1、.Austar Promotes Industry AdvancementGAMP5及计算机化系统验证相关知识鲁抗立科公司自控验证探讨.hkGAMP5(Good Automated Manufacturing Practice)良好自动化生产实践指南A Risk Based Approach to Compliant GxP ComputerisedSystem遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法.Different Terminology不同的术语Computerised Systems计算机系统Automation Systems自动化系统Control Systems控制系统Cont
2、rol Equipment控制设备Data Management systems 数据管理系统Computerised System: A system including the input of data, electronicprocessing and the output of information to be used either for reporting orautomatic control计算机系统:系统中包括数据输入，电子化处理和用于报告或自控的信息输出SFDA: Good Manufacturing Practice for pharmaceutical produ
3、cts(Draft for comment)SFDA：药品生产质量管理规范（征求意见稿）.hk.Introduce 简介GAMP5（ Good Automated Manufacturing Practice -Rev5）GAMP是由国际制药工程协会（ISPE）主编的实践指南。自90年代以来，不断改版的良好自动化生产实践指南被广泛使用并得到国际监管部门的公认。它是计算机化系统验证的指导方针。GAMP5是GAMP的第5版本。计算机化系统由硬件、软件、网络组件和可控的功能和相关文件组成软件硬件固件控制系统操作规程与人员设备受控的功能与流程计算机化系统.hk.FDA(FoodandDrugAdmin
4、istration)TGA(TherapeuticGoodsAdministration)治疗产品管理局(MedicinesandHealthcareProductsRegulatoryAgency waspreviouslytheMCA)（药品及保健产品管理局前身为药品监督局）EMEA(EuropeanMedicinesEvaluationAgencyincludesMHRAandequivalentsfromotherEUcountries)(欧洲药品管理局包括MHRA英国药管局和其它欧盟国家的对等机构)食品与药物监督管理局MCC(MedicineControlCouncil)药品控制委员
5、会.hk-如不符合管理规定，任何人都有权拒绝。MHRANIHS(NationalInstituteofHealthScience)（国立环境健康科学研究院）HCSC(HealthCanadaSante Canada)加拿大卫生部SFDA(ChineseFDA中国的FDA)Industry Regulators行业监管机构- Regulate to ensure safety of drugs that any of us might take!-通过管理保证我们任何人都可能用到的药品的安全- All have the power to refuse imports if their regul
6、ations are not .hkUS FDA Automated processes. When computers or automateddata processing systems are used as part of productionor the quality system, the manufacturer shall validatecomputer software for its intended use according to anestablished protocol. All software changes shall bevalidated befo
7、re approval and issuance. These validationactivities and results shall be documented.自动化过程。当计算机或自动数据处理系统做为生产或质量系统的一部分时，制造商需要验证计算机软件系统是按照预先设计使用的。所有软件变更在准许使用前是可验证的。这些验证的活动和结果应该被文档记录。PART 820 QUALITY SYSTEM REGULATION质量系统规则第820部分.hkEMEA Validation: The extent of validation necessary will depend on anum
8、ber of factors including the use to which the system is to be put,whether the validation is to be prospective or retrospective andwhether or not novel elements are incorporated. Validation should beconsidered as part of the complete life cycle of a computer system.This cycle includes the stages of p
9、lanning, specification,programming, testing, commissioning, documentation, operation,monitoring and modifying.验证：验证的范围基于一组包含应用于系统的因素，无论验证是预见性的还是回顾性的，无论有无新元素的使用。验证应该被认为是计算机系统完整生命周期的部分。这个周期包括设计，规范，编程，测试，调试，文档，运行，监控和修改。Commission Directive 3003/94/ECAnnex 11 Computerised system3003/94/EC调试指令附录11计算机系统.h
10、kSFDA Where automated and monitoring systems are used for theseapplications they should be validated to ensure that critical processrequirements are met.使用自动化和监视系统的地方，应该被验证以确保满足关键过程要求Good Manufacturing Practice for pharmaceutical products, Part IIAnnex (Draft for Comment) Chapter 12 Terminal Sterili
