液体与水不相混溶的有机液体乳化剂乳化剂防止油水分层的稳定剂防止油水分层的稳定剂基本组成基本组成其他组成其他组成防腐剂、调味剂、防腐剂、调味剂、抗氧剂等抗氧剂等一、概述一、概述基本型基本型O/WO/WW/OW/O乳剂的种类乳剂的种类复合型复合型W/O/W O/W/OW/O/W O/W/O内相内相外相外相内相内相外相外相水包油水包油油包水油包水作为新型载体系统作为新型载体系统在靶向制剂中研究在靶向制剂中研究水包油包水水包油
3、包水油包水包油油包水包油 性质性质 O/WO/W型乳剂型乳剂 W/OW/O型乳剂型乳剂l外观外观 乳白色乳白色 接近油的颜色接近油的颜色l稀释稀释 可用水稀释可用水稀释 可用油稀释可用油稀释l导电性导电性 导电导电 几乎不导电几乎不导电l水溶性染料水溶性染料 外相染色外相染色 内相染色内相染色l油溶性染料油溶性染料 内相染色内相染色 外相染色外相染色乳剂类型的鉴别乳剂类型的鉴别乳剂类型的鉴别乳剂类型的鉴别分分 类类乳滴粒径乳滴粒径临床应用临床应用 普通乳普通乳（emulsions） 1100m 口服或外用口服或外用 亚微乳亚微乳（submicron emulsions） 0.11.0m 0.2
4、50.4m 胃肠外给药胃肠外给药 静脉注射静脉注射 纳米乳纳米乳(nanoemulsions)0.010.10m 靶向给药靶向给药乳剂的分类及应用乳剂的分类及应用跳蚤头发红细胞 病毒从宏观世界到微观世界从宏观世界到微观世界Understanding SizeHow big (small) are we talking about?10 centimeters1 centimeterUnderstanding Size100 micrometersUnderstanding Size10 micrometers1 micrometer100 nanometers10 nanometers1 na
5、nometer液滴的分散度大液滴的分散度大吸收快、起效快吸收快、起效快，生物利，生物利 用度高用度高；油性药物的乳剂油性药物的乳剂计量准确，服用方便；计量准确，服用方便；O/WO/W型乳剂型乳剂可可掩盖不良味道掩盖不良味道；外用乳剂外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，改善皮肤、粘膜的透过性，减少减少 刺激刺激；静脉注射乳剂静脉注射乳剂体内分布快、药效高、有靶向体内分布快、药效高、有靶向性，静脉营养乳可作为性，静脉营养乳可作为高能营养输液高能营养输液。乳剂的特点乳剂的特点 第七节 乳剂l一、概述一、概述l二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l三、乳三、乳 化化 剂剂l四、乳剂的制备四、乳剂的制备l五
6、、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性l六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价 1 1、乳化：乳化：分散相分散于分散介质中形成乳剂的分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。过程。 2 2、乳化剂：乳化剂：除水相、油相外，加入的凡可以阻除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 3 3、乳化剂的作用：乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。滴的周围形成坚固的界面膜。二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论乳剂组成乳剂组成= =水相水相+ +油相油相+ +乳化剂乳化剂乳剂形成的两个条件：乳剂形成的两个条
7、件：提供足够的能量（分散）提供足够的能量（分散）提供稳定的条件提供稳定的条件 乳化剂：可以阻止分散相聚集而使乳剂稳乳化剂：可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。定的第三种物质。二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论（一）降低表面张力：（一）降低表面张力： 乳剂属于热力学不稳定分散系统，形成乳剂乳剂属于热力学不稳定分散系统，形成乳剂的水相与油相之间存在界面张力。的水相与油相之间存在界面张力。 分散分散 - -表面积表面积 - -表面自由能表面自由能 加入适宜的乳化剂：加入适宜的乳化剂：乳化剂乳化剂-表面张力表面张力 - -表面自由能表面自由能 - -稳定稳定 防止油或水回复原状防止油或水回复