11、sation:药品生产质量管理规范第二部分附录（征求意见稿）第12章最终灭菌.Addition补充第110条（第1次的是115条款）：使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。第164条（第1次的是172条款）：如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸
12、质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。来源：sFDA药品生产质量管理规范送审版 第2次.hkPurpose 目的 Cost effective framework of good practice to ensure thatcomputerised systems are fit for the intended use andcompliant applicable regulations良好实践的有效架构以保证计算机系统是满足使用要求和顺从规章要求的 Safeguard: Patient safety, products quality, & dat
13、aintegrity保证条款：患者安全，产品质量和数据完整 Provide suppliers guidance on the development andmaintenance of the systems by following good practice.通过良好实践，为供应商提供系统开发和维护的指导.hkKey C.hk关键概念.求非常重要 basisformakingriskbaseddecisions.是根据风险作出决定的基础EnduserSHOULDdothefollowing:最终用户应a)IdentifyCriticalQualityAttributes(CQAs)for
14、theirproductduringdrugdevelopment. 在药开发过程中确定其产品的关键质量属性CriticalQualityAttributesforaTablet?片剂的关键质量属性？purity,potency,stability纯度、效价、稳定性.b)ClassifyCQAs intermsoftheireffectonpatientsafety.根据其对患者安全的影响对关键质量属性进行分类ImpactonPatientSafety?对患者安全的影响？purity,potency,stability allhighimpact纯度、效价、稳定性都具有很高的影响.hkGAMP
15、5 KEY CONCEPTS 1- product/Process Understanding GAMP5关键概念-对产品/工艺的理解 fundamentaltodeterminingsystemrequirements.对决定系统要.EnduserSHOULDdothefollowing:最终用户应：c)IdentifymaterialattributesandprocessparameterswhichmightaffectanyoftheCQAs 确定能够对任何关键质量属性产生影响的的物料属性和工艺参数e.g.MaterialAttributes/ProcessParametersaff
16、ectingPURITY?例如，能够影响纯度的物料属性/工艺参数purityoftheinputmaterials;temperatureofprocessing;ambienthumidity/temperature;cleanlinessofequipment原材料的纯度；工艺温度；环境温湿度；设备的洁净度d)Investigatethedesignspaceforeachattribute/parameterinordertoratetheircriticality.对每项属性/参数的设计空间进行研究以判定其关键性e.g.Howmuchcanambienthumidity/tempera
17、turevarywithoutaffectingthetabletstability?例如，在不影响片剂稳定性的情况下环境温湿度的允许变化范围是多少？.hkGAMP5 KEY CONCEPTS 1- product/Process Understanding GAMP5关键概念-对产品/工艺的理解.hkEnduserSHOULDdothefollowing:最终用户应：e)Usedthatinformationtoproposeacontrolstrategyfortheprocess.通过这种信息来提出工艺的控制策略。e.g.ControlStrategyforAmbientT/RH?例如，
18、环境温湿度的控制策略？GAMP5 KEY CONCEPTS 1- product/ProcessUnderstanding GAMP5 关键概念-对产品/工艺的理解f)CreateaURSsplittingthatcontrolstrategyintoindividualfunctions(relatedtoCPPs andclassifiedaccordingtotheirimpact).编写URS，将这种控制策略分配到单独的控制功能中（与工艺参数相关并根据其影响进行分类）。.hkPlanning cover: 计划包含activities, Responsibility, procedur
19、es &time lines活动，责任，流程和时间表Specification: 规范enable system to be developed,verified & Maintained. It maybesupplied by a supplier使系统可以被开发，验证和维护.可由供应商提供Verification验证Normal case (+ve testing), Invalidcase (-ve testing), Repeatability,Performance, Volume/load,Regression, Structural testing常规，非法，重复，性能，负载，
20、不变，结构性测试Validation report: 验证报告Summerising activities performed,deviations, outstanding and correctiveactions 总结执行的活动，偏差，超标和动作纠正GAMP5 KEY CONCEPTS 2- Life cycle approach within a QMSGAMP5 关键概念2-质量管理系统内的生命周期法.Tabletmanufacturingsystem片剂生产系统Waterforinjectionsterilisationsystem注射用水灭菌系统Buildingmanagemen