8、原状（二）形成牢固的乳化膜：（二）形成牢固的乳化膜：阻止乳滴的合并阻止乳滴的合并l单分子乳化膜：表面活性剂类（强）单分子乳化膜：表面活性剂类（强）l多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大l固体微粒乳化膜：固体微粒乳化膜： O/WO/W乳剂界面膜乳剂界面膜21 3二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l乳化剂有规律地排列在液滴表面形成乳乳化剂有规律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。两侧膜（水侧化膜，可阻止液滴合并。两侧膜（水侧膜和油侧膜）存在两个表面张力，乳化膜和油侧膜）存在两个表面张力，乳化膜向表面张力较大的一面弯曲，即内相膜向表面张力较大的一面弯曲，即内相是
9、具有较高的表面张力的相。是具有较高的表面张力的相。单分子乳化膜l表面活性剂类乳化剂表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成向排列，形成单分子乳化膜单分子乳化膜，明显降低了，明显降低了，防止液，防止液滴合并，增加了乳剂的稳定性。滴合并，增加了乳剂的稳定性。l离子型表面活性剂离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜是作乳化剂所形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。离子化的，由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。l非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附
10、离子，也可以带电使乳剂更加稳定。由于从溶液中吸附离子，也可以带电使乳剂更加稳定。多分子乳化膜v亲水性高分子化合物亲水性高分子化合物作乳化剂时，被吸附于油滴的表作乳化剂时，被吸附于油滴的表面形成面形成多分子乳化膜多分子乳化膜。v高分子化合物被吸附在油滴表面时，高分子化合物被吸附在油滴表面时，并不能有效地降并不能有效地降低表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，低表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，就像在就像在油滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。油滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。v高分子化合物还可高分子化合物还可增加连续相的粘度增加连续相的粘度，有利于提高乳，有利于提高乳剂的稳定
11、性，如明胶、阿拉伯胶等。剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。固体微粒乳化膜固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力，固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅藻土等。性。如二氧化硅、硅藻土等。固体微粒乳化剂固体微粒乳化剂对乳剂类型的影响对乳剂类型的影响 固体微粒乳化膜示意图固体微粒乳化膜示意图油油 水水9090油油 水水二、乳剂的形
12、成理论二、乳剂的形成理论复合凝聚膜当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围可形成可形成复合凝聚膜复合凝聚膜（Complex condensed filmComplex condensed film）。）。乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜，与注入的水乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜，与注入的水溶性物质的极性或非极性基团结合。溶性物质的极性或非极性基团结合。常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和反油醇等；常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、反油醇等；常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十六烷基三
13、甲基溴化铵、反油酸钠等。硬脂酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、反油酸钠等。（三）乳化剂对乳剂类型的影响：（三）乳化剂对乳剂类型的影响：（四）相比适当：（四）相比适当： 膜膜水水 油油 水水 油油 水水 油油 HLB值大值大 HLB值小值小二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论相体积比相体积比 ：油水两相的体积比。油水两相的体积比。分散相的浓度分散相的浓度: :理论上，分散相的最大体积分数理论上，分散相的最大体积分数为为7474；实际上，一般；实际上，一般为为40406060。l过小过小 2626乳滴易分层；乳滴易分层；l过大过大6060时，乳滴易合并或引起转相。时，乳滴易合并或引起转相。 主要是乳化剂
14、的类型和主要是乳化剂的类型和其其HLBHLB值；值；其次是形成乳其次是形成乳化膜的牢固性、相容积化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。比、温度、制备方法等。相体积比相体积比()分散相体积分散相体积 乳剂总体积乳剂总体积100 第六节 乳剂l一、概述一、概述l二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l三、乳三、乳 化化 剂剂l四、乳剂的制备四、乳剂的制备l五、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性l六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价u（一）乳化剂的基本要（一）乳化剂的基本要求求u（二）乳化剂的种类（二）乳化剂的种类u（三）乳化剂的选择（三）乳化剂的选择三、乳化剂三、乳化剂乳化剂：可以阻止分散相聚集而使乳
15、剂稳定的第三种物质。乳化剂：可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。有有较强的乳化能力：较强的乳化能力：油水两相间的界面张力油水两相间的界面张力 形成牢固的乳化膜形成牢固的乳化膜有一定的生理适应能力：有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性无毒，无刺激性 （口服、外用、注射给药）（口服、外用、注射给药）受各种因素的影响小：受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等酸、碱、辅助乳化剂等v上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准（一）（一） 乳化剂的基本要求乳化剂的基本要求l 1. 天然乳化剂天然乳化剂l 2. 表面活性剂类表面活性剂类l 3. 固体粉末类固体粉末类l
16、 4. 辅助乳化剂辅助乳化剂（二）乳化剂的种类（二）乳化剂的种类阿拉伯胶：阿拉伯胶：O/WO/W乳化剂乳化剂 ，常与西黄蓍胶、，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等混合果胶、琼脂等混合 。西黄蓍胶：西黄蓍胶：O/WO/W型乳化剂，水溶液具有较高型乳化剂，水溶液具有较高的粘度，一般与阿拉伯胶合用。的粘度，一般与阿拉伯胶合用。种类多，亲水性强，一般为种类多，亲水性强，一般为O/WO/W型乳化剂，在型乳化剂，在乳滴周围形成多分子乳化膜，需加入防腐剂。乳滴周围形成多分子乳化膜，需加入防腐剂。1.1.天然乳化剂天然乳化剂（3)3)卵磷脂卵磷脂: :指由卵黄提取的卵磷脂或大豆指由卵黄提取的卵磷脂或大豆 提取的豆磷脂
17、。提取的豆磷脂。磷脂酰胆碱含量高时可作磷脂酰胆碱含量高时可作为为O/WO/W型乳化剂，而肌醇磷脂含量高时则作型乳化剂，而肌醇磷脂含量高时则作为为W/OW/O型乳化剂。可内服或外用，纯品可作型乳化剂。可内服或外用，纯品可作注射用。注射用。(4)(4)白芨胶、果胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、白芨胶、果胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、酪蛋白、胆酸钠等。酪蛋白、胆酸钠等。 1.1.天然乳化剂天然乳化剂 分子中有较强的亲水亲油基，乳分子中有较强的亲水亲油基，乳化能力强，在乳滴周围形成单分子层化能力强，在乳滴周围形成单分子层乳化膜乳化膜2.2.表面活性剂类表面活性剂类常用品种：常用品种： 阴离子型阴离子型表面活性剂
18、表面活性剂 非离子型非离子型表面活性剂表面活性剂（种类多种类多）阴离子型表面活性剂阴离子型表面活性剂极性极性亲水亲水非极性非极性疏水疏水Na+-活性部位（活性部位（-）O/W型型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型型：硬脂酸钙：硬脂酸钙2.2.表面活性剂类表面活性剂类非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂脂肪酸山梨坦脂肪酸山梨坦（W/O型）司盘类型）司盘类聚山梨酯聚山梨酯（O/W型）吐温类型）吐温类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型）型）聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij
19、）（O/W型）型）聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型）型） 非离子型乳化剂的特非离子型乳化剂的特点点：内服内服：无毒性无毒性 静脉静脉：毒性（溶血）毒性（溶血）使用受限使用受限PluronicPluronic F68 F68： ：毒性小、静毒性小、静脉给药可能脉给药可能微细不溶性固体粉末，微细不溶性固体粉末，可聚集在油可聚集在油- -水界面形成固体微粒膜水界面形成固体微粒膜固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！常用品种：常用品种：909090则形成则形成W/OW/O型乳剂型乳剂 如如 氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化钙、氢氧化锌、 炭黑等炭黑等3
20、. 3. 固体粉末类固体粉末类增加水相粘度的：增加水相粘度的： 如如HPCHPC、CMCCMCa a、阿拉伯胶等阿拉伯胶等增加油相粘度的：增加油相粘度的： 如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等本身乳化能力较弱，与乳化剂合用能增强乳剂稳定性，本身乳化能力较弱，与乳化剂合用能增强乳剂稳定性，一般是提高乳剂黏度，一般是提高乳剂黏度，防止液滴的合并，提高稳定性防止液滴的合并，提高稳定性4.4.辅助乳化剂辅助乳化剂（三）乳化剂的选择（三）乳化剂的选择 （1 1）根据乳剂的类型选择）根据乳剂的类型选择（2 2）根据乳剂的给药途径选择）根据乳剂的给药途径选择口服：天然乳化剂、
21、高分子乳化剂口服：天然乳化剂、高分子乳化剂外用：无刺激性、长期用无毒性乳化剂外用：无刺激性、长期用无毒性乳化剂注射：磷脂、泊洛沙姆等注射：磷脂、泊洛沙姆等（3 3）混合乳化剂的选择）混合乳化剂的选择HLB亲水亲油平衡值亲水亲油平衡值(HydrophileLipophile Balance )亲亲油性油性 亲亲水性水性 10PEGPEG石蜡石蜡5100亲水基重量疏水基重量亲水基重量HLB乳化油相所需的乳化油相所需的HLBHLB值值油油 相相O/WO/W型型W/OW/O型型油油 相相O/WO/W型型W/OW/O型型月桂酸月桂酸1616- -凡士林凡士林9 94 4蜂蜂 蜡蜡12124 4无水羊无水
22、羊毛脂毛脂10108 8鲸蜡醇鲸蜡醇1515- -硬脂酸硬脂酸15181518- -硬脂醇硬脂醇1414 棉子油棉子油10105 5液体石蜡液体石蜡（轻）（轻）10.510.54 4蓖麻油蓖麻油1414- -液体石蜡液体石蜡（重）（重）101210124 4亚油酸亚油酸1616- -油酸油酸1717- - 1.1.最适最适HLBHLB值值使用混合乳化剂使用混合乳化剂HLBHLB值高的乳化剂与值高的乳化剂与HLBHLB值低的乳化剂混合可达到油所需值低的乳化剂混合可达到油所需HLBHLB值值 磷脂（亲水性强）与胆固醇（亲油性强磷脂（亲水性强）与胆固醇（亲油性强) )混合混合10 10 ：1 1 时
23、形成时形成O/wO/w型乳剂型乳剂6 6 ：1 1 时形成时形成W/OW/O型乳剂型乳剂增强乳化膜的牢固性增强乳化膜的牢固性油溶性乳化剂与水溶性乳化剂油溶性乳化剂与水溶性乳化剂混合混合阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应反应！2. 2. 混合乳化剂的混合乳化剂的HLBHLB有加合性有加合性注注混合后的表面活性剂的混合后的表面活性剂的HLBHLB值可按下值可按下式进行计算式进行计算: :上式中：上式中：l W WA A乳化剂乳化剂A A的重量（或百分重量）的重量（或百分重量）l W WB B乳化剂乳化剂B B的重量（或百分重量）的重量（或百分重量）l HL
24、BHLBA A乳化剂乳化剂A A的的HLBHLB值值l HLBHLBB B乳化剂乳化剂B B的的HLBHLB值值混合的非离子表面活性剂混合的非离子表面活性剂例例 HLBHLB值的计算值的计算： 用司盘用司盘8080（HLBHLB值值4.34.3）和聚山梨酯）和聚山梨酯2020（HLBHLB值值16.716.7）制备）制备HLBHLB值为值为9.59.5的混合乳的混合乳化剂化剂100g100g，问两者应各用多少克？该混合，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？物可作何用？应使用司盘应使用司盘80 58.180 58.1克，聚山梨克，聚山梨酯酯20 41.920 41.9克。克。该混合物可作油该混
25、合物可作油/ /水型乳化剂、水型乳化剂、润湿剂等使用。润湿剂等使用。100) - (100 16.7 4.3 9.5AAWWl求出未知表面活性剂的求出未知表面活性剂的HLBHLB值值(a(a或或b) b) l例如用例如用4545某种新表面活性剂和某种新表面活性剂和5555吐吐温温60(HLB60(HLB14.9)14.9)组成的复合乳化剂乳化组成的复合乳化剂乳化硅油取得最佳效果，从表查得硅油乳化硅油取得最佳效果，从表查得硅油乳化所需所需HLBHLB10.510.5，根据上式有：，根据上式有： 10.5=(HLB新新0.45）+（14.9 0.55）HLB新新=5.1HLBHLB值值应应 用用H