21、tsystem楼宇控制系统Wastetreatmentsystem废物处理系统Ointmentmixingvessel膏剂混合罐.hk214(indirectimpactonly)仅间接影响5(noimpact)无影响3GAMP5 KEY CONCEPTS 2- Life cycle approach within a QMSGAMP5 关键概念2-质量管理系统内的生命周期法Lifecycleactivitiesshouldbescaledaccordingto:应从如下方面对生命周期活动进行评价：a)systemimpactonpatientsafety,productqualityandd
22、ataintegrity系统对患者安全、产品质量和数据完整性的影响。e.g.Rankthesecontrolsystemsintermsofimpact:例如，根据其影响性对如下控制系统进行排序：.Underlyingoperatingsystemandnetworkinfrastructure操作系统和网络基础架构StandardpackagesuchasSiemenWinCC 如西门子WinCC等标准包FirmwaresuchasPLC如PLC等固件ConfiguredelementsuchasfunctionBlocks如功能块等配置元件Bespokecodedsequence,ladd
23、erlogic,C+protocolconversion,etc定制编码序列、梯形逻辑、 C+ 协议转换等.hkGAMPCategory1第1类GAMPCategory3第3类GAMPCategory3第3类GAMPCategory4第4类GAMPCategory5第5类GAMP5 KEY CONCEPTS 3- Scalable Life Cycle ActivitiesGAMP5 关键概念3-可增减生命周期活动Lifecycleactivitiesshouldbescaledaccordingto:应从如下方面对生命周期活动进行评价：b)systemcomplexityandnovelty
24、 系统的复杂性和新颖性e.g.Rankthesesoftwaremodulesintermsoftheintrinsicrisktheyposeduetocomplexity/novelty:例如，根据因为复杂性/新颖性而具有的内在风险对如下软件模块进行排序：.“ApplicationofQualityRiskManagementenablesefforttobefocusedoncriticalaspectsofacomputerizedsystem,inacontrolledandjustifiedmanner”进行质量风险管理使我们能够以受控且可以论证的方式将工作重点集中在计算机系统的关
25、键领域。进行初步风险分析并确定系统的影响确定对患者安全、产品质量和数据完整性具有影响的功能进行功能风险分析并确定控制方法执行并检查确认适宜的控制方法审查风险并监控控制效果.hkGAMP5 KEY CONCEPTS 4- Science Based Quality Risk ManagementGAMP5 关键概念4-根据科学进行的质量风险管理.“Regulatedcompaniesshouldseektomaximisesupplierinvolvement throughoutthesystemlifecycleinordertoleverageknowledge,experience an
26、ddocumentation,subjecttosatisfactorysupplierassessment ” “在进行了很好的供应商评估之后，符合监管要求的公司应在系统的整个生命周期内尽量利用供应商的参与以充分利用其知识、经验和文件。”GAMP5 KEY CONCEPTS 4- Science Based Quality Risk ManagementGAMP5 关键概念4-根据科学进行的质量风险管理WhatdoesAustarhavetooffer?奥星所能提供有：Knowledge: processcontrolexpertise知识： 工艺控制专有技术Experience: vali
27、datingcontrolsystemstoGAMP经验： 根据GAMP对控制系统进行验证Documentation:comprehensivetemplatedocuments文件综合模版文件 planning计划 specification规范 verification确认 reporting报告.hk Process Owner: The person ultimately responsible for the businessprocess or processes being managed过程所有者：为最终生产或被管理的过程而负责的人 System Owner: The pers
28、on ultimately responsible for theavailability , support, and maintenance of a system and for thesecurity of the data residing on that system系统所有者：为系统的可用性，支持和维护，及系统上数据安全性而负责的人 Subject Matter Expert: Those individuals with specific expertise in aparticular area or field. SME should take the lead role
29、in theverification of computerised systems. SME responsibilities includeplanning and defining verification strategies, defining acceptancecriteria, selection of appropriate test methods, execution ofverification tests and reviewing results领域专家：在某一领域有某特定技术的人。SME应该引导计算机系统的验证。SME责任包括计划和定义验证策略，定义验收标准，选择
30、合适的测试方法，执行验证测试和审核结果Key Personnel关键人.hkBenefits to both regulated companies & supplier:公司和供应商均得到的益处 Reduction of cost & time taken to achieve and maintain compliance降低实现和维护一致性的费用和时间 Early defect identification and resolution: reduce cost, speed早期的辨识和解决：降低费用，提高速度 Cost effective operation and maintenan