26、LBHLB值值应应 用用36W/O型乳化剂型乳化剂1318增溶剂增溶剂79作润湿剂与铺展作润湿剂与铺展剂剂13消泡剂消泡剂818O/W型乳化剂型乳化剂1316去污剂去污剂 第七节 乳剂l一、概述一、概述l二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l三、乳三、乳 化化 剂剂l四、乳剂的制备四、乳剂的制备l五、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性l六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价l乳剂中药物加入方法乳剂中药物加入方法l乳剂的制备方法乳剂的制备方法l常用乳化设备常用乳化设备l乳剂制备举例乳剂制备举例四、乳剂的制备四、乳剂的制备乳剂中药物加入方法l亲油性药物亲油性药物溶解于油相溶解于油相l亲水性药物亲水性药物溶
27、解于水相溶解于水相l药物既不溶于油相也不溶于水相药物既不溶于油相也不溶于水相用亲用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂和性大的液相研磨药物，制成乳剂 乳化剂乳化剂油油混混合合水水初乳初乳乳剂乳剂水水油中乳油中乳化剂法化剂法（一）手工法（一）手工法适用于阿拉伯胶与西黄蓍胶为乳化剂时，制得乳剂小而均匀适用于阿拉伯胶与西黄蓍胶为乳化剂时，制得乳剂小而均匀初乳中油初乳中油: :水水: :胶胶 植物油类的比例是植物油类的比例是4:2:14:2:1 挥发油类的比例是挥发油类的比例是2:2:12:2:1 液体石蜡的比例是液体石蜡的比例是3:2:13:2:1乳剂的制备方法乳剂的制备方法1 1、干胶法、干胶法乳化剂
28、乳化剂水水混混合合油油初乳初乳乳剂乳剂水水水中乳水中乳化剂法化剂法2 2、湿胶法、湿胶法适用于含粘稠成分药物时适用于含粘稠成分药物时植物油植物油水相含碱水相含碱搅拌搅拌或或振摇振摇乳剂乳剂硬脂硬脂酸、酸、油酸油酸等等氢氧化钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钙、三乙醇胺三乙醇胺等等 新生皂（钠皂、钙新生皂（钠皂、钙皂有机胺皂皂有机胺皂,一价皂一价皂为为O/W乳化剂；乳化剂；二二价皂价皂：则为：则为W/O型型乳化剂）乳化剂）3 3、新生皂法、新生皂法此法多用于乳膏剂的制备此法多用于乳膏剂的制备乳化剂乳化剂水相水相混混合合油相油相乳剂乳剂4 4、直接乳化法、直接乳化法适用于：含适用于：含表面活性剂表面活
29、性剂的乳剂的制备的乳剂的制备两相交替加入法：每次少量加入两相交替加入法：每次少量加入W W或或O O相相 乳化剂的用量多乳化剂的用量多 天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。油相水相乳化油相水相乳化剂剂乳化机乳化机乳剂乳剂（二）机械法（二）机械法 本法系借助机械提供的强本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。虑混合顺序。常用乳化设备 乳钵乳钵 胶体磨胶体磨 ：利用高速旋转的转子利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力和定子之间的缝隙产生强大剪切力 超声波乳化器：超声波乳化器：利用利用10-50 10
30、-50 KHzKHz的超声波的超声波 高压乳匀机高压乳匀机 胶体磨工作流程举例：举例：鱼肝油乳的制备鱼肝油乳的制备 【处方【处方】 鱼肝油鱼肝油 368ml 368ml 主药主药 吐温吐温80 80 12.5g 12.5g 乳化剂乳化剂 西黄蓍胶西黄蓍胶 9g 9g 辅助乳化剂辅助乳化剂 甘油甘油 19g 19g 稳定剂稳定剂 苯甲酸苯甲酸 1.5g 1.5g 防腐剂防腐剂 糖精糖精 0.3g 0.3g 甜味剂甜味剂 杏仁油香精杏仁油香精 2.8g 2.8g 芳香矫味剂芳香矫味剂 香蕉油香精香蕉油香精 0.9g 0.9g 芳香矫味剂芳香矫味剂 纯化水纯化水 共制共制 1000ml1000ml举
31、例：举例：鱼肝油乳的制备鱼肝油乳的制备 【制法【制法】 将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌 5min5min，用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min5min，投入吐温，投入吐温8080，搅拌，搅拌20min20min，缓慢均匀地投入鱼肝油，缓慢均匀地投入鱼肝油，搅拌搅拌80min80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min10min后后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重复研磨复研
32、磨2 23 3次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。【作用与用途【作用与用途】处方中鱼肝油为主药，吐温处方中鱼肝油为主药，吐温8080为为12.5g12.5g乳乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。矫味剂。 答案：答案：辅助乳化剂、辅助乳化剂、防腐剂、甜味剂、防腐剂、甜味剂、芳香矫味剂、抗氧剂等芳香矫味剂、抗氧剂等课堂活动课堂活动 根据上述乳剂的制备，讨论根据上述乳剂的制备，讨论: :为
33、提为提高乳剂的稳定性改善品质，可加入哪些高乳剂的稳定性改善品质，可加入哪些附加剂？附加剂？复乳的制备复乳的制备l采用采用两步法两步法，第一步先将水、油、乳化剂制成，第一步先将水、油、乳化剂制成一级一级乳乳，再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再，再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再乳化制成乳化制成二级乳二级乳。l例例 丝裂霉素丝裂霉素C复合乳剂复合乳剂l【处方】【处方】单硬脂酸铝单硬脂酸铝10g 精制麻油精制麻油80ml Span8010g Tween80 适量适量l【制法【制法】单硬脂酸铝单硬脂酸铝加热溶于精制麻油加热溶于精制麻油+Span80 混匀混匀+50%丝裂霉素丝裂霉素C水溶液
34、水溶液搅拌，成搅拌，成W/O乳剂乳剂+ 2%Tween80水溶液，搅拌，成水溶液，搅拌，成W/O/W乳剂。乳剂。影响乳化的因素乳化剂的性质乳化剂的性质v乳化剂的乳化剂的HLBHLB值值与所用油相的要求相符与所用油相的要求相符v乳化剂的溶解度乳化剂的溶解度不能在油水两相中都易溶解不能在油水两相中都易溶解 例如例如 乳化剂辛苯聚醇乳化剂辛苯聚醇9 9（octoxynoloctoxynol 9 9）易溶于水，在十六烷中）易溶于水，在十六烷中的溶解度小于的溶解度小于14g/L(25)14g/L(25)，在二甲苯中以任意比例混溶，作，在二甲苯中以任意比例混溶，作乳化剂时，只要加入乳化剂时，只要加入1g/
35、L1g/L就可制得稳定的就可制得稳定的O/WO/W型十六烷乳剂，型十六烷乳剂，但即使加到但即使加到6g/L6g/L也不能制得稳定的二甲苯乳剂。也不能制得稳定的二甲苯乳剂。乳化剂的用量l乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关。乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关。l若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹乳滴；以包裹乳滴；l用量太多，乳化剂不能完全溶解；用量太多，乳化剂不能完全溶解；l一般普通乳剂中乳化剂的用量为一般普通乳剂中乳化剂的用量为5 5100g/L100g/L，具体，具体用量通过实验试制确定。用量通过实验试制确定。相容积分相容积分数（数（
36、）值一般不超过值一般不超过74%74%，在，在404060%60%之间较适宜。之间较适宜。分层的速度分层的速度与相容积分数呈负相关；与相容积分数呈负相关；不超过不超过74%74%的条件下，的条件下，愈大，愈不易发生分层，愈大，愈不易发生分层，即乳剂愈稳定；即乳剂愈稳定；值低于值低于20%20%时乳剂不稳定，而达时乳剂不稳定，而达50%50%（体积比（体积比1 1：1 1）时较稳定。）时较稳定。乳化的温度与时间乳化的温度与时间l升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递，便于乳升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递，便于乳剂的形成；剂的形成；l升高温度界面膜膨胀，乳滴的动能增加，乳滴
37、易聚集合并，乳升高温度界面膜膨胀，乳滴的动能增加，乳滴易聚集合并，乳剂稳定性降低；剂稳定性降低；l乳化温度一般控制在乳化温度一般控制在7070左右左右，非离子型乳化剂，不宜超过其非离子型乳化剂，不宜超过其昙点昙点；l降低温度特别是经过凝固降低温度特别是经过凝固- -熔化循环，使乳剂的稳定性降低，熔化循环，使乳剂的稳定性降低，往往比升高温度的影响还大，可使乳剂破裂。往往比升高温度的影响还大，可使乳剂破裂。l在乳化开始阶段，搅拌可使液滴分散，但乳剂形成后继续搅拌在乳化开始阶段，搅拌可使液滴分散，但乳剂形成后继续搅拌则增加乳滴间的碰撞机会，促使乳滴聚集合并，因此应避免乳则增加乳滴间的碰撞机会，促使乳
38、滴聚集合并，因此应避免乳化时间过长。化时间过长。 第六节 乳剂l一、概述一、概述l二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l三、乳三、乳 化化 剂剂l四、乳剂的制备四、乳剂的制备l五、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性l六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价分层分层絮絮凝凝转转相相合并、合并、破坏破坏酸酸败败五、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性分分 层层 放置放置出现分散相粒子出现分散相粒子上浮上浮或或下沉下沉的现象，也叫的现象，也叫乳析。乳析。分层的主要原因：分层的主要原因：密度差（由重力产生）密度差（由重力产生） 分层特点分层特点轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大