31、ce高效运行和维护 Effective change management and continuous improvement有效的变更管理和持续性改进 Providing framework for user/supplier co-operation为用户/供应商协作提供框架 Assisting suppliers to produce required docs协助供应商生产要求文档 Promotion of common life cycle, language, and terminology建立常用生命周期，语言和术语 Providing practical guides and
32、 examples提供实用的指南和例子Business Benefit 益处.hk Risk Management风险管理 Change & Configuration Management变更和组态管理 Design Review设计审核 Traceability追溯性 Document Management文档管理Supporting Processes 支持过程.hkComputerised System Life C.hk计算机系统生命周期.hkProject S.hk项目阶段. Identify Compliance standards based on company proced
33、ure基于公司流程辨识出一致性标准 GxP Assessment GxP评估 Identify Key Individuals: Process Owner, System Owner, Quality Unit, SME,Supplier, End User标识关键人 Produce User requirement Specification书写URS Determine Strategy for Achieving compliance: Risk Assessment,Assessment of System component, Supplier assessment决定达成一致的策
34、略：风险评估，系统组件评估，供应商评估 Plan计划 Review and Approve Specifications审核和批准规范 Develop test strategy开发测试策略 Test测试 Report & release报告和发布 Maintain system compliance during Opeartion运行时系统一致性维护 Retirement退役.hkRegulated Company Activities公司活动.hk Establish QMS: Documented set of procedures & standards建立质量管理系统：一组流程和标
35、准文档 Establish Requirement (what end user wants)建立需求(最终用户需要什么) Quality planning质量计划 Assessment of sub-supplier分包商评估 Produce specifications书写规范 Perform design review执行设计审核 Hardware & Software production/configuration软硬件生产及组态 Perform testing执行测试 Commercial release of the system系统发布 Provide user require
36、ment and training提供用户需求和培训 Support and maintain the system in operation运行中，支持和维护系统 System Retirement and replacement系统退役和取代Supplier activities供应商活动.hkV-model 验证生命周期和文件架构IF ITS NOT DOCUMENTED ITS A RUMOUR!如果没有被记录下来，一切都是流言！.计算机系统的验证实施用户需求说明URSVPQPPRAChangeControl用户需求说明属于客户方文件。文件中列出了客户在本项目系统方面的所有要求。它是编
37、写功能说明（FS）的基础验证计划验证计划是一份描述了整个项目的总体验证策略的文件并列出了客户的监管和质量要求。质量和项目计划质量和项目计划界定了奥星为满足客户的需求在执行项目过程中所采取的质量措施。另外它还列出了项目的结果和项目计划工作。风险评估项目范围内将包括一个风险评估的过程。此风险评估过程界定出了用于控制对GMP要求或客户业务有影响的风险的必要措施。必须确定出这些风险并对其进行评估、文件记录。最后，必须界定出降低这些风险所必须执行的措施并对其进行追踪。变更控制所有能够影响已经批准的文件的系统变更均需根据变更控制规程来进行控制。为了保证可以证明所有这些变更均符合计划、经过评估、批准、并根据
38、符合GMP的形式得以实施并通过文件方式进行了记录，将编写一份项目SOP来界定控制变更时所需进行的工作。.hk.计算机系统的验证实施功能说明功能说明（FS）中描述了如何来实现用户需求说明（URS）中所述的要求和目标。本文件FSDSQPDeviationManagement明确说明了预期系统的实现方式。FS由项目执行方编写，由客户进行审查是否有与URS中所述要求有冲突之处及是否确实能够实现此类要求。FS必须由客户来批准。经过批准之后，FS即作为客户和项目执行方在实现及管理本项目方面具有约束力的协议。设计说明设计说明以更为详细的方式说明了应该如何来在系统中实现各种功能。其中既涉及到硬件说明又涉及到软
39、件说明。确认计划从监管的角度来看以及为了控制风险，必须针对相关的要求进行测试。整套测试在不同的测试阶段进行计划、实施和报告，各阶段在本QPP中做出了说明。在确认计划中规定出了这些测试工作的适宜步骤。确认计划必须考虑客户对一般情况及确认工作的要求，尤其是在URS及验证计划中所规定的要求。此外，风险评估对测试问题的范围及测试方面均具有一定的影响。偏差管理此规程保证所有偏差均必须进行记录和控制，直至它们得以纠正。在确认计划中对此规程进行了描述。.hk.计算机系统的验证实施工厂验收测试工厂验收测试在系统实施完成之后在系统供应商的场地进行。工厂验收测试完成之后客户FATSAT-IQSAT-OQIQ应同意
40、系统发货。进行详尽的工厂验收测试的另一个优点在于能够尽早地检测到软件编程中所存在的错误，以在客户现场安装系统之前将其纠正。客户应到场检查/见证工厂验收测试的执行。现场验收测试-安装确认现场验收测试是为了证明系统根据规定进行了安装、能够在其运行环境下正常工作、且与仪表及设备的界面符合规定。因为现场验收测试的重点在于安装及功能方面，所以进一步被划分为SAT-IQ和SAT-OQ。SAT-IQ是为了证明系统被正确地在客户的目标环境中进行了安装。现场验收测试-运行确认SAT-OQ属于现场验收测试的一部分，它是为了证明系统能够在其运行环境下正常运行，且其与仪表和设备的界面符合规定。安装确认与SAT-IQ相