39、小没有变）（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程可逆过程容易引起容易引起絮凝絮凝和和破坏破坏措施：措施：增加分散介质的粘度；调整相体积比。增加分散介质的粘度；调整相体积比。l乳滴聚集形成乳滴聚集形成疏松的聚集体疏松的聚集体，经，经振摇即能恢复成均匀振摇即能恢复成均匀乳剂现象乳剂现象。 乳剂合并的前奏。乳剂合并的前奏。l絮凝的主要原因絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）（乳滴间的相互作用力）絮凝特点絮凝特点轻微振摇能恢复乳剂原来状态；轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性；加速分层速度，暗
40、示着稳定性降低。加速分层速度，暗示着稳定性降低。措施：措施：调整调整电位电位絮凝絮凝转转 相相O/WO/W型乳剂型乳剂 W/O W/O型型乳剂乳剂W/OW/OO /WO /W乳化剂的性质：乳化剂的性质：O/WO/W型乳剂型乳剂中中加入加入氯化钙转变为氯化钙转变为W/OW/O型型相容积比的变化：相容积比的变化： W/OW/O型乳剂型乳剂50%50%60%60%时易转相时易转相 O/WO/W型乳剂型乳剂90%90%时易转相时易转相转相的原因：转相的原因：合并和破坏合并和破坏l合并合并乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴滴l破裂破裂乳滴的合并进一步发展使乳剂分为
41、油水两乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象相的现象l措施：制备乳剂时尽可能地保持乳滴均一性；增加措施：制备乳剂时尽可能地保持乳滴均一性；增加分散介质的粘度。分散介质的粘度。l合并和破裂是不可逆过程（合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）乳化膜被破坏）不可逆过程！不可逆过程！措施措施: 抗氧剂、防腐剂抗氧剂、防腐剂光、热、空气等光、热、空气等微生物等微生物等变质乳剂变质乳剂酸酸 败败 第六节 乳剂l一、概述一、概述l二、乳剂的形成理论二、乳剂的形成理论l三、乳三、乳 化化 剂剂l四、乳剂的制备四、乳剂的制备l五、乳剂的稳定性五、乳剂的稳定性l六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价 六、乳剂
42、的质量评价六、乳剂的质量评价l分层现象观察：分层现象观察：加速观察乳剂的分层或沉降加速观察乳剂的分层或沉降4000r/min4000r/min，15min 15min 不分层不分层 乳剂稳定乳剂稳定 3750r/min3750r/min，5h5h（r=10cmr=10cm）分层效果分层效果 1 year1 year（自然条件）（自然条件）六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价l测定乳滴的粒径大小及粒径分布测定乳滴的粒径大小及粒径分布 显微镜法，库尔特计数器，光散射显微镜法，库尔特计数器，光散射 对不同处方乳剂进行稳定性比较对不同处方乳剂进行稳定性比较 l乳滴合并速度的测定乳滴合并速度的测定 测定
43、合并的速度常数测定合并的速度常数K K： log N=log Nlog N=log N0 0-k-kt/2.303t/2.303 N,N N,N0 0分别为分别为t t，t t0 0时间的乳滴数；时间的乳滴数； K K 值越小，越稳定。值越小，越稳定。 。 六、乳剂的质量评价六、乳剂的质量评价l稳定常数的测定：稳定常数的测定：l乳剂离心前后光密度变化百分率称稳定常数，用乳剂离心前后光密度变化百分率称稳定常数，用ke表示。表示。lKe=（A0-A)A100%lKe为稳定常数，为稳定常数， A0离心前光密度，离心前光密度， A离心后光密度离心后光密度第七节第七节 混悬剂混悬剂l一、定义一、定义l二
44、、制备混悬剂的条件二、制备混悬剂的条件l三、混悬剂的质量要求三、混悬剂的质量要求l四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂l五、混悬剂的制备五、混悬剂的制备l六、评定混悬剂质量的方法六、评定混悬剂质量的方法一、定 义l混悬剂混悬剂(suspensions)(suspensions)系系指难溶性固体药物以微粒指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。l分散相微粒一般分散相微粒一般0.5m0.5m10 m10 m，也可达也可达50m50ml干混悬剂干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成是按混悬剂的要求将药