41、比，IQ应由客户来负责进行。必须要证明系统根据技术说明进行了正确的安装（硬件和软件）。除了SAT-IQ中已经进行的测试之外，IQ中需要包括一些由客户所增加的测试。.hk.计算机系统的验证实施运行确认OQQRVRTM与SAT-OQ相比，OQ应由客户来负责进行。必须要证明系统具有符合技术说明的正确功能。除了SAT-OQ中已经进行的测试之外，OQ中需要包括一些由客户所增加的，在尽可能接近生产工艺环境条件下进行的功能测试。确认报告确认报告汇总出了各单一测试阶段的结果，并报告所出现的重大或轻微偏差是否已经清除。本报告中包括所有测试阶段是否充分完成以及系统是否得以确认的结论。验证报告验证报告汇总出了单一项
42、目阶段的整个结果，并说明了整体最终验证结果。此文件必须以客户为责任方进行编写。可追溯矩阵根据GAMP5，应建立以文件形式记录要求与说明和设计成分之间的可追溯性、以及这些成分与相应测试之间的可追溯性的流程。所有要求都必须在说明文件及测试中得以考虑，不能有任何遗漏项。可追溯性矩阵可帮助项目团队在整个项目过程中审查所有与要求相关的项目。它可以在项目生命周期中双向检查并追踪要求的处理情况。.hkAny question?.hkGAMP5Software & Hardware Categories软件和硬件类别.Category类别TypicalApproach典型方法1,StandardHardwar
43、eComponents标准硬件部件Documentmanufacturerorsupplierdetail,serialnumberandversionnumber通过文件记录下生产厂家或供应商的详情、序列号和版本号Correctinstallationtobeverified确认正确的安装ConfigurationManagementandChangecontrolapply适用配置管理和变更控制2,CustomBuiltHardwareComponents定制制造的硬件部件Asperaboveplus:上述内容再加上：Designspecification设计说明Acceptancetes
44、ting验收测试ConfigurationandChangecontrolapply适用配置和变更过控制.hkGAMP 5 Hardware Categories 硬件类别.Category类别Description说明Typicalexamples典型示例TypicalApproach典型方法1,InfrastructureSoftware基础设施软件Layeredsoftware分层式软件Softwareusedtomanagetheoperatingenvironment用于管理操作环境的软件Operatingsystems操作系统Databaseengines数据库引擎Middlewa
45、re中间件Programminglanguages编程语言Spreadsheets电子制表软件Versioncontroltools版本控制给你工具Networkmonitoringtools网络监控工具Recordversionnumber,verifycorrectinstallationbyfollowingapprovedinstallationprocedure记录版本号，按照所批准的安装规程验证正确的安装方式。3,Non-configured非配置软件Runtimeparametersmaybeenteredandstored,butthesoftwarecannotbeconfi
46、guredtosuitthebusinessprocess可以输入并储存运行参数，但是并不能对软件进行配置以适合业务流程Firmwarebasedapplications基于固件的应用程序COTssoftwareCOTS软件AbbreviatedLifecycleapproach简化的生命周期法URS用户需求说明Riskbasedapproachtosupplierassesment基于风险的供应商评估方Recordversionnumber,verifycorrectinstallation记录版本号，验证正确的安装方式Riskbasedtest基于风险进行测试Procedureinplac
47、eformaintainingcompliance有用于维持系统符合性的规程.hkGAMP 5 Software Categories 软件类别.Softwarethe .hkGAMP 5 Software Categories 软件类别Category类别4,configured 可配置Description说明Software,often verycomplex, thatcan beconfigured bythe user tomeet thespecific needsof the usersbusinessprocess.Software codeis not altered这种软
48、件通常非常复杂，可以由用户来进行配置以满足用户具体业务流程的特殊要求。这种软件的编码不能更改。Typical examples典型示例DAQ systemsSCADADCSBMSHMILIMSERPClinical trailmonitoringTypical Approach典型方法Life cycle approach生命周期法Risk based approach to supplier assessment基于风险的供应商评估法Supplier QMS供应商的质量管理系统Record version number, verify correctinstallation记录版本号，验证正
49、确的安装方式Risk based testing in a test environment在测试环境中根据风险进行测试Risk based testing within the businessprocess在业务流程中根据风险进行测试Procedure in place for maintainingcompliance具有维持符合性的规程5, Custom定制Internally,custom externally developeddesigned and IT applications.内部coded to suit 和外部开发的IT应用程business 序processSame
50、as cat 4 plus 与第4类相同，再加上More rigorous supplier assessment, withpossible supplier audit更严格的公用设施评估，包括可能进行供应商审计Possession of full life cycle 完整的生命周.hkSoftware Category 3 第3类软件.hkSoftware Category 4 第4类软件.hkSoftware Category 5第5类软件.hkGAMP5 Planning Phase 计划阶段URS用户需求说明.User Requirement Specification用户需求说