45、物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂。分散成混悬剂。l举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂定干混悬剂难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用而不能以溶液剂形式应用- -醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松； 在水中易水解或具有异味难服用的药物可在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性制成难溶性的盐或酯等形式的盐或酯等形式应用应用- -提高稳定性；提高稳定性； 两种溶液混合时药物溶解度
46、降低析出固体药物；两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物； 为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等高度分散等胰岛素锌混悬液；胰岛素锌混悬液； 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。二、制备混悬剂的条件注意注意l 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；含量应符合要求；l 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；求；l 粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，粒子的沉降速度应缓慢
47、，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散轻摇后应迅速均匀分散；l 应有一定的粘度要求；应有一定的粘度要求；l 外用混悬剂应容易涂布。外用混悬剂应容易涂布。三、混悬剂的质量要求三、混悬剂的质量要求l混悬剂基本理化性质：混悬剂基本理化性质： 粒子粒子0.5-100.5-10 m m，小者可为，小者可为0.50.5 m m，大者，大者5 50 0 m m； 非均相分散体系（多相体系、粗分散体系）；非均相分散体系（多相体系、粗分散体系）； 电学性质（双电层结构产生电学性质（双电层结构产生电势）；电势）；荷电产生排斥作用荷电产生排斥作用 （中和电荷如电解质）（中和电荷如电解质） 聚结稳定性聚结稳定性
48、 聚结不稳定性聚结不稳定性水化膜阻止聚集水化膜阻止聚集 （电解质、脱水剂）（电解质、脱水剂） 热力学不稳定性热力学不稳定性（分散度高（分散度高聚结不稳定性）聚结不稳定性） 动力学不稳定性动力学不稳定性（重力作用（重力作用沉降沉降, ,布朗运动布朗运动扩散）。扩散）。四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂（一）混悬粒子的沉降速度（一）混悬粒子的沉降速度 Stokes定律：定律：V = 2 r2( 1- 2)g / 9 沉降沉降速度速度微粒微粒密度密度介质密介质密度度微粒微粒半径半径分散介分散介质的黏质的黏度度 重力重力加速加速度度增加动力稳定性方法：增加动力稳定性方法：r （最有效）（最有效），但但r值
49、不能太小，否则值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。会增加其热力学不稳定性。粉碎、研磨。粉碎、研磨。 ,( 1- 2) ，要求加入，要求加入助悬剂助悬剂。沉降类型：沉降类型： 自由沉降和絮凝沉降自由沉降和絮凝沉降o StokesStokes沉降速度定沉降速度定律意义律意义 由由StokesStokes沉降速度沉降速度定律可知，微粒沉定律可知，微粒沉降速度降速度V V与微粒半径与微粒半径平方平方r r2 2、微粒与分、微粒与分散介质的密度差散介质的密度差1122成正比，与分成正比，与分散介质的粘度散介质的粘度成成反比。反比。o 混悬剂中微粒的沉混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结降速度要比计算结果
50、小的多。果小的多。助悬剂 (suspending agents)定义：定义：系指能增加分散介质的系指能增加分散介质的粘度粘度以降低微粒的沉降速以降低微粒的沉降速度或增加微粒度或增加微粒亲水性亲水性的附加剂。的附加剂。作用途径：作用途径：增加介质的粘度；增加介质的粘度； 微粒表面形成机械微粒表面形成机械性或电性保护膜；性或电性保护膜； 增加疏水性微粒的亲水性；增加疏水性微粒的亲水性；具具触变性的助混悬剂。触变性的助混悬剂。低分子助悬剂：低分子助悬剂：甘油、糖浆剂甘油、糖浆剂 高分子助悬剂：高分子助悬剂：树胶类树胶类、植物多糖类植物多糖类、纤维素类纤维素类、硅皂硅皂土、触变胶土、触变胶混悬剂微粒因
